PERİFERİK SİNİRLERİN ANATOMİSİ, FİZYOLOJİSİ VE PATOLOJİK SÜREÇLERİ
Yazanlar: M. Barış Baslo, Yeşim Gülşen Parman
Son Güncelleştirme Tarihi: 26.01.2021
PERİFERİK SİNİRLERİN YAPISAL ÖZELLİKLERİ
Periferik sinirler, merkezi sinir sistemi ile çevre yapıları arasında bağlantıyı kuran kablo sistemi gibidirler. Bu itibarla, motor, duysal ve otonomik işlevleri bulunmaktadır.
Motor fonksiyon, omurilikteki alt motor nöronun aksonu üzerinden, hareket emrinin ilgili kaslara iletilmesi ile sağlanır. Alt motor nöronun istemli kalifiye hareketlere, ritmik motor paternlere ve refleks hareketlere katıldığı göz önüne alınırsa, tanımlanan bu motor yolak aslında hareketin son ortak yoludur. Sherrington tarafından motor ünite olarak tanımlanan bu fonksiyonel ünite, alt motor nöron, onun aksonu (radiks, pleksus, periferik sinir), nöromüsküler kavşaklar ve hareket emri alan kas liflerinden oluşmaktadır (Şekil 1). Anterior radiks, pleksus veya periferik sinir düzeyindeki yaralanmalar, hareketin son ortak yolu üzerindeki iletimi etkileyerek hastada kas gücü kaybına yol açarlar. Bu klinik bulgunun elektrofizyolojik karşılığı ileti incelemeleri ve iğne elektromiyografisi ile tespit edilebilir. İleti incelemeleri ve iğne elektromiyografisi ile lezyonun lokalizasyonu, patofizyolojisi, şiddeti ve dönemi hakkında objektif veri elde edilmektedir. Bu bilgi, tanı ve tedavi yönelimi için kullanılır (Bakınız: Sinir İleti İncelemeleri ve Elektromiyografi).
Duysal fonksiyon, arka kök gangliyonunda konuşlanmış olan yalancı bipolar yapıdaki duysal nöronun, perifere uzanan bacağı üzerinde oluşan aksiyon potansiyellerinin omurilik arka boynuzuna iletiminden ibarettir (Şekil 2). Posterior radiks, pleksus, periferik sinir düzeyindeki yaralanmalar yalancı bipolar yapıdaki nöronun aksonları üzerindeki iletimi sekteye uğratarak hastada duyu kusuruna yol açarlar. Bu klinik bulgunun elektrofizyolojik karşılığı duysal ileti incelemeleri ile ortaya konulur (Bakınız: Sinir İleti İncelemeleri ve Elektromiyografi).
Şekil 1. Motor Ünite. Bir
alt motor nöron hücresi, onun aksonu ve hareket emri götürdüğü kas liflerinin
hepsine birden “motor ünite” denir. Şekilde 3 farklı motor ünite farklı
renkler (siyah, kırmızı ve mavi) ile gösterilmiştir. Her bir motor üniteye
ait kas lifleri de aynı renk kodları ile çizilmiştir. Farklı motor ünitelere
ait olan kas liflerinin sağlıklı durumda birbirleri ile yan yana dizildiklerine
dikkat ediniz. Alt motor nöron omurilik içinde konuşlanmış olduğundan radiks,
pleksus veya periferik sinir düzeyindeki bir lezyondan dolayı gelişecek aksonal
dejenerasyon, kendisini ileti incelemelerinde motor cevabın düşmesi şeklinde
gösterecektir.
Şekil 2. Duyu Sisteminin
Birinci Nöronu arka kök gangliyonunda bulunur. Perifere uzanan aksonu ile
reseptörde oluşan potansiyeli alır, periferik sinir ve pleksuslar içinde
seyri boyunca taşır, posterior radiksi oluşturan merkeze uzanan bacağı ile
de bu bilgiyi omuriliğe kazandırır. Duysal sistemlere giriş kapısını teşkil
eden bu nöronun merkezi sinir sistemi içinde değil de gangliyonda yerleşmiş
olmasına özellikle dikkat ediniz. Bu yerleşim nedeniyle merkeze uzanan aksonun
dejenerasyonu (radiküler lezyon) distalde yapılan duysal ileti çalışmalarını
etkilemezken, perifere uzanan aksonun dejenerasyonu (pleksus veya periferik
sinir lezyonu) duysal cevapların düşmesine sebep olur. Oysa ki her iki halde
de duysal şikâyet vardır ve muayenede duyu kusuru saptanır.
Omurilik ön boynuzunda yerleşmiş olan alt motor nöronun aksonu merkezi sinir sistemini ön kök olarak terk eder. Arka kök gangliyonunda yerleşmiş olan ve duyu sisteminin birinci nöronu olarak bilinen psödounipolar nöronun merkezi sinir sistemine uzanan bacağı da arka kök olarak omurilik arka boynuzuna girer. Ön ve arka kökün birleşmesi ile oluşan yapı “spinal sinir” adını alır (Şekil 3). Spinal sinir, arka ve ön dallara ayrılır (posterior ve anterior primer rami). Arka dalı duysal ve motor işlevlere sahip olup, paraspinal bölgeyi innerve eder. Ön dal ise pleksus yapılarına katılır ve periferik sinirleri oluşturur. Bu anatomik özellikten dolayı paravertebral bölgede de duyu kusurunun tespiti, yanı sıra iğne elektromiyografisinde paraspinal kaslarda denervasyon gösterilmesi lezyonun periferik sinir sisteminde en proksimalde yerleştiğini gösterir. Bunun gibi, medüller sendrom şüpheli hastalarda seviye veren duyu kusurunun da paravertebral bölgede, yukarıdan aşağıya aranması tespiti kolaylaştıracak (doku kıvamı homojen), önlük şeklindeki bir duyu kusurunun da seviye veren duyu kusuru sanılmasına engel olacaktır.
Şekil 3. Spinal sinir.
Motor işlev gören ön kök ile duysal bilgiyi taşıyan arka kök birleşerek
intervertebral foramen çıkışında spinal siniri oluşturur. Spinal sinir,
ön ve arka dallara ayrılır. Arka dal (posterior primer ramus) paraspinal
bölgenin duysal ve motor innervasyonunu gerçekleştirir. Ön dal ise (anterior
primer ramus) pleksus yapılarına katılır ve ardından periferik sinirleri
oluşturur.
Otonomik fonksiyon, sempatik ve parasempatik lifler aracılığı ile sağlanmaktadır. Parasempatik sistemin pregangliyonik nöronları 3, 7 ve 10. kranial sinir gibi bir takım kranial sinir nükleuslarında ve sakral spinal Onuff nükleusunda yerleşmiştir. Sempatik sistemin pregangliyonik nöronları ise torakal omurilikte intermediolateral kolonu oluşturan gri maddededir. Her iki sistemin de pregangliyonik aksonları merkezi sinir sistemini ön kökten (veya kranial sinir içinde) terk eder. Sempatik sistemin gangliyonları omurga kanalına yakın yerleşimli olup, pregangliyonik lifleri kısa, postgangliyonik lifleri uzundur. Oysa parasempatik sistemde, gangliyon efektör organa yakın yerleşimli olduğundan, pregangliyonik lifler uzun, postgangliyonik lifler kısadır. Bu sistemin uç organlarına dair doğrudan bir elektrofizyolojik inceleme yapmak güçtür. Kaldı ki bu sisteme ait sinir lifleri ince çaplı ve miyelinsiz olduklarından, rutinde kullanılan iletim yöntemleri ile de ölçülemezler. Ancak bir takım otonomik fonksiyonların değerlendirilmesi ile (sempatik deri yanıtlarının kayıtlanması, kalp tepe atımının solunumsal değişiminin ölçülmesi gibi) durumları hakkında fikir sahibi olunabilir.
SİNİR LİFİ
Silindir şeklindeki bir yapıdır. Bu silindirik yapı, iki nokta arasında bilgi iletimini sağlamak üzere tasarlanmıştır. Sinir lifi üzerinde bilgi iletimi “aksiyon potansiyeli” kimliğinde gerçekleşir. Başka bir deyişle sinir lifi, üzerinde aksiyon potansiyeli oluşturup bunu bir noktadan diğerine ileten özelleşmiş bir yapıdır. Sinir lifini çevreleyen membran “aksolemma” olarak bilinir. Aksolemmanın hücre içine ve dışına bakan yüzleri arasında istirahat halinde bir potansiyel farkı bulunur. İstirahat halindeki membranın depolarizasyonu ile oluşan aksiyon potansiyeli birçok kere rejenere edilerek sinir lifi boyunca iletilir. Depolarizasyonu takiben gelen repolarizasyon, aksolemmayı tekrar eski istirahat potansiyeline taşır ve böylelikle bir sonraki zaman diliminde aksiyon potansiyeli oluşumu için membran hazırlanmış olur. Sinir lifi üzerinde bilgi iletiminin hızı, yapısal farklı şekillenmeler ile arttırılabilir. Bunun en temel bileşeni, sinir lifini Schwann hücresinin miyelin kılıf ile sarmasıdır (Şekil 4). Miyelin kılıf, aksolemmayı “Ranvier düğümü (Nod)” denilen boşluklar bırakarak sarar. Ranvier düğümlerinde aksiyon potansiyeli oluşumu için hücre içine sodyum iyonu girişini sağlayacak olan “voltaj kapılı sodyum kanalları” bulunur. Miyelin kılıf ile sarılarak izole edilmiş olan aksolemma bölgeleri ise “internod” olarak adlandırılır. Miyelinli sinir lifleri üzerinde aksiyon potansiyeli sadece Ranvier düğümlerinde oluşabildiğinden; sinir lifi boyunca iletim daha az sayıda aksiyon potansiyeli rejenerasyonu ile sağlanabilir. Böylelikle ileti süresi kısalır, ileti hızlanır.
