METABOLİK ENSEFALOPATİ

Yazanlar: Candan Gürses, Ayşen Gökyiğit

Son Güncelleştirme Tarihi: 15.05.2019

Metabolik ensefalopatiler, sistemik stres indüksiyonu ile birlikte serebral ödem, transmitter fonksiyonlarındaki değişiklikler, toksik madde birikimi ve enerji kaybı ile giden fokal veya global serebral fonksiyon bozukluklarıdır. Klinik olarak bakıldığında nöropsikolojik testler ile ortaya konabilen ılımlı mental değişikliklerden derin komaya kadar uzanan tablolar görülür. Etiyolojiden metabolik (en çok hepatik ve renal kaynaklı) nedenler sorumludur. Beyinde bilinç durumundan sorumlu olan bölgeler; asendan retiküler aktive edici sistem (ARAS) ve serebral kortekstir. Metabolik ensefalopatilerde buraların etkilenmesi ile selektif dikkat eksikliği ve bilginin değerlendirilmesinde bozulma olur. Buna bağlı olarak başlıca oryantasyon bozukluğu, kognitif bulgular, afektif bozukluklar ve algı bozuklukları ortaya çıkar.

Nörolojik ve nöro-oftalmolojik muayene metabolik bozukluğu olan hastada son derece önemlidir. Hasta derin komada olsa bile ışık refleksi ve vestibüler cevap korunmuştur. İstisnalar arasında ağır hipoksi, yüksek miktarda atropin veya skopolamin alınmış olması, dolaşım yetmezliği ve izoelektrik elektroensefalografi (EEG)’nin eşlik ettiği derin barbitürat koması vardır. Pupiller normale göre küçük ve bir miktar düzensizdir. Hafif ensefalopatisi olanlarda ise göz muayenesi normal olabilir. Daha ağır ensefalopatisi olanlarda konjuge olmayan göz hareketleri ve nadir olmakla birlikte kranial sinir tutulumları olabilir.

Motor sistemde hafif düzeydeki tonus artışı en sık izlenen bulgudur. Metabolik bozukluklarda görülen diğer bulgu ve semptomlar, karaciğer hastalıklarında spastisite ile ekstansör plantar yanıt, üremik hastalarda multifokal miyokloni, elektrolit bozukluklarında kramplar, hipokalsemide Trousseau ve Chvostek belirtileridir. Ayrıca tremor ve kuvvet kayıpları da görülebilir. Postüral tonusun kaybına bağlı asteriksis (flapping tremor) olabilir. Bu bulgu, ellerin ekstansiyona getirilmesi ile daha rahat izlenir. Dışarı çıkarılmış dilde, sımsıkı kapatılmış göz kapaklarında, yüzükoyun pozisyonunda yatarken fleksiyona getirilmiş dizlerde de asteriksis görülebilir.

Jeneralize nöbetler; su intoksikasyonları, hipoksi, üremi, hipokalsemi ve hipoglisemi, nadir olarak da karaciğer yetmezliklerinde görülebilir. Fokal nöbetler, epilepsia parsiyalis kontinua dahil olmak üzere hiperglisemide izlenebilir. Multifokal miyoklonik nöbetler üremi, hipoksik beyin hasarı geçirenlerde görülebilir.

HEPATİK ENSEFALOPATİ

Kronik karaciğer hastalığı olanlarda terminal dönemde ensefalopati gelişmesi morbiditeyi ve mortaliteyi önemli ölçüde arttırır. Karaciğer hastalığında iki mekanizma ensefalopati nedeni olabilir: hepatoselüler yetmezlik ve hepatik venden sistemik dolaşıma geçen toksinler. Bir mekanizma ensefalopati geliştirebileceği gibi, iki mekanizmanın değişik derecelerde etken olduğu da gösterilmiştir.

Hepatik ensefalopati (HE) tipi, süresi ve niteliklerine göre gruplara ve alt gruplara ayrılarak sınıflandırılır (Tablo 1a).

Tablo 1a. Hepatik ensefalopati sınıflandırması

A- Akut karaciğer yetmezliğinin yol açtığı HE

B- Portal sistemik baypas ile oluşan (intrensek hepatoselüler hastalığın bulunmadığı) HE

C- Sirozun yol açtığı (portal hipertansiyon veya portosistemik şantların eşlik ettiği) HE

Epizodik HE

Tetikleyici faktörlerle ortaya çıkan

Spontan olan

Devamlı –kalıcı HE

Hafif

Ağır

Tedaviye bağımlı

Minimal HE*

HE: Hepatik ensefalopati

* Minimal HE, “subklinik HE “ yerine önerilen, HE’nin belirgin klinik bulguları olmaksızın sadece nöropsikolojik ve nörofizyolojik testlerle ortaya konabilen kognitif bozukluk durumunu tanımlayan terimdir. Bu sınıflamada ayrı bir kategori olarak ele alınmıştır.

