OTONOM SİNİR SİSTEMİ HASTALIKLARI

Yazanlar: Görkem Şirin, Barış Baslo

Son güncelleştirme tarihi: 23.03.2019

Otonom sinir sistemi, sinir sisteminin bilinçli kontrol olmadan kendi kendine çalışan kısımlarını tanımlamak için kullanılır. İstemli kaslar dışındaki tüm dokuların otonom sinir sistemi bağlantıları bulunmaktadır. Merkezi sinir sistemi içerisinde oldukça geniş bir ağ yapısına sahiptir ve buna merkezi otonomik ağ denilmektedir. Ayrıca merkezi sinir sisteminden çıkıp son organa ulaşan periferik otonom sinir sistemi bulunur. Bu bölümde, otonom sinir sisteminin anatomisi, görevleri, otonom sinir sistemi disfonksiyonu ile seyreden nörolojik ve sistemik hastalıklar ve otonom sinir sistemi disfonksiyonu olan hastaya yaklaşımdan bahsedilecektir.

ANATOMİ

Merkezi Otonomik Ağ

Merkezi sinir sistemi içerisinde yer alan ve otonom sinir sisteminin preganglionik sempatik ve parasempatik nöronlarının kontrol ve modülasyonunu sağlayan bağlantıları içerir. Merkezi otonomik ağın görevi, viseral organlardan gelen afferent bilgileri toplayarak vücudun fizyolojik durumunu algılamak ve gerekli otonom cevabı düzenlemektedir. Dört seviyeden oluşur: ön beyin, bulbopontin, pontomezensefalik ve spinal (Tablo 1).

Tablo 1. Merkezi otonomik ağ ve görevleri (Kaynak 1’den değiştirilerek)

	Görevleri
Ön beyin Anterior singulat korteks Amigdala İnsula Hipotalamus	Duygusal ve davranışsal kontrol Davranışsal uyanma (arousal) kontrolü Stres cevabı Homeostaz
Pontomezensefalik sistem Preakuaduktal gri madde	Uyanıklık sisteminin otonom kontrolü Ağrı modülasyonu Stres cevabının modülasyonu
Bulbopontin sistem Traktus solitarius çekirdeği Ventral medulla retiküler formasyon Parabrakiyal çekirdek Medulla raphe çekirdeği Barrington çekirdeği	Kan basıncının kontrolü Solunum ritminin kontrolü Dolaşım, solunum, miksiyon ve gastrointestinal sistemlerin otonom reflekslerinin kontrolü
Spinal Intermediolateral hücre kolonu Sakral parasempatik çekirdekler	Segmenter sempatik ve sakral parasempatik reflekslerin kontrolü

İnsular korteks, amigdala ve anterior singulat korteks viseral duysal girdilere kognitif ve emosyonel cevabın düzenlenmesi ve uyanıklık, dikkat ve davranışsal bütünlüğün sağlanmasında görev yaparken hipotalamus daha çok homeostaz ile görevlidir. Hipotalamusun çeşitli bölgeleri farklı görevleri gerçekleştirir (Tablo 2).

Tablo 2. Hipotalamusun otonom sistemle ilişkili çekirdekleri ve görevleri (Kaynak 1’den değiştirilerek)

	Görevleri
Paraventiküler çekirdek	Stres yanıtını kontrol eder Antidiüretik hormonun salınmasını sağlar Su ve tuz alımını kontrol eder
Dorsomedial çekirdek	Stres yanıtını kontrol eder Termoregülasyonda rol oynar Kardiyovasküler kontrolde rol oynar
Posterolateral hipotalamus	Hipokretin salınımı ile birlikte uyanıklık, beslenme ve ödül sistemi ilişkili kontrolü sağlar
Medial preoptik çekirdek	Termoregülasyon kontrolünde rol oynar

Beyinsapında bulunan otonom sinir sistemiyle ilişkili alanlar (Tablo 1) ağrı modülasyonu, uyku-uyanıklık döngüsünün kontrolü, termoregülasyon, solunum ve kardiyak sistem kontrolünde görev alırlar. Miksiyon kontrolünde görev alan Barrington çekirdeği, pelvik organlardan girdi alır ve pontin miksiyon merkezi olarak da bilini,. Traktus solitarius çekirdeği, tat reseptörleri, kardiyak baroreseptörler ve pulmoner kemoreseptörlerden girdi alır ve önemli pulmoner ve kardiyovasküler otonom reflekslerde rol oynar.

Merkezi otonomik ağ viseral efferentler, nosiseptör, termoreseptör ve kas reseptörlerinden girdi alır. Ayrıca 3. ve 4. ventrikül çevresinde bulunan ve kan-beyin bariyeri bulunmaması nedeniyle kan içerisindeki kimyasal değişiklere duyarlı sirkumventriküler organlarla da ilişki halindedir. Merkezi otonom ağın çıktıları ise T1-L2 medulla spinalis seviyelerinde bulunan sempatik preganglionik nöronlar ve beyinsapı ve sakral medulla spinaliste bulunan parasempatik preganglionik nöronlara iletilir.

Periferik Otonom Sinir Sistemi

Periferik otonom sinir sistemi, parasempatik, sempatik ve enterik otonom sinir sisteminden oluşur. Parasempatik ve sempatik otonom sinir sisteminin preganglionik ve postganglionik olmak üzere iki adet nöronu bulunur. Tüm preganglionik nöronlar transmitter olarak asetilkolin (ACh) kullanırlar ve ince miyelinlidir. Tüm postganglionik nöronlar miyelinsizdir. Parasempatik postganglionik nöronlar nörotransmitter olarak ACh kullanırken sempatik paraganglionik nöronların büyük kısmı norepinefrini kullanır. Az sayıda kolinerjik sempatik postganglionik nöronlar ter bezlerini ve piloerektör kasları innerve eder. Adrenal medullanın endokrin hücreleri dolaşım sistemine epinefrin salgılar. Bazı parasempatik postganglionik nöronlar vazoaktif intestinal polipeptit (VIP) ve/veya nitrik oksiti (NO) nörotransmitter olarak kullanabilirler. Parasempatik ganglionlar hedef organın yakınında oldukları için, preganglionik nöronların aksonları uzun iken postganglionik nöronların aksonları kısadır. Ganglionları merkezi sinir sisteminin yakınında olan sempatik otonom sinir sisteminde ise, preganglionik nöronların aksonları kısa iken postganglionik nöronların aksonları uzundur (Şekil 1). Enterik otonom sinir sistemi ise, gastrointestinal sistemin intrinsik otonom kontrolünü sağlar ve miyenterik ve submukozal pleksustan oluşur.

Şekil 1. Sempatik ve parasempatik otonom sinir sisteminin preganglionik ve postganglionik nöronlarının yapısı. ACh, asetilkolin; NE, norepinefrin.

