NÖROPATİK AĞRI

 

Nöropatik ağrı, merkezi veya periferik sinir sisteminin doğrudan lezyona uğramasına ve/veya disfonksiyonuna bağlı olarak ortaya çıkan ağrı türüdür ve popülasyonun yaklaşık olarak %8’ini etkilemektedir. Nöropatik ağrı, sinir sistemi dışındaki dokuların hasarıyla ortaya çıkan nosiseptif ağrıdan farklı olarak, sürekli bir uyarana ihtiyaç göstermez. Ağrıyı başlatan etken periferik sinir travmasına, metabolik, inflamatuvar ve diğer etyolojik faktörlere bağlı oluşabileceği gibi benzer etyolojilere bağlı merkezi nedenlerden de kaynaklanabilir. Vü­cu­dun her­han­gi bir ye­rin­de or­ta­ya çı­kan nö­ro­pa­tik ağ­rı pe­ri­fe­rik si­nir sis­te­mi, merkezi si­nir sis­te­mi ve oto­nom si­nir sis­te­min­den kay­nak­la­na­bi­lir. Oto­no­m si­nir sis­te­mi de nö­ro­pa­tik ağ­rı­da yay­gın ola­rak rol oy­na­mak­ta­dır. Oto­nom si­nir sis­te­min­den kay­nak­la­nan nö­ro­pa­tik ağ­rı­lar komp­leks bölgesel ağ­rı send­rom­la­rı adı­ al­tın­da in­ce­len­mek­te­dir. Sonuç olarak, al­tın­da oto­no­mik özel­lik­ler ol­sun veya ol­ma­sın, doğrudan si­nir sis­te­min­den kay­nak­la­nan ağ­rı­lar nö­ro­pa­tik ağ­rı adı al­tın­da top­lan­mak­ta­dır. Nöropatik ağrı hasardan veya oluşan hasarın şiddetinden bağımsız olarak devam edebilir ve hatta haftalar, aylar, yıllar içinde şiddetlenebilir. Kimi zaman devamlı kimi zaman ise ataklar halinde ortaya çıkabilir. Ağrının yanlış tanımlanması, yanlış lokalize edilmesi, algılamanın gecikmesi ve yayılma söz konusudur.

 

Nöropatik ağrının oluşumunda rol oynayan mekanizmalar içerisinde periferik sensitizasyon, ektopik deşarjlar (herhangi bir etiyolojiye bağlı olarak gelişen sinir hasarı sonrası akson veya periferik sinirlerin santral sinir sistemindeki projeksiyonlarında ektopik uyarıların oluşması), santral sensitizasyon, azalmış inhibitör modülasyon ve artmış mikroglia aktivitesi sayılabilir. Bu mekanizmaların bir kısmında görev alan iyon kanalları son dönemde özellikle tedavi çalışmalarının ana hedefi olmuştur. Periferik sensitizasyonda, kapsaisin reseptörü olarak da bilinen TRPV1 (transient receptor potential cation channel subfamily V member 1) iyon kanallarındaki yapısal değişikliklerin önemli olduğu düşünülmektedir. Bu hipotezden yola çıkarak söz konusu iyon kanallarının bir agonisti olan kapsaisin, nöropatik ağrı tedavisinde kullanılmaktadır. Ektopik uyarıların oluşmasında sinir hasarı sonrasında gelişen voltaj kapılı sodyum (Nav1,3, Nav1,6, Nav1,9 gibi) ve potasyum (KCNQ, Kv7 gibi) kanallarındaki yapısal değişikliklerin etkili olduğu düşünülmektedir. Santral sensitizasyon, santral nosiseptif yolaklardaki geri dönüşümlü olabilen eksitabilite artışı olarak tanımlanabilir. Bu yolağın özellikle allodini ve hiperaljezi belirtilerinde etkili olduğu düşünülmektedir. Bu yolakta özellikle P maddesi ve kalsitonin geniyle ilişkili peptid (CGRP) gibi nöropeptidlerin salınımı ve eksitatör aminoasitlerin reseptörlerindeki (NMDA reseptörleri gibi) artışın rol oynadığı bilinmektedir. Azalmış inhibitör modülasyon sinir hasarına ikincil olarak gelişen GABAerjik inhibitör sistemdeki değişikliklere bağlı olarak ortaya çıkmaktadır. Hasara ikincil olarak gelişen mikroglia aktivasyonu sonucunda ise ağrı yolaklarında etkili olduğu düşünülen kemokinler salınmaktadır. Ağrının ortaya çıkması tüm bu yolakların tek tek veya kombine etkisi sonucunda gelişmektedir.