Miyelin kılıf ile sarılmış sinir liflerinin dışarıdan doğru akım tatbiki ile uyartılması kolaydır; günlük pratikte kullanılan ileti yöntemleri ile uyarıtılıp da cevabı kaydedilen sinir lifleri miyelinli olanlardır. Miyelin kılıf ile sarılmamış olan ince çaplı sinir liflerinin üzerinde ise sadece tek bir tabaka halinde Schwann hücresi bulunur ve bu lifler boyunca aksiyon potansiyeli iletilirken çok daha fazla sayıda rejenere olmak zorundadır. Bu özellik iletiyi yavaşlatır. Miyelinsiz sinir liflerinin ileti hızları yavaş olduğu gibi dışarıdan uyartılmaları da güçtür. Bu nedenle miyelinsiz liflerin rutin ileti incelemeleri ile değerlendirilmesi olası değildir.
Şekil 4. Miyelinli Sinir Lifinin Şematik Yapısı. Schwann hücresi aksonu miyelin kılıf ile sarar. Miyelin kılıfın olmadığı, aksolemmanın çıplak kaldığı aralıklar “Ranvier düğümü”, miyelin kılıf ile örtülü sahalar ise “internod” olarak adlandırılır.
Sinir Liflerini Çevreleyen Kılıflar
Miyelinli ve miyelinsiz sinir lifleri “endonörium” adı verilen bağ dokusu ile çevrelenmiştir (Şekil 5).
Şekil 5. Sinir Lifi Kılıfları.
Akson, Schwann hücresi ve oluşturduğu miyelin kılıf ile endonörium şematik
olarak gösterilmektedir.
Periferik sinire katılan sinir lifleri, “fasikül” denen gruplar halinde bulunurlar. İşte bu fasiküllerin içinde, sinir liflerinin uzandığı bağ dokusu endonörium’dur. Fasikülleri dışarıdan çevreleyen “perinörium”, periferik siniri en dışarıdan saran ve fasiküller arasını döşeyen yapı ise “epinörium” adını alır (Şekil 6).
Burada önemli bir yapısal özelliğe dikkat çekmek gerekir: Sinir liflerinin bir araya gelmesi ile oluşan fasiküller, periferik sinir boyunca sabit değillerdir. Başka bir deyişle, sinirin proksimal–distal uzanımı boyunca fasikül sayısı, fasikül içindeki sinir lifi sayısı farklıdır, hatta sinir lifleri periferik sinir boyunca farklı segmentlerde farklı fasiküllere katılarak seyrederler (Şekil 7).
Şekil 6. Sinir Fasikülleri
ve Destek Bağ Dokuları. Sinir lifleri bir araya gelerek fasikülleri oluştururlar.
Sinir liflerini ve lifler arası mesafeyi endonörium kaplar. Fasikülleri
dışardan saran bağ dokusu bileşeni ise perinörium’dur. Epinörium ise fasiküller
arası mesefayi kaplar ve periferik siniri en dışarıdan sarar.
Şekil 7. Fasiküler organizasyon.
Sinir lifleri, periferik sinir boyunca seyirleri sırasında farklı fasiküllere
katılabilirler. Periferik sinirin yüzeyine yakın olan veya derinde yerleşmiş
olan fasikülü, sinirin uzamına seyri boyunca farklıdır (S. Sunderland’den
esinlenilmiştir).
.
“Fasiküler organizasyon” olarak bilinen bu nitelik, akut veya kronik ancak tekrarlayan travmalar neticesinde periferik sinirleri oluşturan sinir liflerinden hangilerinin öncelikle zedeleneceğini belirler. Her bir periferik sinir için fasiküler organizasyon farklıdır. Örneğin, dirsek segmentinde ulnar sinirin kronik travmaya maruz kaldığı durumda öncelikle etkilenen fasikül, 1. dorsal interosseus kasına hareket emri taşıyan motor aksonların bulunduğu fasiküldür. Hipotenar bölgeye ulaşan motor aksonlarda henüz elektrofizyolojik olarak gösterilebilir bir tutulum olmazken, 1. dorsal interosseus kasına ulaşan aksonlar üzerindeki iletim aksaması veya aksonal dejenerasyonun bulguları gösterilebilir.
Periferik sinirlerin kanlanması sinire komşu arter ağacından gelen dallar ile sağlanır. Komşu bölge arterinden kaynaklanan bu dallar, a. nervorum olarak bilinir. A. nervorum, sinir fasikülleri arasına giren besleyici arterleri verir (Şekil 8). Sinir fasikülleri arasında yerleşmiş, sinir boyunca uzanan arter şebekesi (longitudinal intranöral arterler) de kanlanmasını besleyici arterler yoluyla temin eder. Longitudinal intranöral arterlerden çıkıp fasikül içine giren uç dallar ile sinir lifleri kanlandırılmış olur.
Şekil 8. Periferik sinirin
kanlanması. Bölgesel arterden kaynaklanan besleyici arterler aracılığı
ile olur. Sinir boyunca, fasiküller arasında uzamına seyreden bir damar
ağı kuruludur. Bu ağdan çıkıp fasikül içine giren dallar sinir liflerini
kanlandırır.
Sinir Liflerinin Tipleri ve İşlevsel Karşılıkları
Periferik sinirlerin içerdikleri lif tipleri bir anlamda gördükleri fonksiyonu yansıtmaktadır. Başka bir deyişle tabiat, periferik sinir ve içerdikleri sinir liflerini farklı yapısal özellikler ile donatırken göreceği fonksiyonu dikkate almıştır. Kimi periferik sinirler, örneğin median sinir, hem motor, hem duysal, hem de otonom işlevler gören lifleri birlikte bulundurur. Kimi sinirler ise sadece kutanöz aferentlerden müteşekkildir, mesela tuzaklandığında “meralgia parestetika” kliniğine yol açan lateral femoral kutanöz sinir ve nörojenik toraks çıkışı sendromunda ilk etkilenen sinir olan medial antebrakial kutanöz sinir buna örnektir. Supra- ve infraspinatus kaslarını innerve eden supraskapuler sinir gibi bazı sinirler ise sadece motor işlevler gören aksonları barındırır. Ancak saf motor olarak bilinen ve sınıflandırılan bu sinirler, kutanöz aferentler taşımadıkları için bu gruba konulmuş olmakla birlikte unutulmamalıdır ki içlerinde hareket emri götürdükleri kasların iğciklerinden (intrafüzal lifler) ve onların yapıştığı tendonlardan (Golgi tendon organı) kaynaklanan derin duyu afferentlerini de taşımaktadırlar.
Sinir lifleri çap, ileti hızı ve gördükleri işleve göre 3 ana gruba ayrılır: A, B ve C tipi lifler olarak. A tipi lifler de kendi arasında alfa, beta, gama ve delta olarak 4 tiptir. A-alfa lifler 12-20 µ çapında, ileti hızı 70-120 m/s olan, ekstrafüzal kas liflerinin (kasılıp da kuvvet üreten, motor üniteye katılan lifler) motor innervasyonunu ve propriyoseptif duyuyu sağlayan liflerdir. A-beta lifler çapları 5-12 µ, ileti hızları 30-70 m/s olan, dokunma ve basınç duyularını taşıyan liflerdir. A-gama lifler ise çapları 3-6 µ olan, 15-30 m/s hızında ileten, intrafüzal kas liflerinin (kasın boy değişimini takip eden, tendon refleksinin aferent yolağını başlatan derin duyu liflerinin sarıldığı lifler) motor innervasyonunu sağlayan liflerdir. A-delta lifleri çapı 2-5 µ, ileti hızları 10-30 m/s olan, ağrı, dokunma ve ısı duyularını omuriliğe taşıyan liflerdir. B tipi lifler 1,5-3 µ çapında olup, ileti hızı 3-15 m/s düzeyinde olan, pregangliyonik sempatik liflerdir. C liflerinin çapı 2 µ’dan küçüktür ve ileti hızları 0,5-2 m/s arasındadır. C lifleri hem nosiseptif işleve katılır hem de postgangliyonik sempatik lifleri oluşturur.