Sempatik Otonom Sinir Sisteminin Anatomisi ve Fonksiyonları

Sempatik otonom sinir sisteminin preganglionik nöronları T1 ile L2 medulla spinalis segmentleri arasında intermediolateral hücre kolonunda Lamina VII’de bulunurlar (Şekil 2). Bu nöronların rostrakaudal yönde segmenter organizasyonu mevcuttur (Tablo 3). Preganglionik sempatik nöronların aksonları medulla spinalisi ön kök ile terk ederler ve hemen sonrasında beyaz birleştirici ramuslar (white rami comminicantes) adı verilen bağlantıya girerek paravertebral gangliona ulaşırlar. Paravertebral ganglionlar vertebranın her iki kenarında bulunurlar ve bir üstteki ve alttaki ganglion ile bağlantılıdırlar. Bu nedenle bu yapıya paravertebral sempatik zincir de denilmektedir (Şekil 2). Preganglionik aksonlar bu aşamadan sonra birkaç farklı yol ile hedef organlarına ulaşırlar. Preganglionik aksonların bir kısmı, paravertebral ganglionlarda sinaps yapar. Sinaps yaptıkları paravertebral ganglion, medulla spinalisten çıktıkları segment ile aynı seviyede olabileceği gibi daha sıklıkla birkaç seviye rostral veya kaudalindeki paravertebral gangliondur. Paravertebral ganglionda sinaps yaptıkları postganglionik nöronların aksonlarıysa, ganglionu gri birleştirici ramuslar (grey rami comminicantes)adı verilen bağlantı ile terk ederler ve tekrar spinal sinirlere karışırlar. Paravertebral ganglion ile spinal sinirin ön kökünü birbirine bağlayan bu bağlantılardan ilki preganglionik sempatik lifleri taşır ve bu lifler ince miyelinli olduğu için beyaz (white) olarak adlandırılmıştır. Oysa ikincisi postganglionik sempatik aksonları içerir ve bu aksonlar miyelinsiz olduklarından gri (grey) olarak isimlendirilirler. Spinal sinirler içerisinde seyreden sempatik lifler ilgili segmenter bölgelere (servikal, torakal ve lumbar) giderek o bölgedeki sudomotor, vazomotor ve pilomotor görevleri yerine getirirler. Paravertebral ganglionlarda innerve edilen postganglionik nöronların aksonlarının bir kısmı ise spinal sinirlere katılmaz, bu aksonlar sempatik sinirler aracılığı ile paravertebral ganglionu terk eder ve baş-boyun ve torakal bölgede bulunan viseral organların sempatik innervasyonunu sağlarlar. Hedef organlara giderken ilgili damarlar ile beraber seyrederler. Preganglionik sempatik aksonların izlediği bir diğer yolda ise, bu aksonlar paravertebral ganglionda sinaps yapmadan splanknik sinir adı verilen sempatik sinirler aracılığıyla prevertebral ganglionlara (kollateral ganglion da denilmektedir) ulaşırlar. Bu ganglionlar; çölyak, superior ve inferior mezenterik ganglionlardır ve postganglionik aksonları, abdominal ve pelvik kavitedeki viseral organların sempatik innervasyonunu sağlarlar (Tablo 3). T5-T12 segmentlerinden çıkan preganglionik aksonların bir kısmı ganglionlarda sinaps yapmadan doğrudan adrenal medullaya gelir ve buradaki kromaffin hücreler ile sinaps yaparlar. Bu hücreler postganglionik nöron yapısındadır ancak farklılıkları ağırlıklı olarak epinefrin salgılamalarıdır. Sonuç olarak, adrenal medulla sempatik ganglion görevi yapmaktadır.

Şekil 2. Sempatik sinir sistemi medulla spinalis kesiti

Sempatik otonom sinir sistemi stres, soğuk veya sıcağa maruz kalma, emosyon, egzersiz, kanama gibi belirli uyaranlara cevap olarak aktive olur. Tablo 3’te sempatik otonom sinir sisteminin hedef organlarda oluşturduğu cevaplar özetlenmiştir.

Tablo 3. Sempatik otonom sinir sisteminin fonksiyonu ve anatomisi (Kaynak 1 ve 3’ten değiştirilerek)

Spinal seviye	Ganglion	Hedef organ	Fonksiyonu
T1-T3	· Superior servikal ganglion	Baş boyun-spinal ve sempatik sinir · Göz · Tükürük ve ter bezleri · Pineal bez · Damar duvarları	· Vazomotor ve sudomotor fonksiyon · Pupil dilatasyonu · Tarsal kas kasılması · Tükürük salgısında protein artışı · Melatonin salınımı
T1-T8	· Satellit ganglion* · Torakal paravertebral ganglion	Torakal ve üst ekstremite-spinal ve sempatik sinir · Ter bezleri · Damar duvarları · Piloerektör kas · Kalp · Solunum sistemi	· Vazomotor, pilomotor ve sudomotor fonksiyon · Kalp hızında artma · Bronkodilatasyon
T5-L2	· Prevertebral ganglion (çölyak, inferior ve superior mezenterik) · Adrenal medulla (T5-T12)	Abdominal ve pelvik kavite-splanknik sinirler · Abdominal ve pelvik viseral organlar	· Gastrointestinal sistem motilitesinde azalma · Rektal inhibisyon · Üriner retansiyon · Ejakülasyon · Epinefrin salınımı
T10-T12	· Lomber paravertebral ganglion	Lomber spinal sinirler	· Vazomotor, pilomotor ve sudomotor fonksiyon

*Satellit ganglion, inferior servikal ve 1. torakal paravertebral ganglionun birleşmesi ile oluşur, insanların %80’inde vardır.

Parasempatik Otonom Sinir sisteminin Anatomisi ve Fonksiyonları

Parasempatik preganglionik nöronlar beyinsapında kranial parasempatik çekirdeklerde ve sakral medulla spinaliste (S2-S4) intermediolateral hücre kolonunda bulunurlar. Parasempatik otonom sinir sistemi, sempatik otonom sinir sisteminin aksine belirli durumlarda aktive olmaz, duysal girdilere yanıt olarak çeşitli refleks cevapları oluştururlar. Yukarıda bahsedildiği gibi, parasempatik otonom sinir sisteminin ganglionları hedef organın yakınında bulunur. Tablo 4’te parasempatik otonom sinir sisteminin anatomik bağlantıları ve fonksiyonları özetlenmiştir. Parasempatik otonom sinir sistemi nörotransmitter olarak ACh, NO veya VIP kullanabilir. ACh, hedef organda kardiyak inhibisyon, sekresyonlarda artma, düz kaslarda kasılmaya neden olurken VIP ve NO düz kaslarda gevşemeye neden olur.

Tablo 4. Parasempatik otonom sinir sistemi anatomisi ve fonksiyonları (Kaynak 1’den değiştirilerek)

Preganglionik nöron-akson	Ganglion	Hedef organ	Fonksiyonu
Edinger-Westphal çekirdeği 3. kranial sinir	· Silier ganglion	Göz · İris sfinkter kası · Silier kas	· Pupil konstriksiyonu · Akomodasyon
Superior salivatuar çekirdek 7. kranial sinir	· Pterigopalatin ganglion · Submandibular ganglion	· Submandibular bez · Sublingual bez · Lakrimal bezler · Nazal mukoza · Damar duvarı	· Salya artışı · Lakrimasyon · Vazodilatasyon
İnferior salivatuar çekirdek 9. kranial sinir	· Otik ganglion	· Parotis bezi · Damar duvarı	· Salya artışı · Vazodilatasyon
Vagusun dorsal motor çekirdeği 10. kranial sinir	· Özefageal pleksus · Pulmoner pleksus · Miyenterik pleksus · Submukozal pleksus	· Gastrointestinal sistem · Pulmoner yapılar	· Bronkokonstriksiyon · Sekresyonlarda artış · Peristaltizmde artış · Sfinkterlerde gevşeme
Ambiguus çekirdeği 10. kranial sinir	· Kardiyak pleksus	· Kalp	· Kalp hızında azalma · Atriyoventriküler iletimde azalma
S2-S4 intermediolateral kolon	· İntramural ganglion	· Mesane · Rektum · Penis	· Detrusor kasta kasılma · Mesane boynunda gevşeme · Rektum boşaltımı-defekasyon · Penil düz kasta gevşeme

Enterik otonom sinir sistemi, bağırsak duvarının iki yüzü arasında yer alan iki adet ganglion da içeren pleksustan oluşur. Bunlar miyenterik pleksus (Auerbach pleksusu) ve submukozal pleksus (Meissner pleksusu)’dur. Bu iki pleksus merkezi sinir sisteminden bağımsız olarak, bağırsak duvarının gerilmesi, distorsiyonu veya içeriğinin kimyasal yapısına bağlı aktive olur. Ayrıca parasempatik ve sempatik otonom sinir sistemi ile bağlantı halindedir. Parasempatik otonom sinir sistemine benzer şekilde nörotransmitter olarak ACh, NO ve VIP kullanır.

OTONOM DİSFONKSİYONU OLAN HASTAYA YAKLAŞIM

Otonom disfonksiyonun değerlendirilmesi sırasında şu soruların cevaplanması yol gösterici olacaktır:

1) Hastada otonom disfonksiyon var mı?

2) Otonom disfonksiyon iyi bilinen fokal bir sendrom (örneğin, Horner sendromu veya Sicca sendromundaki ağız ve göz kuruluğu) mu yoksa jeneralize bir disfonksiyon mu var?

3) Otonom disfonksiyona neden olan bir ilaç kullanımı var mı?

4) Otonom disfonksiyon hangi alt birimleri etkilemiş: sempatik, parasempatik veya enterik otonom sinir sistemi?

5) Otonom disfonksiyonun başlangıcı ve seyri nasıl: akut, subakut veya kronik, stabil veya progresif?

6) Otonom disfonksiyon merkezi veya periferik sinir sisteminin etkilenmesi sonucu mu oluşmuş?

7) Otonom disfonksiyona eşlik eden başka bir nörolojik sendrom (örneğin, parkinsonizm veya periferik nöropati) var mı?