 

Periferik sinir sisteminden kaynaklanan nöropatik ağrılar:

 

- Periferik sinire ait tümörler

- Si­nir basısı

- Si­nir ezil­me­si, avül­si­yo­nu, ge­ril­mesi, ke­sil­mesi

- Edinsel nö­ro­pa­ti­ler (di­yabe­tik nö­ro­pa­ti, rad­yas­yon nö­ro­pa­ti­si, al­kol nö­ro­pa­ti­si, vaskülitik nö­ro­pa­ti gibi)

- Herediter nöropatiler (ailevi transtiretin amiloidoz, Fabry hastalığı gibi)

 

Santral sinir sisteminden kaynaklanan nöropatik ağrılar:

 

- Medulla spi­nalis hastalıkları (kon­tüz­yon, is­ke­mi, tü­mör, siringomiyeli, multipl skleroz)

- Be­yinsa­pı, ta­la­musu etkileyen patolojik durumlar (in­farkt, tü­mör, trav­ma, siringobulbi, multipl skleroz)

 

NÖROPATİK AĞRI TEDAVİSİNDE KULLANILAN AJANLAR

 

Nöropatik ağrının tedavisinde kullanılan ajanlar arasında başlıca antikonvülzanlar, trisiklik antidepresanlar, opioid analjezikler, antiaritmikler, lokal anestezikler sayılabilir. Aşağıda ağrılı duruma göre seçilmesi gereken ilaçlar özetlenmiştir:

 

 Tablo 2. Ağrılı duruma göre seçilmesi gereken ilaçlar (Kaynak 1’den)

Ağrılı durum

İlk sıra tedavi

2./3. sıra tedavi

Ağrılı Nöropati

Gabapentin

Pregabalin

TSA

SNRI

Lamotrijin

Opioidler

Tramadol

Postherpetik

Nevralji

Gabapentin

Pregabalin

Topikal Lidokain

Kapsaisin

TSA

Opioidler

Tramadol

Valproat

Trigeminal Nevralji

Okskarbazepin

Karbamazepin

Gabapentin

Pregabalin

Baklofen

Lamotrijin

Botulinum toksini

Cerrahi

Santral Ağrı

Amitriptilin

Gabapentin

Pregabalin

Baklofen

Kannabinoidler

Lamotrijin

Opioidler

TSA: trisiklik antidepresan; SNRI: Serotonin-noradrenalin geri alınım inhibitörleri



 

 

 

ANTİEPİLEPTİKLER

 