Motor liflerin hepsi miyelinlidir. Motor üniteyi innerve eden, kasılıp da kuvvet üretmeyi sağlayanlar daha kalın çaplı ve daha geniş miyelinli olanlardır (alfa motor nöronun aksonu). Kas iğciklerini innerve eden motor liflerin ise çapları ve miyelin kılıfları daha incedir (gama motor nöronun aksonu). Duysal işlev gören lifler arasında hem kalın çaplı ve kalın miyelinli olanlar, hem de miyelin kılıfı bulunmayanlar yer alır. Otonom işlevlere hizmet eden lifler ise miyelinsizdir.
SAĞLIKLI SİNİRDE İMPULS OLUŞUMU VE İLETİMİ
Sinir lifleri, biyoelektriksel faaliyet kimliğinde bilgi iletimi için görevlendirilmişlerdir. Bu bilgi “aksiyon potansiyeli” olarak kodlanır. Denilebilir ki, sinir lifleri bilgiyi taşımak için aksiyon potansiyeli oluşturmak ve iletmek zorundadırlar. İstirahat halinde hücre membranın iç ve dış yüzleri arasında bir potansiyel farkı bulunduran sinir lifleri, depolarize olarak aksiyon potansiyelini oluşturur ve ardından repolarize olarak yeniden istirahat membran potansiyeline dönerler. Şimdi, sinir lifinin membranındaki biyoelektriksel olayları kısaca gözden geçirelim:
Membran Potansiyelleri
Membran potansiyel farkı, herhangi bir zaman diliminde 3 farklı durumdan birisini gösterir. Ya aksiyon potansiyeli oluşturmuştur, başka bir deyişle depolarizasyon ve repolarizasyondan geçiyordur; ya istirahat halindedir; ya da istirahat membran potansiyelinde lokal dalgalanmalar (elektrotonik potansiyeller) olmaktadır (Şekil 9).
Şekil 9. Membran potansiyelinin
üç hali. Membran potansiyeli, herhangi bir zaman diliminde üç durumdan
birisini yaşamaktadır. Bunlar: istirahat, lokal depolarizasyon veya hiperpolarizasyonlar
(elektrotonik potansiyeller) ile aksiyon potansiyelinin depolarizasyon ve
repolarizasyon fazlarıdır.
Sinir lifi için istirahat membran potansiyel farkı (-) 60mV düzeyindedir.
Bu potansiyeli oluşturan, statik elektrik kavramı ile bağdaşır şekilde; yalıtkan
ancak seçici geçirgen bir membran (sinir lifi membranı) ile ayrılmış iki farklı
kompartımanda (sinir lifinin içi ve dışı), değişik iyonların (sodyum ve potasyum)
farklı konsantrasyonlarda paylaşılmış (sinir lifi içinde potasyum, sinir
lifi dışında ise sodyum fazla) olmasıdır. Hücre içine bol miktarda sodyum
kimliğinde pozitif yük girmesi ile depolarizasyon olur ve aksiyon
potansiyeli tetiklenir, bunu izleyerek önce potasyumun hücre dışına çıkması
ve ardından da içerdeki sodyumun, dışardaki potasyum ile değiştirilmesi (sodyum–potasyum
ATPaz pompası) sonucu repolarizasyon gerçekleşir, membran yeniden
istirahat potansiyeli düzeyine döner.
Membranın bir tarafından diğerine yüklü iyonların taşınmasını belirleyen 3 faktör söz konusudur: Öncelikle membranın bu iyon için geçirgen olması gerekir. Bilindiği üzere iyonlar, membrandan protein yapılı kanalları kat ederek geçerler. Bu kanallar, taşınacak iyon için özgündürler. O halde, iyonun kompartımanlar arası seyahati için, özgün iyon kanalının açık olması gerekmektedir. Söz konusu iyonun membrandan iyon kanalı aracılı taşınması için birtakım kuvvetlere de ihtiyaç vardır. Bu kuvvetlerden birincisini o iyonun, iki kompartıman arasındaki konsantrasyon farkı (kimyasal gradyent); ikincisini de o iyonun taşıdığı yük ile seyahat edeceği kompartımanların polaritesi (elektriksel gradyent veya voltaj gradyenti) belirlemektedir.
İstirahat halinde membran potasyum iyonu için geçirgendir. Potasyum hücre içinde yüksek, hücre dışında düşük konsantrasyondadır. Başka bir deyişle, kimyasal gradyent potasyumu hücre dışına itici kuvvet gösterir. Yanı sıra, hücre içi kompartıman, membranı geçemeyecek kadar büyük olan proteinlerin anyon niteliği taşımalarından dolayı elektronegatif, fakat potasyum iyonu ise elektropozitif yüklüdür. Bu özellikten dolayı elektriksel gradyent, potasyumu hücre içine alıcı kuvvet sergiler. İşte bu kuvvetlerin zıt yönlü etkisi sonucu potasyum, geçişine izin veren membrandan istirahat halinde serbestçe taşınır ve nihayetinde, kimyasal gradyent etkisi ile hücre dışına çıkan potasyumun miktarı, elektriksel gradyent etkisi ile hücre içine giren potasyumun miktarına eşit olur. Bu durum potasyum iyonu için “denge potansiyeli” demektir. Klor iyonunun pasif olarak dağıldığı kabul edildiğinde, potasyum iyonunun denge haline ulaşıldığı ve sodyum iyonunun hücre dışında tutulduğu bu potansiyel değeri, membranın istirahat halinde gösterdiği potansiyel farkı olmaktadır. İstirahat membran potansiyelinin kurulmasında potasyumu hücre içi ve dışı kompartımanlar arasında paylaştırmanın yanı sıra, sodyum iyonunu da hücre dışında tutmanın oldukça büyük önemi vardır. Sodyum iyonu hücre içinde düşük, hücre dışında yüksek konsantrasyonda olduğundan kimyasal gradyent sodyumu hücre içine iter. Bunun gibi elektriksel gradyent de hücre içi elektronegatif ve sodyum iyonu elektropozitif yüklü olduğundan yine sodyum iyonunu hücre içine almak ister. Fakat istirahat halinde membran sodyum iyonu için geçirgen olmadığından, sodyum hücre dışında kalır. İşte bu şekilde membranın istirahat halinde dışarda bırakılan sodyum, bir sonraki zaman diliminde aksiyon potansiyeli tetiklenirken hücre içine alınacaktır (Şekil 10).
Şekil 10. İstirahat membran
potansiyelinin oluşumu. Potasyum, denge potansiyeline ulaşmış; sodyum ise
membran geçirgen olmadığı için istirahat halinde hücre dışında tutulmuştur.
İstirahat membran potansiyelinden aksiyon potansiyeline geçiş, o sinir lifinin aksiyon potansiyeli tetikleme veya tetiklememeye karar verdiği aşamadır. Sinir lifi aksiyon potansiyeli üretecek ise, membran potansiyeli istirahatteki değerinden daha elektropozitif düzeye yükselmeli (lokal depolarizasyon) ve voltaj kapılı sodyum kanallarının açılabileceği potansiyel değerine ulaşmalıdır [(-) 40 mV]. Oysa ki aksiyon potansiyeli tetiklenmeyecek ise, membran potansiyelinin daha da elektronegatif değerlere indirilmesi (lokal hiperpolarizasyon) gerekir. İşte membranın istirahat halindeki potansiyel değerini, aksiyon potansiyeli oluşturacak düzeye taşıyan ya da daha elektronegatif kılarak bir anlamda aksiyon potansiyeli oluşumunu inhibe eden bu potansiyel salınımları “elektrotonik potansiyeller” olarak bilinirler. Elektrotonik potansiyeller, membran üzerinde aksiyon potansiyeli gibi yayılan özellikte olmayıp, aksine lokal potansiyel değişimleridirler. Her türlü sinaptik aşımda ve sinir lifi üzerinde bilgi iletimi sırasında mutlaka elektrotonik potansiyellerin katkısı söz konusudur. Kaldı ki, klinik pratikte kullanılan sinir iletim incelemeleri sırasında, sinire cilt üzerinden tatbik edilen elektriksel uyarım da bir çeşit lokal potansiyel değişimine yol açarak aksiyon potansiyeli tetikletmektedir.
Elektrotonik potansiyelin etkisi ile istirahat membran potansiyeli voltaj kapılı sodyum kanallarının açılacağı eşik değere ulaştığında, hücre içine hızla ve bol miktarda sodyum iyonu girişi olur. Bu sodyum, hücre içine dolarken hem elektriksel gradyenti hem de kimyasal gradyenti arkasına almıştır (Şekil 11). Hızlı sodyum girişi ile aksiyon potansiyelinin hızlı çıkan fazı çizilir, membran potansiyeli (+) 40 mV’a ulaşır; başka bir deyişle, depolarizasyon gerçekleşmiştir. Bunu izleyerek voltaj kapılı sodyum kanalları kapanır. Artık membranı yeniden eski potansiyel düzeyine ve iyon paylaşımına dönüştürme yani “repolarize” etme zamanı gelmiştir.
Şekil 11. Depolarizasyon.
Voltaj kapılı sodyum kanallarının (VGNaCh) açılması ile birlikte hücre
için hızlı, bol miktarda sodyum girişi olur. Bunu sağlayan, eş yönlü etki
eden konsantrasyon ve voltaj gradyentleridir.