Otonom disfonksiyonun varlığının tespit edilmesi, otonom disfonksiyonun klinik bulgularının iyi tanınması ile mümkündür (Tablo 5). Bu bulgular hastalara özellikle sorulmadıkça gözden kaçabilir. Bu amaçla çeşitli anketlerin anamnez sırasında uygulanması klinisyene yol gösterici olacaktır. Bu anketlerden en yaygın olarak kullanılanları Compass-31 ve ince lif nöropatisi semptom değerlendirme anketi (SFN-SIQ)’dir. Compass-31, ayağa kalkınca sersemlik hissi, göz kuruluğu, ağız kuruluğu, ciltte renk değişikliği, terleme değişliği, yemek yerken doygunluk süresi, yemek sonrası kusma, ishal, kabızlık, karın ağrısı, idrar yaparken güçlük, boşaltamama hissi, ışık hassasiyeti, bulanık görme-odaklanamama gibi semptomları sorgulayan ve her semptomun sıklığı ve günlük yaşam aktivitelerini ne kadar etkilediği sınayan 31 sorudan oluşan bir ankettir. Bu şekilde otonom disfonksiyonun varlığı ve şiddetinin kantitatif bir değerlendirilmesi yapılabilmektedir. SFN-SIQ ise, ince lif nöropatilerinin değerlendirilmesinde kullanılır ve ağrı-ısı duyularının etkilenmesine dair klinik bulguları da içerir (Tablo 6). Bu skorlamada 2 ve daha fazla semptomun bulunması ince lif nöropatisi varlığını düşündürür.

Tablo 5. Otonom disfonksiyonun klinik bulguları (Kaynak 1 ve 3’ten değiştirilerek)

Göz

· Bulanık görme

· Göz kuruluğu

· Işık hassasiyeti

· Pupil ışık cevabı

· Ptoz

· Gözyaşında artma

Kardiyovasküler

· Ortostatik hipotansiyon

· Postprandial hipotansiyon

· Postüral otonom taşikardi sendromu

· Ortostatik intolerans

· Paroksismal hipertansiyon

· Taşikardi, bradikardi

· Otonom disrefleksi

Sudomotor-termoregülasyon

· Anhidrozis

· Hiperhidrozis

· Cilt kuruluğu

· Sıcak intoleransı

Pulmoner

· Uyku apnesi

· Hipoventilasyon

Gastrointestinal sistem

· Ağız kuruluğu

· Salya artışı

· Hazımsızlık, şişkinlik

· Konstipasyon

· Diyare

· Postprandial anjina

· Erken doygunluk hissi

· Kilo kaybı

· Bulantı, kusma

Üriner sistem

· Noktüri

· Acil idrar yapma isteği (urgency)

· Üriner retansiyon

· Üriner inkontinans

· Enürezis

Cinsel

· Ereksiyon veya ejakülasyon bozukluğu

· Retrograd ejakülasyon

· Vajinal kayganlıkta azalma

· Orgazm olamama

Tablo 6. İnce lif nöropatisi semptom değerlendirme anketi (SFN-SIQ) (Kaynak 5’ten alınmıştır)

Duysal

· Periferik ağrı

· Parestezi

· Allodini

· Ağrı hassasiyeti

· Isı hassasiyeti

Otonom

· Göz veya ağız kuruluğu

· Akomodasyon kusuru

· Hiper/hipohidrozis

· Miksiyon bozuklukları

· İmpotans

· Gastroparezi

· Diyare/konstipasyon

· Yüzde kızarıklık

· Ortostatik yakınmalar

· Çarpıntı

Bazen otonom disfonksiyon fokal ve sınırlı bir etkilenmeye yol açar. Bunun örnekleri arasında en iyi bilineni Horner sendromudur. Miyoz, ptoz (tarsal kas güçsüzlüğü) ve anhidrozis klinik triadı ile karşımıza çıkar. Servikal sempatik disfonksiyon sonucu oluşur. Esas patoloji pupilin karanlıkta büyüyememesi olduğundan iki pupil arasındaki anizokori karanlıkta belirginleşir ve ışıkların kapatılmasıyla küçük pupilin genişlemesindeki gecikme (dilatation tag) önemli bir diğer klinik bulgudur. Horner sendromu, servikal sempatik liflerin merkezi ve periferik seyri sırasında herhangi bir yerde etkilenmeleri sonucu oluşabilir. Servikal sempatik sistem, 3 sıra nörondan oluşur. Bu nöronların ilki merkezi kontrol bölgesi olan hipotalamustadır ve bu nöronların aksonları C8-T1 medulla spinalise uzanır. İkinci sıra nöron, C8-T1 segmentlerinde intermediolateral hücre kolonunda bulunur ve bu bölgeye Budge’ın siliospinal merkezi (ciliospinal center of Budge) denilmektedir. Bu preganglionik nöronun aksonu, akciğer apeksinin hemen üzerinden geçerek superior servikal ganglionda 3. sıra nöronu ile sinaps yapar. Bu lokalizasyonda brakiyal pleksus alt trunkusu ile de yakın komşuluktadır. Üçüncü sıra postganglionik nöronun aksonu karotis arter komşuluğunda kafa içerisine girer, kavernöz sinüsten geçer ve orbitaya ulaşır. Anhidroz, karotis bifurkasyonu distalinde bulunan lezyonlarda görülmez, bunun nedeni sudomotor fonksiyonu kontrol eden sempatik liflerin bifurkasyon sonrasında eksternal karotis arteri takip etmesidir. Ancak bazı hastalarda, alın bölgesinin terlemesini kontrol eden sempatik lifler internal karotis arteri takip eder, bu nedenle bu hastaların bir kısmında sadece alın bölgesinde anhidroz izlenebilir. Horner sendromu nedenleri merkezi (1. sıra nöron ilişkili), preganglionik (2. sıra nöron ilişkili) ve postganglionik (3. sıra nöron ilişkili) olmak üzere sınıflandırılır (Tablo 7). Horner sendromunun tanısı için çeşitli klinik testler kullanılabilir. Kokain damla testi ile Horner sendromu tanısı konulur. %10’luk kokain solüsyonu her iki göze damlatılır. Kokain norepinefrinin presinaptik geri alınımını inhibe eder ve ortamda norepinefrin varlığında pupilin dilate olmasına neden olur. Pupil dilate olmazsa Horner sendromu tanısı konulur. %1’lik hidroksiamfetamin hidrobromid (Paredrin) solüsyonu, Horner sendromunun postganglionik nöron kaynaklı olup olmadığını ayırt eder. Hidroksiamfetamin hidrobromid, sinaptik aralığa norepinefrin salınmasını sağlar. Paredrin damla ile pupilde dilatasyon olmazsa, Horner sendromunun nedeni postganglionik nörondur. Eğer pupil dilate olursa postganglionik nöron sağlam demektir, bu durumda patoloji 1. veya 2. sıra nörondadır. Ancak 1 ve 2. sıra nöron ilişkili patolojileri birbirinden ayırt edebilecek bir test bulunmamaktadır. Paredrin damla testi, kokain uygulamasından en az 48 saat sonra yapılmalıdır. Son yıllarda kokain damlası yerine temini daha kolay olan, %0,5-1’lik aproklonidin damla testi kullanılmaktadır. Aproklonidin güçlü bir α reseptör agonistidir ve zayıf α1 etkisi vardır. Bu nedenle normal sempatik innervasyonu olan pupilde herhangi bir etkide bulunmaz. Horner sendromunda ise, denervasyonla ilişkili adrenerjik hipersensitiviteye bağlı olarak pupil dilate olur. Her iki göze damlatıldığı durumda anizokori tersine döner ve miyozun olduğu göz midriyatik gibi gözükür.

Tablo 7. Horner sendromu nedenleri (Kaynak 2 ve 3’ten değiştirilerek)

Merkezi nedenler (1. sıra nöron ilişkili)

· İskemik serebrovasküler hastalık (lateral medüller sendrom-Wallenberg sendromu)

· Tümör (hipotalamus, 3. ventrikül, beyinsapı veya servikal spinal)

· Demiyelinizasyon

· İnflamasyon (örn., sarkoidoz)

· Sirengomiyeli

· Beyinsapı ensefaliti (enfeksiyöz-sfiliz veya nonenfeksiyöz)

Preganglionik (2. sıra nöron ilişkili)

· Akciğer apeks tümörü (Pancoast tümörü)

· Boyun, brakiyal pleksus ve akciğer travma ve cerrahisi sonrası

· Mediastin veya boyunda lenfadenopati

· Doğumsal brakiyal pleksus travması (Klumpke paralizisi)

· Torasik aort anevrizması

· Neoplazmlar (tiroid, glomus tümörü, nörofibrom, schwannom)

Postganglionik (3. sıra nöron ilişkili)- anhidroz eşlik etmez ya da alın bölgesi ile sınırlıdır

· Karotis arter diseksiyonu

· Kavernöz sinüs ilişkili patolojiler (tromboz, infeksiyon, inflamasyon- sarkoidoz veya Tolosa-Hunt sendromu, anevrizma)

· Otonom sefaljiler (Küme başağrısı, hemikranya kontinua)

· Neoplazm veya travma (kavernöz sinüs, orbita kaynaklı)

Diğer bir sınırlı sendrom, yüzün vazomotor ve sudomotor sempatik disfonksiyonu ile seyreden Harlequin sendromudur. Stres, egzersiz veya ani emosyonel değişim ile birlikte denervasyonun olduğu yüz tarafının soluk ve kuru olmasına sebep olur ve bu da sendroma ismini veren yüz görünümüdür.