Nöropatik ağrı tedavisinde kullanılan antiepileptik ilaçlar arasında karbamazepin, okskarbazepin, lamotrijin, gabapentin ve pregabalin sayılabilir. Antiepileptikler nöronal membranları stabilize ederek, sinaptik inhibisyonu arttırarak ya da sinaptik eksitasyonu azaltarak etki gösterirler. Karbamazepin ve okskarbazepin voltaja-bağlı sodyum kanalı  inaktivasyonuna neden olur, ayrıca her ikisi de eksitatör nörotransmiter salınımını azaltırlar. Karbamazepinin yan etkisi ve ilaç etkileşimleri belirgindir, otoindüksiyon yapar. Okskarbazepinin ise yan etkisi daha azdır. Her iki ajan diyabetik nöropati, postherpetik nevralji, trigeminal nevraljide kullanılabilir. Gabapentin, GABA konsantrasyonunu ve non-veziküler GABA salınımını arttırır. Bunu N tipi Ca kanalları aracılığıyla yapar. Pregabalin ise voltaja bağlı Ca kanal modülatörüdür, nörotransmiter salınımını azaltır. Lineer bir farmakokinetiğe sahiptir, 1-3 günde etkisi başlar, %90’a yakın bio-yararlanım söz konusudur. Renal disfonksiyon varlığında doz ayarı gerekebilir. Nöropatik ağrıda ilk sırada tercih edilen ajanlardan biridir. Trisiklik antidepresanlar, gabapentin ve diğer tedavilere [SSRI (selektif serotonin geri alınım inhibitörleri), SNRI (Serotonin-noradrenalin geri alınım inhibitörleri), opioidler gibi] yetersiz yanıt veren hastaların ağrı skorlarını anlamlı derecede düzelttiği görülmüştür.

 

ANTİDEPRESANLAR 

 

Trisiklik antidepresanlar-Amitriptilin

 

Yüksek dozlarda etkilidir ve etki doza bağımlıdır. Sürekli ve batıcı ağrıda etkilidir. İskemik kalp hastalarında ani aritmiye yol açıp ölüme neden olabilir, bu nedenle özellikle yaşlı ve kardiyak sorunu olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Otonom tutulması olan hastalarda ortostatik hipotansiyona yol açabilir. Sedasyona, ağız kuruluğuna ve kilo artışına yol açabilir.

 

SSRI, SNRI

 

SSRI ve SNRI’lar  ağrılı nöropatide bazı çalışmalarda plasebodan  üstün bulunmuştur. En sık kullanılan ajanlar venlafaksin  (150-300 mg/gün) ve duloksetin’dir (1x60 mg/gün).

 

OPİOİDLER 

 

Tramadol

 

Etkinliği orta derecededir. Sürekli ağrı ve allodinide etkilidir. Etkin doz 100-200 mg/gün olup, doğrudan bu dozda başlanabilir. Bulantı-kusma ve kabızlık gibi yan etkileri kısıtlayıcı olabilir.

 

Fentanil - transdermal flaster 25/50/75/100

 

Etkinliği yüksektir ve tek flaster 3 gün etkili olabilir. Yineleyen kullanımlarda bağımlılık gelişebilir. Yan etkileri tramadol’le aynıdır.

 

ANTİARİTMİKLER

 

Lidokain

 

Nonspesifik bir Na kanal blokeridir, etkili olabilir fakat oral verilemez.

 

Meksiletin

 

Lidokainin oral analoğudur. Birkaç çalışmada plasebodan daha iyi sonuç vermiştir. Kullanımı yaygın değildir.

 

LOKAL TEDAVİ

 

Kapsaisin

 

Acı biberden türetilmiş bir alkaloiddir. Duysal nöronlardan P maddesini açığa çıkarıp tüketerek ve epidermal sinir liflerini dejerene ederek etki gösterir. Lokal yan etkileri olabilir. Zayıf-orta derecede bir etkinliğe sahiptir ve ancak yardımcı tedavi yöntemi olarak önerilir.

 

Kaynaklar

 

1.         Bendtsen L, Zakrzewska JM, Abbott J, ve ark. European Academy of Neurology guideline on trigeminal neuralgia. Eur J Neurol 2019;26:831-849.

2.         Finnerup NB, Attal N. Pharmacotherapy of neuropathic pain: time to rewrite the rulebook? Pain Manag 2016;6:1-3.

3.         Gilron I, Baron R, Jensen T. Neuropathic pain: principles of diagnosis and treatment. Mayo Clin Proc 2015;90:532-545.