Aksiyon potansiyelinin zirve noktasında, membran potansiyeli hücre içi elektropozitif olacak şekilde (+) 40 mV’a değişmiştir ve hücre içinde bol miktarda sodyum iyonu bulunmaktadır. Repolarizasyon için ilk adım, voltaj kapılı potasyum kanallarının açılmasıdır. Potasyumun voltaj kapılı kanalları açıldığında potasyum hızla hücre dışına çıkar, istirahattekinden farklı olarak artık elektriksel gradyent de potasyumu hücre içinde tutmamaktadır. Bu süreç ile membran potansiyeli yeniden elektronegatif değerlerine iner. Fakat iyon paylaşımı olması gerekenden farklıdır: hücre içinde sodyum iyonu, dışında ise potasyum iyonu fazladır. İstirahatteki iyon paylaşım modeline geri dönüşü “sodyum-potasyum ATPaz” pompası sağlar (Şekil 12 ve 13). Bu pompa, 3 sodyum iyonunu dışarı atarken 2 potasyum iyonunu hücre içine alır. Böylelikle istirahat halindeki iyon paylaşımı yeniden sağlanır. Sodyum-potasyum ATPaz pompası elektrojenik bir pompa olmasından ötürü (3 pozitif yük dışarı çıkarken 2 pozitif yük içeri girer) istirahatteki membran potansiyel farkının elektronegatifliğine katkıda bulunur. Bu pompa, membran istirahat halinde iken de çalışır ancak, aksiyon potansiyelinin repolarizasyon fazında daha aktiftir.
Buraya kadar bahsedilen iyon akımları, yüklü iyonların membranın bir tarafından diğerine iyon kanallarını katederek geçtiği akımlardır. Bu akımlar “rezistif” akımlar olarak bilinmektedir. Oysaki kompartıman değiştiren bir iyonun, membranın diğer tarafındaki aynı yüklü başka bir iyonu membrandan uzaklaştırması şeklinde tamamlanan bir devre akımı daha vardır ve “kapasitif” akım olarak adlandırılır (Şekil 14). Aksiyon potansiyeli oluşumu ile iletimi, bir dizi ardışık rezistif – kapasitif akımlar bütünüdür.
Şekil 12. Repolarizasyon.
Voltaj kapılı sodyum kanallarının kapanmasının ardından voltaj kapılı
potasyum kanalları açılır (VGKCh). Konsantrasyon ve elektriksel (voltaj) gradyentlerini
arkasına almış olan potasyum iyonu hücre dışına çıkar, membran potansiyeli
yeniden istirahatteki gibi elektronegatif değerlerine iner; fakat bir farkla:
hücre içinde sodyum, hücre dışında da potasyum fazladır. Bu dağılımı düzeltip
istirahatteki paylaşımına çevirmek sodyum-potasyum ATPaz elektrojenik pompasının
görevidir. Bu pompa, 3 sodyum iyonunu dışarı atarken, 2 potasyum iyonunu
içeri alır. Böylelikle hem hücre içi ve dışı kompartımanlardaki iyon paylaşımını
istirahatteki şekline çevirir, hem de hücre içi kompartımanın elektronegatifliğine
katkıda bulunur.
Şekil 13. Depolarizasyon
ve repolarizasyon sırasında iyon akımları. Sinir lifi membranı (sarı), voltaj
kapılı sodyum ve potasyum kanalları ile bu kanalların açılış sıraları ve
açık kalma süreleri membran potansiyel farkı/zaman grafiği ile karşılaştırılarak
gösterilmiştir. Aksiyon potansiyelini tetikleten, voltaj kapılı sodyum kanallarının
açılması ve bu kanallardan hücre içine pozitif yük göçüdür. Bu şekilde sodyumu
hücre içine hem voltaj (VGr), hem de konsantrasyon gradyenti (KGr) sokmaktadır.
Repolarizasyon fazında ise voltaj kapılı potasyum kanalları açılır ve bu kez
potasyum kimliğinde pozitif yük hücre dışına çıkar. Potasyumun bu şekilde
membrandan hücre dışına çıkmasını yine hem voltaj, hem de konsantrasyon gradyenti
sağlamaktadır (Dumitru ve Kandell’den
esinlenilmiştir).
Şekil 14. Rezistif ve kapasitif
akımlar. Hücre içine iyon kanalından giren pozitif bir iyon (rezistif akım),
membranın iç yüzündeki negatif yükü nötralize etmektedir. Nötralize olan
negatif yükün karşısında, membranın dış yüzünde bulunan pozitif başka bir
yük, kendisini membrana çekecek negativite artık kalmadığı için membrandan
serbestler (kapasitif akım). Bu serbestleyen pozitif yük, iyon kanalından
geçip hücre içine vararak pozitif yük havuzuna katılır ve devreyi tamamlamış
olur.
Aksiyon Potansiyeli İletimi
Sinir lifi boyunca iletim için, aksiyon potansiyeli tekrar tekrar yeniden oluşturulmalı, yani “rejenere” edilmelidir. Başka bir deyişle sinir membranı, bilgi iletimini gerçekleştirebilmek için;
[İstirahat potansiyeli → Elektrotonik potansiyeller ile lokal depolarizasyon → Aksiyon potansiyeli] döngüsünü boylu boyunca ardışık olarak yinelemelidir. Ardışık tekrarlayan bu döngü, bir spor karşılaşması izleyen seyircilerin gerçekleştirdiği “Meksika dalgası”na benzetilebilir. Bu benzetmede; seyircilerin oturur hali “istirahat potansiyeli”, ayağa kalkma uyarısını alıp buna katılmaya karar vermeleri “elektrotonik potansiyel” ve ayağa kalkıp, sonrasında tekrar oturmaları da “aksiyon potansiyeli”nin depolarizasyon – repolarizasyon fazlarını temsil etmektedir.
Aksiyon potansiyelinin iletim hızı, katedilecek mesafede aksiyon potansiyelinin kaç kez rejenere olduğuna bağlıdır. Sık aralıklar ile çok kez rejenere olan aksiyon potansiyeli, sinir lifi üzerinde daha yavaş iletilir. Aksiyon potansiyeli daha az kereler rejenere edilebilse, sinirin iletimi de hızlanacaktır. Aksiyon potansiyelini sık aralıklar ile çok kez rejenere ederek ileten sinir lifleri miyelinsizdirler. Sinir lifi üzerine miyelin kılıf sarılması sayesinde, aksiyon potansiyelinin rejenerasyon sayısını azaltacak yapısal özelleşme sağlanmış olur. Şimdi, miyelinsiz bir sinir lifindeki aksiyon potansiyeli iletimini hatırlayalım:
Miyelinsiz sinirde aksiyon potansiyeli voltaj kapılı sodyum kanallarından hücre içine bol miktarda sodyum girişi ile başlar (Şekil 15). Bu sodyum iyonları hücre içinde, giriş noktasından öteye etraflarındaki kendi elektrik alanları ile birlikte, aksonun gösterdiği dirence rağmen hareket ederler. Bu yayılım sonucu ulaştıkları noktada, transmembran potansiyel farkını istirahat düzeyinden daha elektropozitif tarafa, başka bir deyişle voltaj kapılı sodyum kanallarının açılacağı eşik düzeye taşırlar (lokal depolarizasyon/elektrotonik potansiyel). Bu kez, bu noktada voltaj kapılı sodyum kanallarının açılması ile hücre içine bol miktarda sodyum iyonu girer ve aksiyon potansiyeli rejenere edilir. Miyelinsiz sinirlerde bu şekilde bir iletim, aksiyon potansiyelinin çok sık, müteaddit defa rejenere olmasını gerektirir. Bu nedenle miyelinsiz sinirlerin ileti hızı yavaştır.
Şekil 15. Miyelinsiz sinir
lifinde iletim. Sinir lifi membranı (sarı) ve üzerine dizilmiş voltaj kapılı
sodyum kanalları gösterilmektedir. İstirahat halinde hücre içi elektronegatif,
hücre dışı ise elektropozitif olacak şekilde (-) 60 mV düzeyinde bir potansiyel
farkı bulunmaktadır. Birinci sodyum kanalının açılması ile (rengi kırmızıdan
pembeye dönmüş) hücre içine bol miktarda pozitif yük girer ve membranın
bu bölgesi depolarize olur, membran potansiyeli (+) 40 mV’a ulaşır, aksiyon
potansiyeli tetiklenir. Bu noktadan hücre içine giren sodyum iyonlarının öteye
göçü, komşu membranın potansiyelini bir sonraki sodyum kanalının açılacağı
eşik düzey olan (-) 40 mV’a taşır (lokal depolarizasyon / elektrotonik potansiyel)
ve bu kez 2. sodyum kanalı açılarak aksiyon potansiyelini yeniden oluşturacak
sodyum akımı sağlanır. Bu sırada bir önceki sodyum kanalı inaktif döneme geçer
(siyah); böylelikle, aksiyon potansiyelinin fizyolojik olarak tek yönlü iletimi
sağlanır (refrakter periyod). Sinir lifi miyelinsiz olduğunda, bilgi
iletimi, ancak ve ancak aksiyon potansiyelinin sık aralıklara ve çok kez
rejenere edilmesine bağlıdır. Bu yapı ve biyoelektriksel özellik, iletim süresini
uzun, dolayısıyla ileti hızını da yavaş kılar.