Pupilin parasempatik disfonksiyonu sonucunda tonik pupil gelişir, bu durum silier ganglionun veya silier sinirlerin etkilenmesi sonucu olabilir. Sıklıkla travmaya sekonderdir. Başlangıçta izole internal oftalmopleji gelişir, pupil fikse dilatedir ve akomodasyon bozuktur. Zaman içerisinde ışık cevabının olmadığı ancak yavaş ve uzamış bir akomodasyon yanıtının olduğu midriyatik pupil izlenir, bu duruma ışık-yakın disosiasyonu (light-near dissociation) denilmektedir. Travma dışında tamamen sağlıklı 20-40 yaş kadın hastalarda unilateral veya bilateral olarak görülebilir ve Adie’nin tonik pupil sendromu olarak adlandırılır. Bu sendroma patella ve aşil tendon reflekslerinde kayıp da eklenirse Holmes-Adie sendromu olarak bilinir. Tonik pupil, hiporefleksi ve progresif segmental hipohidrozis ise Ross sendromu olarak tanımlanmıştır. Sicca sendromu ise, ağız ve göz kuruluğu ile seyreden, sıklıkla Sjögren hastalığı ile birlikte görülen otoimmün bir lokalize otonomik disfonksiyondur. Yine lokalize bir sendrom olan primer terleme bozukluklarından ise ilerleyen kısımlarda bahsedilecektir.

Eğer karşımızda jeneralize bir otonom disfonksiyon tablosu varsa hangi sistemin öncelikle etkilendiğinin tespit edilmesi ayırıcı tanıya gitmekte faydalı olacaktır. Parasempatik, sempatik ve enterik otonom disfonksiyonda görülebilen bulgular Tablo 8’de özetlenmiştir.

Tablo 8.Otonom disfonksiyonda görülen klinik bulguların alt gruplara ayrılması (Kaynak 3’ten değiştirilerek)

Sempatik otonom sinir sistemi
Yetmezlik bulguları · Ortostatik hipotansiyon · Yaygın anhidroz (sıcak intoleransı)	Otonom hiperaktivite bulguları · Taşikardi · Hipertansiyon · Hiperhidrozis
Parasempatik otonom sinir sistemi
Yetmezlik bulguları · Ağız ve göz kuruluğu · Pupil ışık cevabının azalması · Bulanık görme · Kalp hızı değişkenliğinin azalması · Üriner retansiyon · Cinsel bozukluk	Otonom hiperaktivite bulguları · Lakrimasyon ve salyada aşırı artış · Bradikardi · İdrara yetişememe
Enterik otonom sinir sistemi
Yetmezlik bulguları · Anoreksi · Erken doygunluk hissi, şişkinlik · Kusma, ishal · Hazımsızlık, kabızlık	Otonom hiperaktivite bulguları · Abdominal kramp · Diyare

Bir hastanın otonom semptomları akut veya subakut olarak yerleştiyse düşünülmesi gereken sendromlar arasında iskemik veya hemorajik serebrovasküler hastalık, Guillain-Barré sendromu, akut otoimmün ganglionopati, paraneoplastik otonomik nöropati veya toksik ajanlarla ilişkili nöropati bulunur. Kronik seyirli ve progresif gidişli bir sendrom varsa o zaman dejeneratif sendromlar ile birlikte seyreden otonom disfonksiyon (örneğin, parkinsonizm sendromları), amiloidoz ile ilişkili otonom disfonksiyon veya herediter saf otonom disfonksiyon ile giden hastalıklar akla gelmelidir.

Otonom disfonksiyon ile seyreden tablolar merkezi ve periferik sinir sistemi kökenli hastalıklardan kaynaklanabilir (Tablo 9). İzole otonom tutulum ile seyredebilecekleri gibi sistemik veya nörolojik bir sendromun parçası olarak da izlenebilirler. Nörolojik muayene bulguları özellikle önem taşımaktadır. Parkinsonizm bulguları varlığında idyopatik Parkinson hastalığı, multi sistem atrofi; parkinsonizm ve demans eşliğinde Lewy cisimcikli demans düşünülmelidir. Eğer polinöropati sendromu eşlik ediyorsa akut yerleşimli hastalarda Guillain-Barré sendromu ve porfiri akla gelirken, subakut-kronik seyirli sendromlarda diyabet, amiloidoz, üremi, toksik nedenli nöropatiler (alkol veya kemoterapi ilaçları), enfeksiyon (lepra, HIV), paraneoplastik nöropatiler ayırıcı tanı listesine girmektedir.

Tablo 9. Merkezi ve periferik sinir sistemi kökenli otonom disfonksiyon ile giden hastalıklar (Kaynak 1 ve 2’den değiştirilerek)

Merkezi sinir sistemi kaynaklı otonom disfonksiyon ile giden hastalıklar

· Serebrovasküler hastalıklar

· Multi sistem atrofi

· Lewy cisimcikli demans

· Parkinson hastalığı

· Miyelopati-üriner disfonksiyon

Periferik otonom disfonksiyon ile giden hastalıklar

· Ailevi disotonomi (HSAN III- Riley Day sendromu)

· Baroreseptör yetmezliği

· Saf otonom yetmezlik

· Akut otoimmün otonomik ganglionopati (ganglionik nikotinik AChR antikorları ile ilişkili)

· Periferik nöropati ile birlikte otonom disfonksiyon

-Diyabet

-İmmün aracılı (Guillain-Barré sendromu)

-Metabolik (üremi)

-Toksik

-Genetik (Fabry hastalığı, aTTR-amiloidoz)

-Amiloidoz (monoklonal otoantikorlar ile ilişkili)

-Enfeksiyon (HIV, lepra)

Yukarıda anlatılanların ışığında otonom disfonksiyon ile gelen hastada ayrıntılı anamnez ve muayenenin sendromun lokalizasyonundaki önemi anlaşılmaktadır. Bu sayede hastadan gereksiz tetkik istemeden ayırıcı tanı listesinin daraltılması sağlanır ve doğru tanıya hızlı bir şekilde ulaşılabilir. Hastanın ilk değerlendirilmesinden sonra kullanmakta olduğu ilaçların sorgulanması oldukça önemlidir. Hastanın otonom disfonksiyon yaptığı bilinen bir ilaç kullandığının tespiti, hekimi zahmetli bir ayırıcı tanı yükünden kurtaracaktır. Bu grup içerisinde sayılabilecek ilaçlar serotonin sendromuna yol açabilecek antidepresanlar, antikolinerjik etkisi olan ilaçlar, sempatomimetik ilaçların kötüye kullanımı, alkol çekilme sendromu ve izole ortostatik hipotansiyon durumunda antihipertansif ilaçlardır.

Otonom Disfonksiyon Değerlendirilmesinde Kullanılan Laboratuvar Testleri

Otonom disfonksiyonu olduğu düşünülen hastada yapılması gereken birinci basamak laboratuvar testleri hemogram, sedimentasyon hızı, açlık kan şekeri, üre, kreatinin ve hafif zincir amiloidozu araştırmak için serum ve idrar immünfiksasyon elektroforezidir. Eğer polinöropatinin klinik bulguları eşlik ediyorsa EMG yapılmalıdır. Akut-subakut başlangıç varsa paraneoplastik nöropatileri dışlamak amacıyla paraneoplastik otoantikorlar araştırılmalıdır. Duysal ganglionopati, göz ve ağız kuruluğu varsa Sjögren sendromu için anti-Ro/La antikorları taranmalıdır. Ağrılı bir sendrom varlığında amiloidoz (herediter ve hafif zincir), HIV ve Fabry hastalığına yönelik olarak genetik ve serolojik incelemeler yapılmalıdır. Merkezi sinir sistemi tutulumu ile birlikte bir otonom disfonksiyon ile karşı karşıya olunan durumlarda, lezyonun lokalize edildiği bölge (kranial veya medulla spinalis) görüntülenmelidir. Lokalize bir otonom disfonksiyon varlığında ise benzer şekilde lokalizasyona uygun görüntüleme tetkikleri yapılmalıdır. Deri, rektal mukoza veya abdomen yağ dokusu biyopsisi ise amiloidoz tanısını koymak amacıyla, genetik ve immünfiksasyon elektroforezi normal çıktığında ve klinik olarak yüksek şüphe halinde yapılabilir.