Fulminan hepatik yetmezlik ve portal sistemik ensefalopati; birbirinden farklı öykü ve klinik, laboratuvar özellikleri olan karaciğer hastalıklarıdır.

Tablo 1b. Hepatik ensefalopati tiplerinin ayırt ettirici özellikleri

	Fulminan Hepatik Yetmezlik	Portal Sistemik Ensefalopati
ÖYKÜ
Başlangıç	Genellikle akut	Sinsi, subakut
Mental durum	Duygudurum bozukluğundan-komaya değişken	Bilinç bulanıklığından-komaya değişken
Tetikleyen faktör	Viral infeksiyonlar, toksinler	Gastrointestinal kanama, ekzojen protein alımı, ilaçlar, üremi
Öyküde karaciğer hastalığı	Yok	Genellikle var
SEMPTOMLAR
Bulantı, kusma	Sık	Nadir
Karın ağrısı	Sık	Nadir
BULGULAR
Karaciğer	Küçük, yumuşak ve hassas	Genellikle büyük, sert ve ağrısız
Beslenme durumu	Normal	Kaşektik
Kollateral dolaşım	Yok	Var
Asit	Yok	Olabilir
LABORATUVAR
Transaminazlar	Çok yüksek	Normal veya hafif yüksek
Koagulopati	Var	Sıkça var

Fulminan hepatik yetmezlik, 8 hafta içinde gelişen karaciğer hastalığı ile ortaya çıkan nörolojik tablodur. Özgeçmişinde karaciğer hastalığına ait öykü yoktur. Kronik karaciğer hastalarında potansiyel geri dönüş ve tedaviye yanıt daha iyi iken akut (fulminan) karaciğer ensefalopatilerinde hızlı kan amonyak düzeyi yükselmesi tedavide zorluklar yaratmaktadır. Hızlı amonyak yükselmesi beyin ödemi ve yapısal beyinsapı hasarına neden olmaktadır. Siroza bağlı ağır karaciğer ensefalopatili olguların %50’sinden fazlası ölümcül seyretmektedir. Karaciğer transplantasyonu da bu hastalar için sınırlı iyilik hali oluşturmaktadır. Karaciğer transplantasyon adayları çoğu kez bekleme listesinde iken kaybedilmektedir. Transplantasyon sonrası ilk 5 yılda yaşam şansı %70’dir. HE alt tipleri muhakkak birbirinden ayrılmalıdır (Tablo 1b).

HE için, karaciğer yetmezliği öyküsü olan kişide serebral fonksiyon bozukluğunu gösteren belirti ve bulgular tanıyı koydurur. HE epizodunu bir veya birden çok faktör tetiklemiş olabileceği gibi, bunların bazıları iyatrojeniktir. Bu tabloyu ortaya çıkarıcı nedenler arasında sedatifler başta gelir (%25). Gastrointestinal kanama (%18), ilaçla oluşan azotemi (%15) veya azoteminin diğer nedenleri (%15), aşırı protein alımı (%10), hipokalemi, konstipasyon, infeksiyon vb. diğer tetikleyici faktörleri oluşturur. Sirozla ilişkili HE’ si olan hastalar genellikle bilinç ve uyanıklık düzeyinde değişmeler ile kendini gösterir. Ayırt ettirici spesifik belirtileri olmadığından diğer nörolojik hastalıklar, metabolik ve toksik ensefalopatiler dışlanmalıdır.