Sinir iletimini hızlandırmak için, aksiyon potansiyeli rejenerasyon sayısını azaltmak gereklidir. Bunun için aksiyon potansiyelini sinir lifi üzerinde belirli bölgelerde oluşturmak, başka bir deyişle aksiyon potansiyeli oluşturulan sahaların arasını açmak gerekir. Halbuki miyelinsiz sinirlerde, aksiyon potansiyeli oluşurken hücre içine giren sodyum iyonu, yakın mesafe boyunca seyahat edip, ötedeki sodyum kanallarının bulunduğu membranı eşiğe taşıyabilir. Daha uzak mesafelere etki edemiyor olmasının nedeni, hem artan mesafe ile birlikte oluşturdukları elektrik alan şiddetinin azalması, hem de hücre içinden dışına gerçekleşen iyon sızmasıdır (Şekil 16).
Şekil 16. Mesafe sabiti.
Bir noktadan hücre içine giren sodyum iyonları, büyük oranda giriş noktasına
yakın mesafedeki (L) membranı aksiyon potansiyeli tetikletecek eşiğe taşıyabilirler.
Giriş noktasından öteye gidildikçe (2L, 3L) bu etki azalır.
Bir noktadan hücre içerisine giren sodyum kimliğindeki pozitif yükün, ciddi bir kayba uğramaksızın uzamına daha öteye etki edebilmesi için, iyon giriş noktaları arasında kalan membranı görece yalıtkan bir malzeme ile kaplamak gerekmektedir. İşte miyelinli sinirler, bu prensibe göre tasarlanmıştır. Şöyle ki, aksiyon potansiyelini tetikletecek voltaj kapılı sodyum kanalları “Ranvier düğümü” adı verilen bölgelerde yoğunlaşmışlardır. “Nodal bölge” de denilen Ranvier düğümlerinin arasında kalan sinir lifi membranı ise miyelin kılıf ile sarılmıştır ve bu bölge “internod” olarak isimlendirilir (Şekil 17).
Şekil 17. Miyelinli sinir,
nodal ve paranodal bölge. Miyelin kılıf ile sarılı “internod” segmentlerinin
arasında voltaj kapılı sodyum ve potasyum kanallarının bulunduğu “nodal
bölge” yer alır. Nodal bölgenin miyelin kılıfa komşu olduğu bölümü “paranod”
olarak bilinir. Nodal bölgenin uzunluğu 1 µ, internodal bölgeninki ise 1
mm kadardır.
Miyelin kılıf ile sarılı sinir liflerinin çapı da daha kalın tutulmuştur. Böylelikle sinir lifinin iç direnci azaltılmış olur ve sodyum iyonlarının hücre içindeki seyahati kolaylaştırılır. Şimdi, miyelinli sinirdeki iletimi gözden geçirelim:
Ranvier düğümünde yoğunlaşmış olan voltaj kapılı sodyum kanallarının açılması ile hücre içine bol miktarda, hızlı sodyum iyonu girişi sağlanır (Şekil 18). Bu sodyum iyonları Ranvier düğümünü depolarize eder, aksiyon potansiyeli tetiklenmiş olur. Hücre içine göç etmiş sodyum iyonlarının öteye hareketi ile birlikte, miyelinli internodal segmentin komşu olduğu bir sonraki Ranvier düğümünün membran potansiyeli, voltaj kapılı sodyum kanallarının açılacağı eşik değere yükselir ve bu kez bu Ranvier düğümünden sodyum iyon girişi olarak aksiyon potansiyeli rejenere edilir. Membrandan aktif iyon geçişlerinin Ranvier düğümlerine sınırlı kaldığı bu tarz iletim, ayak tabanlarını ardışık Ranvier düğümünlerine basıp, miyelin kılıf ile kaplı internodal mesafe boyunca adımını açar tarzda yürümeye benzetilir ve “saltatuvar (sıçrayıcı) iletim” olarak adlandırılır.
Şekil 18. Miyelinli sinir
lifinde iletim. Sinir membranı (sarı), miyelin kılıf (yeşil) ve temsili
“Ranvier” düğümlerinde kümeleşmiş voltaj kapılı sodyum kanalları (kırmızı-açılmaya
hazır, pembe-açık, siyah-inaktivasyon döneminde) gösterilmektedir. Ranvier
düğümlerinde membran yüzey alanı dardır ve bu bölgedeki sodyum iyon kanal
yoğunluğu yüksektir. Aksiyon potansiyeli iletimi sırasında nodal bölge membranı
kolaylıkla ve hızla sodyum kanallarının açılacağı eşik potansiyele ulaşır,
sodyum kanallarının açılması ile hücre içine sodyum iyonu kimliğinde bol miktarda
pozitif yük girer, membran depolarize olur ve aksiyon potansiyeli tetiklenir.
İçeri gören sodyum iyonlarının, internodal bölge membranı altından bir ötedeki
Ranvier düğümü üzerine gösterdikleri etki sonucu, bu kez bu nodal membran
eşiğe ulaşır ve buradaki sodyum kanalları açılarak aksiyon potansiyelini rejenere
eder. Bir önceki Ranvier düğümünde bulunan sodyum kanalları da inaktivasyon
dönemine geçerler ve iletimi tek yönlü kılarlar. Aksiyon potansiyelinin bu
şekilde taşınması “saltatuvar iletim” olarak adlandırılmıştır. Miyelinli
sinir liflerinde sağlıklı bir iletim için, saltatuvar iletimi sağlayan yapısal
ve biyoelektriksel bileşenlerin tümü birbirleri ile orantılı olmak zorundadır.
Bu bileşenler arasında nodal bölgenin genişliği, nodal bölgede bulunan sodyum
kanallarının yoğunluğu ve iletkenlikleri, internodal bölgenin uzunluğu ve
üzerindeki miyelin kılıfın kalınlığı ile sinir lifinin çapı bulunur.
Ranvier düğümleri dar, bu bölgelerde sodyum kanal yoğunluğu yüksek, internodal miyelin kılıf kalın, internodal miyelin kılıfın örttüğü segment uzun ve aksonun da çapı kalın ise aksiyon potansiyelini tetikletecek iki ardışık Ranvier düğümünü birbirinden uzak yerleştirmek mümkün olur. Böylelikle aynı mesafe, miyelinsiz sinir liflerine göre miyelinli sinirlerde daha çabuk aşılır (Şekil 19).
Şekil 19. “Saltatuvar” iletim.
Aksiyon potansiyeli (AP) miyelinli sinirlerde, Ranvier düğümlerinde oluşur.
İnternodal bölge miyelin kılıf ile kaplıdır. A noktasından B noktasına iletim,
miyelinsiz sinir lifinde aksiyon potansiyelinin 4 kez rejenere
edilmesi ile mümkündür. Miyelin kılıfın yalıtkan görevi ve nodal bölgeye
yoğunlaştırılmış voltaj kapılı sodyum kanalları (VGNaCh) sayesinde, çapı
daha kalın tasarlanmış miyelinli sinir lifi, aksiyon potansiyelini A
ve B noktaları arasında sadece 2 kez oluşturarak iletir. Böylelikle ileti
hızlanmış olur.
Miyelinli sinir lifinde aksiyon potansiyelleri Ranvier düğümlerinde oluşur. İnternodal bölge, miyelin kılıfın sağlam olduğu durumlarda yaklaşık 20 mikrosaniyede geçilir. Ranvier düğümünde aksiyon potansiyeli tetiklenebilmesi iki faktöre bağlıdır:
1. Bir önceki Ranvier düğümünden girmiş olan sodyum iyonlarının etki derecesi (var olan akım)
2. Uyartılması gereken Ranvier düğümündeki membranın elektriksel özellikleri (ihtiyaç duyulan akım).
Saltatuvar olarak, bir Ranvier düğümünden diğerine aksiyon potansiyeli tetikleterek iletimi sağlayabilmek, ancak ve ancak [var olan akım] / [ihtiyaç duyulan akım] oranının 1’den büyük olması durumunda mümkündür. Sağlıklı miyelinli sinirlerde bu oran 10 civarındadır. İhtiyaç duyulandan daha fazla akımın var olması, “sinir iletiminin güvenlik faktörü” olarak bilinir.