Yukarıda sayılan incelemelerin yanında otonom disfonksiyonu tespit etmek, kantitatif olarak tutulum derecesini belirlemek, erken evre otonom disfonksiyonu göstermek ve merkezi ve periferik sinir sistemi kaynaklı otonom disfonksiyon ayırımı amacıyla çeşitli elektrofizyolojik testler yapılabilmektedir. Bu elektrofizyolojik testlerin bir kısmı rutin EMG laboratuvarlarında yapılabilirken bir kısmi özel cihaz gerektirir.

Sudomotor fonksiyonları değerlendiren testler

Sempatik deri yanıtı (SSR); hoş olmayan bir uyarı ile tetiklenen cilt direncindeki değişimi ölçer. Kolinerjik postganglionik sempatik lifler ile innerve edilen ter bezlerinin bir fonksiyonu olduğu düşünülmektedir. Sempatik deri yanıtının elde edilebilmesi için hem merkezi hem periferik otonom sinir sisteminin birlikte çalışıyor olması gereklidir, bu nedenle ikisinin ayrımında kullanılamaz. Ancak üst ve alt ekstremitelerde çeşitli bölgelerden yanıt kaydedilebilir ve uzunluğa bağımlı bir etkilenme tespit edilebilir bu da polinöropati lehine değerlendirilir. Periferik nöropati hastalarında duyarlılığı düşük olarak saptanmıştır. Teknik olarak standart bir SSR, avuç içi ve ayak tabanından kaydedilir. Hoş olmayan uyarı için, median veya tibial sinir üzerine elektriksel uyarı veya sesli uyarı kullanılır. Kaydedilen bi- veya trifazik yanıtın amplitüd ve latansı ölçülür. Yanıt incelemeler arasında habitüasyona uğrar. Kullanılan sempatomimetik ilaçlar, alkol, kafeinden etkilenir (Şekil 3).

Termoregülatuar terleme testi (TST); ısıtılan bir oda içerisinde hastanın terleme cevabı, vücuduna sürülen bir işaretleyici ile kaydedilir. Oda sıcaklığı 43-46ºC’de tutulup hasta 30-40 dakika bekletilir. İşaretleyici terleme ile kırmızı veya mor renk alır. Terleme paternine göre merkezi veya periferik sinir sistemi kaynaklı sempatik disfonksiyon ayrımı yapılabilir. Örneğin, eldiven-çorap tarzı distal anhidroz, periferik patolojileri gösterirken, dermatomal anhidroz radiküler bir tutulumu gösterir. Hemianhidroz ise tek taraflı beyinsapı tutulumu lehine değerlendirilir. Global anhidroz ise merkezi sinir sistemi patolojileri veya ilaçlarla ilişkili sendromları akla getirir.

Kantitatif sudomotor akson refleks testi; postganglionik aksonun elektriksel veya kimyasal olarak uyarılması sonrasında ter bezlerindeki yanıtın kaydedilmesi ile ölçülür. Özel ekipman ve deneyim gerektirir. Duyarlı ve kantitatif bir test olmakla birlikte merkezi sinir sistemi patolojilerinin ayrımında kullanılamaz.

Kardiyovasküler otonom fonksiyonları değerlendiren testler

Bu testler, hiperventilasyon ile kalp hızı değişkenliği, Valsalva manevrasına veya ortostatizme karşı gelişen kalp hızı ve kan basıncı cevabının incelenmesidir.

Vagus siniri, her bir kalp atımında kalp hızının kontrolünü sağlar. Hiperventilasyonda ise, inspiryum ile vagal aktivitede azalma taşikardiye, ekspiryumda ise tam tersi bradikardiye neden olur. Baroreseptörler, arkus aorta, karotis sinüsleri, kalp atriumu ve vena kava duvarlarında bulunan gerime duyarlı mekanoreseptörlerdir. Kan basıncındaki değişimleri takip ederek 9. Ve 10. kranial sinir aracılığı ile beyinsapında bulunan sempatik ve parasempatik kontrol merkezleri üzerinden baroreseptör refleks yanıtı oluştururlar. Örneğin Valsalva manevrası veya ayakta kalma ile meydana genel kalbe venöz dönüşün azalması baroreseptör refleks aracılığı ile vagus inhibisyonuna ve sempatik aktivitede aktivasyona neden olur.

R-R interval değişkenliği; istirahat, hiperventilasyon veya Valsalva manevrası sırasında, bir dakika boyunca kalp ritminin kaydedilmesi ile hesaplanır. Ayrıca uzun süreli olarak ritim holter cihazları kullanılarak da yapılabilir. R-R değişkenliğinin yaşa göre normal değerlerin altında olması parasempatik disfonksiyonu gösterir (Resim 3).

Şekil 3. Örneklerde üst sırada sağlıklı bir kişide, alt sırada ise otonom fonksiyon bozukluğu olan transtiretin ailesel amiloid polinöropatisi (TTR-FAP) tanılı bir hastada otonom testler izlenmektedir. Şekil A’da sağlıklı kişide üst (üstteki trase) ve alt (alttaki trase)ekstremitelerde normal sempatik deri yanıtları izlenirken TTR-FAP hastasında sempatik deri yanıtlarının kaydedilemediği görülmektedir (Şekil D). Şekil B ve C’de ise normal soluma (B) ve hiperventilasyon (C) sırasında R-R değişkenlik analizi izlenmektedir. TTR-FAP hastasında hem normal soluma hem de hiperventilasyon ile R-R değişkenliğinin belirgin derecede azaldığı dikkati çekmektedir (Şekil E-F).

Ortostatik test; kolay uygulanabilir yatak başı testlerden birisidir (Şekil 4). Sağlıklı bireyde fizyolojik koşullarda, ayağa kalkmakla birlikte kan basıncında düşme ve kalp hızında artma izlenecektir. Belirli bir süre ayakta bekletildikten sonra kan basıncında beklenenden fazla düşüş ve/veya kalp hızında beklenenden fazla artış anormal olarak kabul edilir. Üç dakika ayakta bekletildikten sonra sistolik kan basıncında 30 mmHg ve/veya diastolik kan basıncında 10 mmHg’dan fazla düşüş olması nörojenik ortostatik hipotansiyon tanısını koyduracaktır. Bu hastalarda tipik olarak kalp hızı artışı olmaz ancak bazı hastalarda kalp hızında artış izlenebilir. Eğer kan basıncında düşme olmaksızın kalp hızında dakikadan 30 atımdan fazla artış oluyor ve/veya ayakta iken kalp hızı dakikada 120 atımın üzerine çıkıyorsa bu duruma postüral taşikardi sendromu denilmektedir. Bir diğer patern ise refleks senkop (vazovagal senkop)’tur. Refleks senkopta başlangıçta normal olan kan basıncı ve kalp hızı sonrasında ani bir düşüş gösterir. Bu testler tilt-table kullanılarak baş 70-90º yükseltilecek şekilde, daha duyarlı olarak yapılabilmektedir.

Valsalva manevrasını takiben kan basıncında izlenen değişimin ölçülmesi diğer bir testtir. Bu testte her bir kalp tepe atımında (beat-to-beat) kan basıncı takibi yapılır. Valsalva manevrası sonrası fizyolojik bir yanıt elde edilir. Bu yanıtın ilk aşaması, torasik ve intraabdominal basınç artışına bağlı yaklaşık 3-4 saniye süren kan basıncında yükselme ve buna ikincil gelişen bradikardidir. Yanıtın ikinci fazı erken ve geç olmak üzere iki kısımdan oluşur. İkinci fazın erken kısmında venöz dönüş azalmasına bağlı kan basıncında düşme ve buna ikincil baroreseptör refleks aracılığı ile gelişen taşikardi olur. İkinci fazın geç kısmında sempatik aktivite artışına bağlı gelişen kan basıncında normale dönme izlenir. Yanıtın üçüncü fazında mekanik gerilmenin sonlanmasına bağlı gelişen ilk yanıta benzer ancak ters bir yanıt görülür. Dördüncü fazda, venöz dönüşün normale dönmesi ile kan basıncında artış ve refleks bradikardi izlenir. Bu yanıt içerisinde ikinci fazın geç kısmının izlenmemesi adrenerjik yetmezlik ile ilişkilidir (Şekil 4).

Bu testlerin haricinde ürodinamik incelemeler ile postmiksiyonel rezidü tespit edilebilir ve nörojenik mesane olasılığı değerlendirilebilir. Gastrointestinal motilite incelemeleri de enterik otonom sinir sisteminin fonksiyonlarını değerlendirebilmektedir.

Şekil 4. Her kalp atımında kan basıncı ve nabız analizi. Yatay düz trase kan basıncını, yatay kesikli trase ise kalp tepe atımı değerlerini göstermektedir. Şekil 4 A-D’de ortostatik yanıtlar izlenmektedir. Dikey kesikli çizgiler arasında ayağa kalkma dönemi gösterilmiştir. Şekil A’da normal kişide izlenen yanıtlar görülmektedir. Şekil B’de ise nörojenik ortostatik hipotansiyon yanıtı izlenmektedir, burada ayağa kalkmakla birlikte kan basıncında düşme izlenmektedir. Şekil C’de, postural ortostatik taşikardi sendromu örneği görülmektedir, ayağa kalkmakla birlikte kalp tepe atımında hızlanma görülür. Şekil D’de belirli bir süre ayakta kaldıktan sonra gelişen kan basıncında düşme dikkati çekmektedir ve bu durum refleks senkop ile uyumludur. Refleks senkopta, kan basıncı ve kalp tepe atımının ayağa kalkınca erken dönemde normal olduğuna ve belirli bir süre sonra ani düşüş gösterdiğine dikkat ediniz. Şekil E-F’de Valsalva manevrasına karşın izlenen kan basıncı ve kalp tepe atım değişikliği görülmektedir. Burada dikey kesikli çizgiler Valsalva manevrasını göstermektedir. Şekil E’de normal bir yanıt, şekil F’de ise adrenerjik yetmezlik durumundaki yanıt izlenmektedir. Faz 2’nin geç kısmında izlenmesi gereken kan basıncındaki artışın yokluğu şekil F’de görülmektedir. (Kaynak 1’den şematize edilerek alınmıştır)

OTONOM DİSFONKSİYON İLE GİDEN HASTALIKLAR

Nörojenik Ortostatik Hipotansiyon

Üç dakika ayakta bekletildikten sonra sistolik kan basıncında 30 mmHg ve/veya diastolik kan basıncında 10 mmHg’dan fazla düşüş olması nörojenik ortostatik hipotansiyon olarak adlandırılır. Semptomatik veya asemptomatik olabilir. Semptomlar başta hafiflik hissi, fenalık hissi, göz kararması, halsizlik, yorgunluk, baş, ense ve omuzlarda ağrı (boyun ve baş bölgesindeki kasların iskemisine bağlı) şeklindedir. Ortostatik hipotansiyon sonrasında senkop da izlenebilir. Nörojenik ortostatik hipotansiyonun nedeni, sempatik vazokonstriktör etkinin bozulmasıdır. Bu hastalar yemeklerden yaklaşık 30 dakika-2 saat sonra postprandial hipotansiyon da yaşayabilirler. Semptomlar sıcak havada, uzun ayakta kalma, aşırı egzersiz ile de tetiklenebilir. Bazı hastalarda, ortostatik hipotansiyon 3 dakikadan sonra görülebilir, bu durumda gecikmiş ortostatik hipotansiyondan bahsedilir. Bu nedenle şüphelenilen hastalarda test süresi 5 dakikaya uzatılmalıdır. Yerçekiminin etkisi ile azalan venöz dönüş, kardiyak çıktıyı azaltacak ve buna sekonder baroreseptör aracılı sempatik aktivitede artış meydana gelecektir. Bu durum periferik vasküler direnci, kardiyak çıktıyı arttırarak kan basıncını stabil tutacaktır. Bu mekanizmanın (baroreseptör aracılı sempatik vazokonstriksiyon) bozulması nörojenik ortostatik hipotansiyonun patofizyolojisini oluşturmaktadır. Baroreseptör aracılı sempatik aktivitenin olmaması nedeniyle kalp hızı artışı beklenmez. Ancak bir grup hastada olabilir. Ortostatik hipotansiyon ile gelen hastalarda en sık neden özellikle yaşlı hastalarda yetersiz sıvı ve sodyum alımı ve antihipertansif ilaçlardır. Bu nedenler elendiğinde, yukarıda bahsedilen merkezi ve periferik sinir sistemi kaynaklı otonom disfonksiyon ile giden hastalıkların çoğu nörojenik ortostatik hipotansiyon nedenidir. Ortostatik hipotansiyonun tedavisinde yatar pozisyondan ayağa kademeli olarak kalkılması, su ve tuz tüketiminin arttırılması gibi nonfarmakolojik önerilerin yanında semptomların şiddetine göre bir sempatomimetik olan midodrin ve fludrokortizon asetat tedavisi kullanılabilir.

Postüral Taşikardi Sendromu (POST)

POST, ortostatik intoleransın sık izlenen klinik tablolarından biridir. On dakika ayakta durmayı takiben, kan basıncında düşme olmadan kalp tepe atımının dakikada 30 ve üzeri artması veya dakikada 120’nin üzerinde olması şeklinde tanımlanır. Klinik semptomlar ayağa kalkmakla ortaya çıkan ortostatik hipotansiyona benzer şekilde başta hafiflik hissi, gözlerde kararma, halsizlik, çarpıntı, göğüs ağrısıdır. Semptomlar oturma ile azalır ve kaybolur. POST’un birkaç alt grubu bulunur. Bunlardan nörojenik POST’da patofizyolojik mekanizma, ortostatizme sekonder gelişmesi beklenen alt ekstremitelerde sempatik vazokonstriktör cevabın bozulmasıdır. Valsalva manevrası sırasında yapılan testte her bir kalp atımı ile ölçülen kan basıncı cevabının ikinci fazının gecikmiş kısmındaki adrenerjik yanıt azalmış olarak kaydedilir. Hiperadrenerjik POST da ise aşırı kardiyak sempatik aktivite görülür ve bu hastalarda sadece ayağa kalkmakla değil stres ve egzersiz ile de semptomlar ortaya çıkabilir. Valsalva testinde, ikinci fazın gecikmiş kısmında aşırı bir adrenerjik yanıt izlenir. Hiperadrenerjik POST, Morvan sendromu gibi immünolojik kökenli ensefalit sendromlarında görülebilir. Bunların haricinde hipovolemi veya hemoglobin düşüklüğüne bağlı da POST izlenebilir. POST tedavisinde nonfarmakolojik yaklaşım ortostatizm ile ilişkili önlemlerin alınması, su ve tuz alımının arttırılmasından oluşur. Medikal tedavi olarak fludrokortizon, midodrin ve beta blokerler kullanılabilir.

Baroreseptör Yetmezliği

Baroreseptör refleksi, kan basıncındaki dalgalanmaları önlemek amacıyla çalışan bir reflekstir. Yetmezliğinde ise kardiyovasküler bulgular ortaya çıkar. Bu bulgular akut hipertansiyon, dalgalanan hipertansiyon, ortostatik taşikardi ve ciddi bradikardidir. Bilateral karotis arter cerrahisi geçirmiş, boynuna radyoterapi alan hastalarda, Guillain-Barré sendromunda, ailevi disotonomide veya nukleus traktus solitariusu etkileyen beyinsapı tutulumlarında gelişebilir. Vazoaktif ilaçlara karşı aşırı duyarlılık olması ve labil hipertansiyon diğer efferent otonom disfonksiyon sendromlarından baroreseptör yetmezliğini ayırıcı özelliklerdir. Valsalva manevrası ile kan basıncı değişkenlik testinde faz 2 ve 4 yanıtı azalmış olarak kaydedilir.