PERİFERİK SİNİRLERİN NORMAL MİKRO-ANATOMİSİ VE SİNİR BİYOPSİSİ
Periferik sinir biyopsisi tanı ve araştırma amacıyla çoğunlukla sural sinirden yapılır (Şekil 20). Nöropatilerin genellikle uzunluğa bağlı olarak en distalde bulgu vermesi nedeniyle biyopsi için sural sinirin dış malleol arkasındaki parçası seçilir, ayrıca biyopsi yapılan sinirin elektrofizyolojik olarak incelenebilir olması da sural sinire bu girişim için en uygun sinir olması özelliğini kazandırmıştır. Bilindiği gibi sural sinir duysal bir sinirdir. Motor sinirlerden biyopsi yapılması uygun değildir. Bazı durumlarda duysal sekel bırakmamak için fasiküler (sinirin fasiküler olarak ayrılıp tamamının çıkarılmaması) yöntem uygulanabilir, fakat genellikle fokal tutulumlu nöropatilerin tanısında yanılgıya yol açacağı için evrensel olarak sinirin tamamının çıkarılması tercih edilir. Nöropatinin özelliğine göre sural sinirden başka biyopsi yapılan diğer sinirler yüzeyel peroneal sinir (genellikle fibularis brevis kasıyla birlikte tek kesiyle kombine kas-sinir biyopsisine el vermesi nedeniyle tercih edildiği durumlar vardır) ve radyal sinirdir. Bu bölümde sural sinir temel alınarak periferik sinir mikro-anatomisinden söz edilecektir.
Şekil 20. Sural sinir biyopsisi.
Şematik olarak gösterim. Sural sinir dış malleolun ardına varmadan, ayak
bileğine yakın biyopsi yapılır.
Periferik sinirin histopatolojisi değerlendirilirken, yarı-ince kesitler ve ışık mikroskopisine başvurulur. Mikroskopik bakıda, yukarıda kısaca bahsedildiği üzere periferik siniri oluşturan üç ana yapı dikkati çeker: Epinörium, perinörium ve endonörium (Şekil 21).
Epinörium, sinir trunkusunun en dışında yer alan ve yaklaşık olarak onun yarısını oluşturan anatomik yapıdır. İlk bakışta, başlıca siniri oluşturan fasikülleri bir arada tutan ve koruyan bağ dokusuyla birlikte, damarlar (arteriol ve venüller) ve yağ dokusu göze çarpar. Epinöriumda yer alan fasiküllerin sayısı değişkenlik gösterir (6-15 adet). Epinöriumda ayrıca rutin mikroskopide göz önüne alınmayan, vazomotor kontrolü sağlayan nervi nervorumun da bulunduğunu belirtmek gerekir.
Şekil 21. Normal sinir biyopsisi örneği. Parafin kesit (5-6 µ), modifiye gomori trikrom (MGT) boyası (x10).
Perinörium, her bir fasikülü çevreleyen dokudur ve lameller bir yapısı vardır. Lamellerin sayısı fasikülün kalınlığına göre değişir. Sural sinir için, perinöriumda ortalama 5-8 lamel bulunabilir. Perinöriumun söz konusu lameller yapısıyla bir tür kan-sinir bariyeri oluşturarak endonöriumu koruyucu bir rol üstlendiğini söyleyebiliriz. Bu yapı bazı makromoleküllerin geçişine izin vermezken, elektrolitler ve glukoza karşı geçirgendir.
Endonörium, perinörium tarafından çevrelenmiştir. Miyelinli ve miyelinsiz aksonlar, damar yapıları ve kolajenle birlikte su, makromoleküller gibi birçok bileşeni içeren endonörium, belirli bir basınç altındadır (0,4 – 2,7 mmHg). Böylece sirküler yapısını korur. Distal sural sinirin toplam endonöral kesit alanı 0,65 – 1,26 mm² dir (her bir fasikül 0,02-0,46 mm²). Miyelinli aksonlar ve onların Schwann hücreleri bu alanın %24-36’nı, miyelinsizler ise %11-12’ni oluşturur (Şekil 22 ve 23). Bu yapılardan başka, kolajen %35-45, damarlar ise %1 oranında yer kaplar. Endonöriumun histolojik yapısı plastiğe gömülmüş 1 mm kalınlığındaki yarı-ince kesitlerden çok elektron mikroskopisiyle daha iyi değerlendirilir.
Şekil 22. Normal sinir biyopsisi örneği. Endonöriumda miyelinli lif yoğunluğu normal sınırlar içinde, plastik kesit 1 µ, thionin boyası, (x40).
Şekil 23. Normal sinir biyopsisi örneği. Elektron mikroskobu, uranil asetat boyası
(Kaynak: https://neuromuscular.wustl.edu/pathol/nervenl.htm).
Endonörium incelendiğinde miyelinli aksonların kalın miyelinli büyük çaplı ve ince miyelinli küçük çaplı aksonlar olmak üzere bimodal dağılım gösterdiği görülür. Her bir Schwann hücresi, merkezi sinir sisteminin tersine, tek bir miyelinli akson segmenti ile ilintilidir. Bu akson segmenti de bir “internod”u oluşturur. İnternodun uzunluğu, miyelinli aksonun kalınlığına göre 200-1800 mm arasında değişir. Bilindiği gibi internodlar bir Ranvier düğümünden diğerine uzanır ve düğümlerin arası 1 mm kadardır (Şekil 24). Miyelinli aksonlar incelendiğinde, ince miyelinli olanların çapının 2-6 mm, kalınların ise 8-12 mm olduğu görülür (geleneksel olarak akson çapı miyelin kılıfıyla birlikte ölçülür ve ince miyelinlilerle kalın miyelinlileri ayırmak için alınan kesme değer 7 mm’dir). Buna göre sural sinir incelendiğinde, tüm miyelinli aksonların %32-45’i kalın, %55-68’i ince miyelinlidir. Sural sinirin lateral malleoldeki parçası için miyelinli akson sayısını ifade etmek gerekirse, bu sayı 5000 - 10000 arasında geniş bir değişkenlik gösterir. Miyelin kılıfının kalınlığı akson çapıyla doğru orantılıdır. Miyelin kılıfının kalınlığının normal sınırlar içinde olup olmadığını saptamak için “G-orantısı” kullanılır; buna göre miyelin kılıfı hesaba katılmaksızın ölçülen akson çapı/miyelinle birlikte ölçülen çap=0,5-0,7 olmalıdır. Anlaşılacağı gibi, bu orantıyı hesaplayarak miyelin ve aksonla ilgili patolojik süreçler (demiyelinizasyon-remiyelinizasyon, akson rejenerasyonu veya daha çok konjenital olan hipomiyelinizasyon) kantitatif olarak saptanmış olur. Bu ölçümler elektron mikroskopuyla yapılmalıdır.
Şekil 24. Normal sinir bulguları. “Teasing” preparatında Ranvier düğümleri izleniyor (oklar ile işaretlenmiş).
Miyelinsiz aksonlar tüm fasikülde yaygın olarak, daha çok da ince miyelinli aksonların komşuluğunda bulunur. Bu aksonlar bir Schwann hücresi içinde birden çok sayıda bulunur, ayrıca “Remak hücreleri” adıyla da anılırlar. Anlaşılacağı üzere, sayıları miyelinli aksonlara göre daha fazladır (4 kat) ve bu sayı sural sinirde 20,000’i bulabilir. Her birinin çapı 0,1-3 mm arasında değişir. Miyelinsiz aksonlar miyelinliler gibi segmenter olarak uzanmasalar da, yine de 200-500 mm uzunluğa sahiptirler.
PERİFERİK SİNİRLERİ ETKİLEYEN LEZYON MODELLERİ
Periferik sinirler çeşitli nedenler ile işlev göremez olabilir. Bu nedenler arasında genetik temelli farklı şekillenmeler, travma, toksik ve metabolik hastalıklar, disimmün süreçler ve inflamasyon, daha nadir olarak da lepra gibi infeksiyonlar sayılabilir. Bu etyolojiler periferik sinirlerde öncelikle aksonal dejenerasyon veya miyelin kılıf kusuruna yol açar. Aksonal dejenerasyon, hedef dokunun yeniden innerve edilmesi ile demiyelinizasyon ise miyelin kılıfın tekrar aksona sarılması ile iyileşir. Gerçekte bu iki patofizyoloji bir aradadır fakat iki süreçten birisi daha baskındır. Tanı ve tedavi alternatifleri baskın olan patofizyolojik sürece göre şekillendirilmektedir. Erken tanı, uygun ve yeterli tedavi ile miyelin kılıf kusurları aksonal dejenerasyona göre daha iyi düzelir ve daha az sekel bırakır. Eskimiş vakalarda ise, başlangıçta baskın olan patoloji miyelin kılıf kusuru bile olsa eklenen sekonder aksonal dejenerasyon kalıcı işlev kaybını arttıracaktır.
Genetik kökenli periferik sinir hastalıklarının miyelin kılıf kusuru veya aksonal dejenerasyon ile seyreden alt tipleri tanımlanmıştır (Bakınız: Periferik Sinirlerin Yaygın ve Çok Odaklı Hastalıkları). Bu hastalıkların doğru ve erken tanısı önemlidir. Böylelikle hasta, sürecin seyrini etkilemeyecek gereksiz tedavilerden korunmuş olur ve genetik danışmanlık hizmeti ile sonraki kuşakların riski azaltılabilir. Hekim, bir takım genetik hastalıkların varlığından, gerek aile öyküsü ve gerekse tipik klinik + elektrofizyolojik bulgular ile kolaylıkla şüphelenebilir, mutasyon tespiti ile kesin tanıyı koyar. Fakat kimi kez indeks vaka ailedeki tek örnektir veya klinik tablo atipik olup başka sendromlar ile karışabilir. Hatta bazen iki farklı patofizyolojik süreç bir arada bile bulunabilir. Bu nedenle hekim, hasta ile her karşılaştığında tüm olasılıkları göz önünde bulundurmalı, geçerli algoritmalar ışığında doğru yönelimi sağlamalıdır.