Refleks Senkop

Refleks senkop; vazovagal (emosyonel veya ortostatik), postmiksiyon, postegzersiz, gastrointestinal stimülasyon sonrası, Valsalva manevrası sonrası gibi durumla ilişkili senkoplar veya karotis sinüs senkobu olarak alt gruplara ayrılır. Refleks senkoptaki temel mekanizma anormal tetikleyici ile ortaya çıkan vagal aktivasyonda artma ve/veya sempatik aktivasyonda azalmaya bağlı kardiyak çıktıda meydana gelen ani azalmadır. İki temel klinik özelliği bulunur; birincisi senkop öncesinde solukluk, terleme, bulantı gibi otonom bulguların görülmesi ve ikincisi de mutlaka bir tetikleyici ile oluşmasıdır. Vazovagal senkop, 13-16 yaşlarında başlar ve ayakta durma, ağrı veya stres ile tetiklenir. Nörojenik ortostatik hipotansiyona bağlı senkop ile vazovagal senkop farklı durumlardır. Nörojenik ortostatik hipotansiyondaki temel mekanizma sempatik otonom cevabın yetersizliğidir. Oysaki vazovagal senkopta temel mekanizma, anormal stres, emosyon veya ortostatik stres sonucu oluşan vagal aktivasyonda artma ile oluşan kardiyak çıktıda azalmadır. Karotis sinüs senkobu, karotis baroreseptör aşırı duyarlılığı veya glossofaringeal nevralji sonrasında gelişebilir. Karotis baroreseptörünün uygunsuz aktivasyonu ile meydana gelir. Tıraş olurken, gömleğin yakasını iliklerken veya kravat bağlarken tetiklenebilir. Refleks senkobun ayırıcı tanısında kardiyak kökenli (aritmi veya kardiyomiyopati) senkoplar ve epileptik nöbetler unutulmamalıdır. Tüm senkop hastaları kardiyak açıdan ayrıntılı olarak araştırılmalıdır. Senkoplar kısa süreli bilinç kaybı ile karakterize ataklar olduğundan epileptik nöbetlerden de ayrılmalıdırlar (Tablo 10).

Tablo 10. Senkop ve epileptik nöbet ayırıcı tanısında kullanılabilecek klinik özellikler (Kaynak 4’ten değiştirilerek)

	Senkop	Epileptik nöbet
Tetikleyici	· Ayakta durma · Emosyon (ağrı, korku vb.) · Miksiyon · Gastrointestinal stimülasyon · Egzersiz · Kravat takma, tıraş olma, sıkı yaka	· Uykusuzluk · Açlık · Işık uyaran · Sıcak su · Hiperventilasyon · Okuma
Aura	· Başta hafiflik hissi · Göz kararması · Solukluk · Bulantı · Terleme · Kulakta uğultu	· Mideden yükselen his · Dejavu, jamais-vu hissi · Jaksonian yayılım gösteren paresteziler · Başta anormal duyumsama · Afazi · Koku veya tat hisleri · Görsel semptomlar
İktal özellikler	· Kas tonusu gevşektir* · Renk soluktur · Dil ısırması nadirdir varsa dilin ucundadır · İdrar inkontinansı nadirdir · Hipotansiyon ve bradikardi	· Kas tonusu artmıştır (atonik nöbetler dışında) · Tonik-klonik kasılma izlenebilir · Otomatizmalar görülür · Dilin yan tarafı ısırılır · Renk siyanozedir (özellikle jeneralize konvülziyonda)
Postiktal	· Kısa süre içerisinde tamamen kendine gelir	· Dakikalar içerisinde · Postiktal konfüzyon veya fokal nörolojik defisit (örneğin, Todd parezisi) görülebilir
Yaralanma	· Nadir · Varsa da klinik olarak önemsiz	· Jeneralize nöbetlerde özellikle sık · Omuz çıkması şeklinde olabilir

*Konvülzif senkopta, kısa süreli tonik ve klonik atımlar olabilir.

Terleme Bozuklukları

Terleme, sempatik kolinerjik sistem ile kontrol edilen önemli bir termoregülatuar fonksiyondur. Bozuklukları hiper veya anhidrozis olarak isimlendirilir. Fokal veya jeneralize olabilirler. Yaygın otonom disfonksiyon yapan hastalıklar ile birlikte olabilecekleri gibi idyopatik olarak da karşımıza çıkabilirler. Örneğin distal ekstremiteleri tutan anhidroz distal polinöropatiler ile birlikte görülürken jeneralize anhidroz, multisistem atrofi gibi merkezi sinir sistemi kaynaklı otonom disfonksiyon yapan hastalıklarda görülebilir. İpsilateral anhidroz, beyinsapı veya servikal omurilik lezyonlarında izlenir. Segmental hipohidroz, Ross sendromunda tonik pupil ile birlikte görülür. Diğer segmenter hipo/anhidroz nedenleri, ganglionopatiler ve miyelopatilerdir. Fokal veya multifokal anhidroz, mononöropatiler, mononöropati mültipleks ve leprada görülebilir. Hiperhidroz ise, Morvan hastalığı, fatal ailesel insonmi (prion hastalığı), alkol çekilme sendromu, intoksikasyon, nöroleptik malign sendrom, metabolik nedenler (tirotoksikoz, hipoglisemi, feokromasitoma) kaynaklı olabilir. Hipo- veya hiperhidroz nedenleri arasında ilaçlar ilk akla gelmesi gereken nedenlerdir. Fokal idyopatik hiperhidrozis, aksilla, avuç veya yüz bölgesini etkileyebilir ve sosyal olarak kısıtlayıcı olabilir. Böyle durumlarda botulinum toksini enjeksiyonu, dermiste ter bezlerinin ekzisyonu veya ilişkili sempatik ganglionların eksizyonu (torasik zincir sempatektomisi) yapılabilir.

Otonom disfonksiyon ile giden nörodejeneratif hastalıklar

İntraselüler α-sinüklein birikimi ile giden nörodejeneratif hastalıklarda değişik derecelerde otonom disfonksiyon görülür. Bu hastalıklar içerisinde multisistem atrofi, Parkinson hastalığı, Lewy cisimcikli demans, saf otonom yetmezlik bulunur. Klinik olarak ortostatik hipotansiyon, nörojenik mesane, gastrointestinal sistem motilite bozuklukları ve impotans en sık görülen bulgulardır. (Bu hastalıklar için bakınız: ‘Sinir Sisteminin Dejeneratif Hastalıkları’). Burada saf otonom yetmezlikten bahsedilecektir. Saf otonom yetmezlik, 50-70 yaşında başlayan ortostatik hipotansiyon, gastrointestinal sistem, mesane ve cinsel fonksiyon bozukluğu ile karakterize yavaş progresif bir dejeneratif bir hastalıktır. Hastalarda motor fonksiyon bozukluğu, kognitif veya duysal yakınmalar, serebellar veya ekstrapiramidal bulgular bulunmaz. Ancak bir kısım hastada, 5 yıllık takip süresince bu bulgular klinik tabloya eklenebilir ve o zaman hastalık ilgili sendroma değişir. Patolojik olarak, otonom ganglionlarda α-sinüklein birikimi izlenir.

Otonom Disfonksiyon ile Giden Nöropatiler (Ayrıca bakınız: ‘Periferik sinirlerin yaygın ve çok odaklı hastalıkları’)

Otonom disfonksiyon ve nöropati birlikteliği olan hastalıklarda klinik tablo sıklıkla ağrılıdır. Bu grup hastalıklar Tablo 11’de sıralanmıştır. Bunlardan amiloidoz, uzunluğa bağımlı duysal ve motor aksonal ağrılı bir polinöropati ve yaygın otonom disfonksiyon yapar. Amiloidoz kazanılmış veya herediter olabilir. Kazanılmış amiloidozun periferik nöropati ile birlikte olan formu hafif zincir amiloidozdur (AL amiloidoz), herediter formu ise transtiretin amiloidozdur. Kardiyak tutulumun da eşlik ettiği bu hastalık grubunda prognoz kötüdür. Diyabetik otonom disfonksiyon, sıklıkla diyabetik polinöropati ile birliktedir ve uzunluğa bağımlı duysal liflerin ön planda etkilendiği ağrılı aksonal polinöropati yapar. Bu sendromların çoğu ağrılı olmakla birlikte özellikle ince lif nöropatisi kliniğinin en belirgin olduğu, ağrılı distal nöropati şeklinde seyreden hastalıklar herediter duysal ve otonom nöropati (HSAN), Fabry hastalığı ve vaskülitlerdir. Bu hastalıklarda klinik olarak ekstremite distallerinde ağrı ve yanma, batma ve üşüme şeklinde paresteziler ön plandadır. HSAN III, otozomal resesif geçişli konjenital veya infantil başlangıçlı izole otonom disfonksiyon ile giden bir hastalıktır. Klinik bulgular, gözyaşının olmaması, azalmış patella refleksi, dilde fungiform papilla yokluğu, kan basıncı düzensizliği, termoregülasyon bozukluğu ve ekstremite distallerinde ağrı ve ısı duyusunun yokluğudur. Hastalarda ağrı duyarsızlığı fark edilemeyen kırıkların olmasına neden olur. Ayrıca göz kuruluğuna bağlı kornea ülserleri görmeyi olumsuz etkiler. Otoimmün kökenli otonom disfonksiyon ile giden nöropatiler Guillain-Barré sendromu, otoimmün otonomik ganglionopati, paraneoplastik otoimmün ganglionopati ve Sjögren hastalığıdır. Otoimmün otonomik ganglionopati, subakut yerleşimli ganglionik tip nikotinik ACh reseptörlerine karşı gelişen otoantikorlar ile karakterize, jeneralize sempatik ve parasempatik otonom disfonksiyon ile giden bir hastalıktır. Klinik olarak ortostatik hipotansiyon, ağız ve göz kuruluğu, impotans, ve konstipasyon görülürken duysal ve motor sinirlerde bozukluk izlenmez. İnfeksiyon veya cerrahi sonrası gelişebilir. Tedavisinde immünsupresyon, IVIg veya plazmaferez kullanılır. Paraneoplastik otonom ganglionopati, sıklıkla küçük hücreli akciğer kanseri ile birliktedir. Paraneoplastik antikorlardan ANNA-1 (anti Hu) pozitifliği görülebilir ve klinik olarak jeneralize bir otonom disfonksiyona neden olur.

Tablo 11. Otonom disfonksiyon ile birlikte seyreden nöropatiler (Kaynak 1 ve 2’den değiştirilerek)

Akut-subakut seyirliler

· Guillain-Barré sendromu

· Otoimmün otonomik ganglionopati (akut pandisotonomi)

· Porfiri

Kronik seyirliler

· Diyabet

· Amiloidoz

· İmmün kökenliler

-Sjögren sendromu

-Paraneoplastik

· İnfeksiyöz nedenliler

-HIV

-Lepra

· Toksik nedenliler

-Alkol

-Kemoterapi ilaçları

· Herediter

-Herediter duysal ve otonom nöropatiler (HSAN)

-Ailevi disotonomi (HSAN III-Riley Day Sendromu)

-Transtiretin amiloid nöropati

-Fabry hastalığı

· İnflamatuar

-Vaskülitler

· İdyopatik

Otonom Disfonksiyon ile Giden Diğer Nörolojik Hastalıklar

Lambert-Eaton miyastenik sendromu, nöromüsküler kavşak ve otonom ganglionların presinaptik terminallerinde bulunan voltaj kapılı kalsiyum kanallarına karşı gelişen otoantikorların sorumlu olduğu, idyopatik veya paraneoplastik olarak karşımıza çıkan otoimmün bir hastalıktır. Klinik olarak kas güçsüzlüğü, arefleksi ve otonom disfonksiyon ile hekime gelir. Ağız kuruluğu, impotans ve ortostatik hipotansiyon bu sendromda en sık görülen otonom disfonksiyon bulgularıdır. Otonom disfonksiyon yapan bir başka nöromüsküler kavşak hastalığı da botulismustur. Kontamine gıda yemeyi takiben 12-36 saat içerisinde gelişen desendan kas güçsüzlüğü ile birlikte bulanık görme, pupil ışık cevabının azalması, midriazis, ağız kuruluğu, kabızlık ve idrar retansiyonu gibi otonom bulgular ile karakterizedir (Ayrıca bakınız: Kas ve nöromüsküler kavşak hastalıkları).

Morvan sendromu, voltaj kapılı potasyum kanalına (VGKC) karşı gelişen otoantikorlar ile ilişkili periferik sinir hipereksitabilitesi (katılık, kramp, miyokimi, nöromiyotoni), limbik ensefalit, insomni ve otonom disfonksiyon (hiperhidroz, salya ve gözyaşı artışı, taşikardi, üriner inkontinans, konstipasyon) ile giden klinik bir tablodur. Morvan sendromunun haricinde VGKC ve NMDA antikorları ile ilişkili limbik ensefalit tablolarında da otonom disfonksiyon klinik tablonun bir parçasıdır. Temporal nöbetler, otonom semiyoloji ile seyredebilirler. Ayrıca epilepsi hastalarında izlenen beklenmedik ani ölümlerin (SUDEP) etyolojisinde otonom disfonksiyon suçlanmaktadır. Hipotalamus ve beyinsapı kaynaklı hastalıklar (yer kaplayıcı lezyonlar, vasküler malformasyonlar, inflamatuar ve enfeksiyöz hastalıklar, serebrovasküler hastalıklar ve sirengobulbi) merkezi sinir sistemi kaynaklı otonom disfonksiyona neden olabilirler. İnsulayı tutan iskemik veya hemorajik infarktlar, kardiyak aritmilere veya miyokard hasarına neden olabilirler. Medulla spinalisi tutan hastalıklar (multipl skleroz, nöromiyelitis optika, sirengomiyeli, yer kaplayıcı lezyonlar, vasküler malformasyonlar, “stiff-person” sendromu, herediter spastik paraparezi) başta mesane ve cinsel bozukluk olmak üzere otonom disfonksiyon yaparlar. Servikal ve üst torakal omurilik yaralanmalarında ortostatik hipotansiyon, gastrointestinal sistem motilite bozuklukları, mesane ve cinsel fonksiyon bozuklukları, termoregülasyon bozuklukları gözükebilir. Bu grup hastalarda otonom disrefleksi adı verilen viseral veya somatik uyaran ile tetiklenen hipertansiyon, bradikardi atakları, kardiyak aritmi ve aşırı terleme ile seyreden ve hayatı tehdit edebilen bir sendrom gelişebilir. Bu durum sempatik preganglionik nöronlara üst yapılardan gelen kontrolün kaybı nedeniyle gerçekleşir. Trigeminal otonomik sefaljilerde ise, ağrıya eşlik eden otonom hiperaktivite izlenir (Ayrıca bakınız: Başağrısı).

Kompleks Bölgesel Ağrı Sendromu

Kompleks bölgesel ağrı sendromu (KBAS); duysal, motor, vazomotor, sudomotor veya trofik özellikler ile seyreden bir periferik nöropatik ağrı sendromudur. Bazen başlatıcı bir olay sonrası gelişir. Bu olay travma, kırık, ekstremitenin hareketsiz kalması veya periferik sinir zedelenmesi olabilir. Tek bir ekstremitede devamlı ağrı başlar. Bu ağrının şiddeti, başlatıcı olayın şiddetinden çok fazladır. Ağrının bulunduğu bölgede duysal (parestezi, allodini), vazomotor (ısı artışı, ciltte kızarıklık), sudomotor (ödem), motor (hareketsizlik, güçsüzlük, atrofi) veya trofik (tırnak ve kıl değişiklikleri) bulgulardan en az üçü eşlik etmelidir. Tanı için bu bulgulardan en az biri muayene ile gösterilmelidir. İki tipe ayrılır; CBAS-1’de cerrahi, kırık, travma başlatıcı olayken CBAS-2’de periferik sinir hasarı tabloya eşlik eder ve buna kozalji denilmektedir. Klinik seyirde öncelikle ekstremite aşırı derecede ağrılı, şiş, kızarık olurken hastalık ilerledikçe kas güçsüzlüğü ve atrofi gelişerek işlev kaybına neden olur. Hastalığın patolofizyolojisi bilinmemekle birlikte inflamasyon, vazomotor disfonksiyon, kütanöz innervasyonda ve merkezi sinir sistemi organizasyonunda değişiklik altta yatan mekanizmalar olarak suçlanmıştır. KBAS tanısı klinik muayene ile konur. EMG, eşlik eden periferik sinir hasarını tespit etmek için kullanılabilir. Tedavisinde rehabilitasyon ve fizik tedavi teknikleri kullanılmaktadır. Ardışık transkranial manyetik sinir uyarımı teknikleri ve IVIg tedavilerinin kullanımı vaka bildirileri şeklindedir.

Kaynaklar:

1) Benarroch E. Autonomic Neurology, Oxford University Press, NewYork, 2014.

2) Daroff RB, Jankovic J, Mazziotta JC, Pomeroy SL. Bradley’s Neurology in Clinical Practice. Elsevier, 7^nd edition, London, 2016.

3) Brazis PW, Masdeu JC, Biller J. Localization in Clinical Neurology. Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, 2011.

4) Bebek, N. Nörolojide Ayırıcı Tanı. O’Tıp Kitabevi, İzmir, 2017.

5) Lauria G, Merkies IS, Faber CG. Small fibre neuropathy. Curr Opin Neurol 2012;25(5):542–549.