Periferik sinirlerin toksik kökenli lezyonları dışarıdan maruz kalmak sonucu veya iyatrojenik nedenler ile ortaya çıkabilir. Toksik nöropatiler hemen her zaman aksonal dejenerasyon ile seyreder. Dışarıdan maruz kalınan toksinler arasında n-Heksan önemli bir örnektir. Ayakkabı ve çanta imalat sektöründe kullanılan yapıştırıcılar, iş yeri ortamı iyi havalandırılmadığı koşullarda buharlarının solunması yoluyla ve/veya bu yapıştırıcıların elle sürüldüğü durumda ciltten diffüze olarak polinöropati sendromuna neden olabilir. İyatrojenik toksinler arasında da bir takım kemoterapötik ilaçlar sayılır, örneğin cis-Platin molekülü meme kanseri tedavisinde çok etkin bir kimyasal olmakla beraber kümülatif doz metrekare başına tanımlanmış üst limitin üzerinde çıktığında ağır duysal bir nöropati (arka kök gangliyonundaki duysal nöronu dejenere ederek) tablosuna yol açar. Toksik nöropatiler, ön görülebilir, müdahil olunabilir süreçlerdir. Erken tanı ve multidisipliner yaklaşım esastır.
Metabolik hastalıklar da periferik sinir işlevlerini etkileyip, kalıcı araz bırakabilir. Bunlardan sık olanı diyabetle ilişkili nöropatilerdir. Aksonal dejenerasyonun temel patofizyolojik süreç olduğu bu nöropatilere yönelik en önemli tedbir kan şekeri kontrolünün sağlanmasıdır. Kronik böbrek yetmezliği de aksonal dejenerasyon ile seyreden bir nöropati yapar. Diyaliz ve böbrek nakli ile üremiden kurtulan hastaların nöropati tablosu da geriler.
Disimmün, inflamatuvar etyolojiler sinir liflerini herhangi bir mevkide (sinir kökü, pleksus, periferik sinir) etkileyebilir, tekli veya çoklu tutuluma yol açıp, simetrik veya asimetrik, akut veya kronik bağlamda zedeleyebilir. İmmün reaksiyonun hedefinde miyelin kılıf, aksonun kendisi ve/veya miyelin-akson ilişkisini kuran proteinler yer alır. Sürecin immün vasfının erken tespiti, tedavi edilebilir ya da en azından seyri kontrol altına alınabilir bu hastalıkların yol açacağı kalıcı işlev kaybını azaltacaktır.
Periferik sinirlerin travmatik lezyonları günlük klinik pratikte çok sık karşılaşılan bir durumdur. Periferik sinirler akut, monofazik travmaya uğramış olabilir ya da kronik ve tekrarlayan mikrotravmalar söz konusudur. Anatomik yatkınlık zemininde gelişmiş tuzak nöropatisi, kronik ve tekrarlayan mikrotravmaya bir örnektir. Periferik sinirlerin akut, bir kezlik lezyonları çeşitli fiziksel yaralanmalar sonucu ortaya çıkar. Söz konusu fiziksel travma kimi kez sadece periferik sinir ve kılıflarına değil, eşlikçi dokulara da zarar verir, sinirin arteryel beslenmesini bozar, kimi kez bağ ve destek dokusu kaybı ile, kimi kez de nedbe oluşumu sonucu iyileşmeyi güçleştirebilir (Şekil 25).
Şekil 25. Travmanın etkisi.
Travmatik sinir lezyonları aksonal dejenerasyon olup olmamasına, sinir kılıflarının bütünlüğünün korunup korunmadığına göre birtakım derecelere ayrılmaktadır (Şekil 26). Tahmin edileceği gibi en hafif lezyon, sinir liflerinin ve kılıflarının bütünlüğünün korunduğu, aksonal dejenerasyonun gelişmediği formdur. En şiddetli lezyon ise periferik sinir içindeki aksonların hepsini dejenere etmiş, sinir kılıflarının bütünlüğünü de bozmuş olandır. Periferik siniri dıştan çevreleyen epinörium, fasiküller arası perinörium ve fasikül içi endonöriumun bütünlüğünün korunduğu, aksonların dejenere olmadığı, olsa olsa bir takım sinir liflerinde demiyelinizasyonun geliştiği model “nöropraksi” olarak adlandırılır. Nöropraksi herhangi bir cerrahi girişim gerekmeksizin tam düzelme ile iyileşir. Periferik sinir kılıflarının korunduğu fakat aksonların bütünlüğünün bozulup lezyon distalinde kalan aksonun dejenere olduğu model “aksonotmezis” adını alır. Aksonotmezisde akson dejenere olmuştur, rejenerasyon ile iyileşecektir. İyileşmenin tamamlanması için lezyon lokalizasyonu ile yeniden innerve edilmeyi bekleyen kas arasındaki mesafe uyarınca bir süre geçmesi gerekir. Sevindirici olan, sinir kılıflarının bütünlüğünü bozmadığı için aksonotmezis durumunda cerrahi girişim ile kılıf onarımı gerekmemesidir. Bunun örneği akut kompresyon nöropatileridir. Örneğin spiral olukta radyal sinirin, fibula boynunda peroneal sinirin basıya uğraması sonucu gelişen “düşük el”, “düşük ayak” tabloları gibi. Bu tür akut kompresif nöropatiler pek çok kez nöropraksi ile seyreder ve sekel bırakmaksızın düzelir. Ancak aksonal dejenerasyon geliştiğinde ise, mekanik travma kompresif olduğundan sinir kılıflarının korunduğu varsayılır, sürecin bu nedenle nörotmezis değil de aksonotmezis olduğu düşünülerek konservatif yaklaşımla aksonal rejenerasyon klinik ve elektrofizyolojik olarak yakın takip edilir. Klinik tablo beklenilen hız ve kalitede iyileşmezse ve/veya iyileşmeye engel yapısal lezyon tespit edildiğinde cerrahi girişim söz konusu olur. En ağır form ise “nörotmezis” olup, hem aksonların lezyon distalinde dejenere olduğunu, hem de sinir kılıflarının koptuğunu ifade eder. Bu durumda cerrahi müdahale yapılıp sinir kılıfları onarılmalı, rejenere olacak aksonlara yaralanma hattını kat edip geçecekleri bir tünel oluşturulmalıdır. Ne yazık ki aksonotmezis ve nörotmezis, klinik ve elektrofizyolojik olarak aynı bulguları vermektedir. Ayrıt ettirici olan yaralanmanın tipidir. Kesici, delici, batıcı yaralanma modellerinin (mermi, bıçak, cam vb.) yol açtığı tam aksonal dejenerasyon büyük olasılıkla nörotmezis olmalıdır, uygun zamanlama ile ispatı elektrofizyolojik olarak yapılan bu durum cerrahi eksplorasyon ve onarım gerektirir.
Şekil 26. Periferik sinirlerin
travmatik lezyonları. Nöropraksi en hafif lezyonu tanımlar: Sinir
kılıfları ve akson korunmuş, miyelin kılıf lezyon hizasında soyulmuştur.
Aksonotmezis halinde akson dejenere olmuş fakat sinir kılıflarının bütünlüğü
korunmuştur. Nörotmezis halinde ise aksonal dejenerasyona yol açan lezyon
sinir kılıflarını da kopartmıştır.
Seddon tarafından 1943 yılında nöropraksi, aksonotmezis ve nörotmezis olarak tanımlanan periferik sinir lezyonları, Sunderland tarafından 1951’de beş dereceye ayrılmıştır. Birinci derece lezyon, Seddon sınıflamasındaki nöropraksiye karşılık gelir ve en hafif tiptir. Hızlı ve sekel bırakmadan düzelir. İkinci derece lezyon aksonal dejenerasyonun olduğu, epinörium ve fasikül yapısının, fasiküller arası ve içi bağ dokusu elemanlarının korunduğu modeldir; Seddon sınıflamasındaki aksonotmezisin eş değeridir. Üç ve dördüncü derece lezyonlar epinöriumun korunduğu fakat perinörium ve endonöriumun, sinir içi fasiküler organizasyonunun bozulup koptuğu tiplerdir. Beşinci derece lezyonda ise sinirin bütünlüğü tümüyle bozulmuş olup Seddon’un tarif ettiği nörotmezise uyar. Üç ve dördüncü derece lezyonlarda her ne kadar sinirin bütünlüğü en dıştan (epinörium) korunmuş olsa da fasiküller kopmuş olduğu için rejenerasyon başarısız kalır. Ampütasyon nöroması ve nedbe dokusu oluşur. Birtakım gerilme – çekilme ile bası yaralanmaları bu lezyonlara yol açmakta olup teşhis ve tedavi yönelimi güçlük arz etmektedir. Nörotmezis karşılığı olan beşinci derece lezyonda ise klinik ağır olmakla birlikte durum aşikârdır; yaralanmanın şekli çoğu kez kesici – delici olduğu için tam aksonal dejenerasyon varlığı elektrofizyolojik olarak ispat edilip hasta cerrahi onarıma verilir.
Periferik sinirlerin travmatik lezyonları parsiyel de olabilir. Bu modelde bir takım fasikül – aksonlar korunmuş iken diğerleri lezyona uğrar ve etkilenen fasiküller arasında lezyonun tipi de değişiklik gösterebilir (Şekil 27). Yaralanmanın şekli, eşlik eden diğer klinik özellikler ve elektrofizyolojik bulgular ışığında hastaya konservatif veya cerrahi yaklaşımda bulunulur.
Aksonal Dejenerasyon ve Rejenerasyon
Aksotomi sonrası dejenerasyon ilk kez Waller tarafından tarif edilmiştir. Onun adına ithafen Waller dejenerasyonu (Walleryen dejeneresans) olarak isimlendirilmiştir. Akson hasarlanmasından sonra, ilk 24 saat içinde akson transportu durur ve organeller akson boyunca lokal olarak kümeleşirler, bu kümeleşme Ranvier nodlarında daha belirgindir. Bu bulgu hem kesinin distalinde, hem de kesinin proksimalindeki sinir bölümünde hâkimdir. İlk göze çarpan histopatolojik bulgu Ranvier nodlarının genişlemesidir, “teasing” yöntemiyle daha belirgin olarak görülür. Işık mikroskopisinde ise, sinir hasarından 36 saat kadar sonra, Ranvier nodları ve Schmitt-Lanterman aralıklarında, yani miyelinin en gevşek olduğu noktalarda, miyelin ovoidleri görünmeye başlar. Bu süreç yaklaşık 4 gün içinde tüm miyelinli aksonları etkiler. İlerleyen günlerde ise oluşan yıkım ürünleri makrofajlarca uzaklaştırılır, fagosite edilir. Makrofajların aksotomiyi takiben 2 gün içinde olay yerine ulaştıkları, buna karşılık endonöriumda aylarca kaldıkları bilinmektedir (Şekil 28).
Şekil 27. Mikst sinir lezyonu.
Bütünlüğü korunmuş destek dokusu içeren, akson ve miyelinin korunduğu
fasiküllerin yanı sıra demiyelinizasyon, aksonal dejenerasyon gösteren fasiküller,
endonörium ve perinöriumun hasarlandığı sahalar aynı sinirde bir arada bulunmaktadır
(S.
Sunderland’den esinlenilmiştir).
Nöronal metabolizmanın toksik nedenler ya da metabolik hastalıklar sonucu bozulmasıyla da akson dejeneresansı ortaya çıkabilir. Bu durumda akson dejeneresansı aksonun en distalinde başlayarak hücre gövdesine doğru ilerler. Bu tür nöropatilere “dying-back” nöropatiler denir. Nöropatiye neden olan etkene göre aksonda meydana gelen değişiklikler çeşitlilik gösterir. Örneğin toksik nöropatilerden akrilamid ya da heksakarbon kökenli olanlar nörofilaman birikimine neden olur ve akson, birikimin distalinde dejenere olmaya başlar. Toksik maddeye göre değişik tipteki nöronlar tutulabilir, örneğin arsenik başlıca duysal aksonal nöropatiye neden olur, kurşun ise motor sinirlerde akson dejeneresansı yapar.
Şekil 28. Aksonal dejenerasyon. Plastik kesitte ağır akson kaybı izleniyor. Sağlam akson kalmamış, sadece çeşitli evrelerde Waller dejenerasyonu gösteren lifler (yıldız) izleniyor (thionin, x40). Teasing preparatında erken (yıldız ile işaretlenmiş) ve geç (ok ile işaretlenmiş) dönem Waller dejenerasyonu bulguları gözükmekte (osmium tetroksit, x40).
Aksonal rejenerasyon ise aksotomiye neden olan fokal yaralanmalardan sonra zarar görmemiş en distal internoddan ya da yaralanmanın proksimalinde yer alan Ranvier nodundan filizlenme şeklinde başlar. Yaralanmadan etkilenmemiş bazal lamina içindeki Schwann hücreleri bölünerek “Büngner bantları” da denen hücre kolonlarını oluşturur ve yeni sinir filizlenmesiyle (“sprouting”) rejenerasyon süreci başlar. Akson filizleri uygun boyuta gelince miyelin kılıfları da oluşur. Buna karşılık rejenere olan liflerin internodları daha kısa ve miyelin kılıfları da daha incedir. Süreç içinde prolifere olan Schwann hücreleri her biri kendi bazal laminasını oluşturduktan sonra orijinal tüp dejenere olur (Şekil 29).
Şekil 29. Eski, kronik düzelme gösteren ağır aksonal nöropati. Ağır akson kaybının yanı sıra çok sayıda rejenerasyon odağı (yıldız) mevcut. Rejenerasyon odaklarının varlığı sürecin düzelme çabasını gösteriyor. Rejenere olan aksonların miyelin kılıfları ince olarak izlenmekte (primer demiyelinizasyon anlamına gelmeyebilir).
Segmenter Demiyelinizasyon ve Remiyelinizasyon
Schwann hücresinin etkilendiği süreçlerde sadece miyelin kılıfını tutan kayıp olur (Şekil 30). Ranvier nodlarından başlayan çekilmeyle miyelin kılıfı ortadan kalkar. Schwann hücresinin sitoplazması içinde miyelinin yıkılmasıyla lipid globülleri görülür. Guillain-Barré Sendromu ya da kronik inflamatuvar demiyelinizan nöropatilerde makrofaj atağıyla Schwann hücre membranının etkilenmesiyle miyelin kılıfı aksondan ayrılır (Bakınız: Periferik Sinirlerin Yaygın ve Çok Odaklı Hastalıkları.)
Şekil 30. Primer olarak demiyelinizasyon ile başlayan, orta derecede akson kaybının eşlik ettiği nöropati. Çok sayıda remiyelinize, akson çapına göre ince miyelinli lifler (yıldız) ve çıplak, demiyelinize akson (kare) görülüyor. Ayrıca Schmitt-Lantermann aralıklarının izlendiği normal aksonlar da mevcut (ok).
“Teasing” yöntemi segmenter demiyelinizasyonu en iyi gösteren yöntemdir (Şekil 31). Bazı hastalık süreçlerinde akson atrofisine sekonder olarak da demiyelinizasyon görülebilir. Primer demiyelinizasyon internodları rastgele tutarken, sekonder demiyelinizasyon ardısıra, birbirini izleyen internodları etkiler. Demiyelinizan karakterdeki herediter nöropatilerde ise miyelin kılıfı hiçbir zaman normal kalınlığına erişemez, genel olarak miyelin kılıfı akson çapına göre incedir. Bunlara genel olarak hipomiyelinizan nöropatiler denir.
Şekil 31. Segmenter demiyelinizasyon. İki Ranvier düğümü arasındaki miyelin kılıf soyulmuştur. Teasing preparatı, osmium tetroksit, (x40).
Demiyelinizasyon sürecinden sonra miyelin kalıntılarının makrofajlarca uzaklaştırılmasıyla düzelme başlar. Remiyelinizasyon, Schwann hücrelerinin salim kalan bazal lamina içinde bölünerek çıplak internodların yeniden miyelin kazanmasıdır. Yeni Ranvier nodları oluşurken, internodlar değişken uzunlukta ve miyelin kılıfları da daha ince ve yer yer düzensizdir. Bazı demiyelinizan nöropatilerde rastlanan tekrarlayan demiyelinizasyon-remiyelinizasyon epizodları Schwann hücresi proliferasyonuyla “soğan zarı” (onion bulb) görünümüne de yol açar (Şekil 32).
Şekil 32. CMT1A Hastasında eski, düzelme göstermeyen ağır aksonal nöropati bulguları. Çok sayıda “soğan zarı” (Schwann hücre proliferasyon odağı) görülmekte (yıldız).
Kaynaklar
- Dumitru D, Amato AA, Zwartz MJ. Electrodiagnostic Medicine. İkinci Baskı, Hanley & Belfus, 2002.
- Kandell ER. Schwartz JH, Jessell TM. Principles of Neural Science. Dördüncü Baskı. Mc Graw Hill, 2000.
- Kimura J. Electrodiagnosis in Diseases of Nerve and Muscle: Principles and Practice. Üçüncü Baskı. Oxford University Press, 2001.
- King R. Atlas of Peripheral Nerve Pathology. London. Arnold Publishers, 1999.
5. Midroni G, Bilbao JM. Biopsy Diagnosis of Peripheral Neuropathy. Butteworth-Heinemann, 1995.
- Stewart JD. Fokal Periferik Nöropatiler. 4 baskı. Medelek, İstanbul, 2014
- Sunderland S. Nerve Injuries and Their Repair. A Critical Appraisal. Churchill Livingstone, 1991.