Fizik bakıda bilinç etkilenmesi Tablo 2’deki gibi değerlendirilebildiği gibi koma hastalarında kullanılan FOUR (Full outline of UnResponsiveness) göz hareketleri, motor yanıt, beyinsapı refleksleri ve solunuma bakılarak da yapılabilir (Bakınız: Komada Pratik Tanı ve Tedavi Yaklaşımları). Kranial sinirler erken evrede normaldir. Işık refleksi tembelleşir, pupil 3-5 mm açıklıktadır. Okülosefalik refleks genellikle normaldir. Periyodik lateral, konjuge göz hareketi bozukluğu görülebilir ve amonyak düzeyinin azalması ile düzelme gösterir. Duyusal fonksiyonlar korunmuştur. Tonus artışı, motor yavaşlama, ataksi, postür bozukluğu, derin tendon reflekslerinde artış gibi silik klinik bulgular ve tremor- asteriksis bulunabilir. Asteriksis ensefalopati belirtileri klinik olarak aşikar olduğu zaman izlenir. Bir çeşit motor kontrol bozukluğudur ve miyoklonik postür çözülmeleri ile kendini gösterir. Tonik aktiviteyi sürdürmekte olan kaslarda görülen istemsiz 50-200 ms’lik elektriksel sessizlik durumudur. Hastadan kollarını parmakları açık olarak, dirsekler tam ekstansiyonda, bilekler dorsifleksiyonda olacak şekilde ileriye uzatması istenir. Karakteristik olarak bileklerde ve metakarpofalangeal eklemlerde hızlı bir fleksiyon- ekstansiyon (fleksiyon daha hızlı) hareketi gözlenir. Rijid kaslar (boyun dahil) ve pasif harekete direnç (paratoni) sık görülür. Ekstansör postür izlenmesi hastanın 4. evrede olduğunu düşündürmelidir. Nadiren yakalama refleksi görülür (Bakınız: Sinir Sistemi Semiyolojisi, İstemsiz Hareketler). Bu dönemde yapılan EEG’de trifazik dalgalar görülebilir. Trifazik dalgalar spesifik olmamakla birlikte diğer ensefalopatilerde de görülebilir (Şekil 1).

eeg12

Şekil 1. 46 yaşında kronik karaciğer hastalığı nedeniyle takipli erkek hastada, son birkaç gündür şuurunda değişiklik olması nedeni ile yapılan EEG’de hemisfer ön yarılarında trifazik dalgalar izlenmektedir ve intravenöz diazepama yanıt alınamamıştır.

Genellikle laboratuvar testleri ile tanı doğrulanır. Karaciğer fonksiyon testleri ve bilirubin değerleri yüksektir. Bazen karaciğer fonksiyon testleri normal olmasına karşın albümin ve pıhtılaşma faktörlerinin seviyesi düşük ve buna bağlı protrombin zamanı uzamış olabilir. Arteryel kanda amonyak ölçümü yardımcı olur. Arteryel amonyak seviyeleri ile HE derecesi arasında doğrusal korelasyon yoktur ve bu nedenle klinik olarak belirgin HE varlığında bu değerlere güvenilemez.

Amonyak için kan alınırken arteryel kan alınmalıdır. Venöz alındığında veya turnike kullanılıp kas dokusunda iskemi yaratıldığında normal değerin çok üstünde bulunur. Arteryel kan alındıktan sonra buz içine yerleştirilip mümkün olan en kısa sürede laboratuvarda analiz edilmelidir. Gecikme kan içindeki amonyak ürünlerinin seviyesini yükseltir.

Tablo 2. Hepatik Ensefalopatinin Derecelendirilmesi

	1. EVRE (hafif)	2. EVRE (orta)	3. EVRE (ağır)
Bilinç	Açık, önemsiz uyanıklık kusuru ve dikkat menzilinde azalma	Hafif bilinç bulanıklığı	Letarjik, somnolan
Davranış	Kişilik değişikliği, halsizlik, anormal uyku paterni	Hafif letarjik, disinhibisyon	Tuhaf, paranoya
Duygudurum	İritabl, deprese	Endişeli, sinirli	Künt
Kognitif	Selektif vizyo-spasyal bozukluk	Bozuk	Test yapılamayacak kadar bozuk
Nörolojik muayene	Tremor, asteriksis, canlı refleksler, Babinski bulgusu	Bilinç bulanıklığı, dizartri	Dilate pupiller, nistagmus

0. Evre: normal sınırlar içinde, 4. Evre: koma, korunmuş okülosefalik ve ışık refleksleri, ancak ağrılı uyarana yanıtsız

Elektroensefalografi (EEG), en çok yardımcı olan ve yapılması gereken tetkiklerden bir tanesidir. Amonyak seviyesi ile paralel olarak EEG’de temel aktivitede yavaşlama artar. Erken dönemde normal temel aktivite veya normal temel aktiviteye karışan önce teta sonra delta frekansında yavaş dalgalar görülür. Trifazik dalgalar ilk kez 1955 yılında tanımlanmıştır. Trifazik dalgalar, başlangıcı keskin karakterli 1,5-3 Hz yavaş dalgalardan oluşur (Bakınız: Elektroensefalografi). HE için patognomonik değil ancak destekleyicidir. Koma derinleştikçe trifazik dalganın yerini delta frekansında yavaş dalgalar ve izoelektrik kayıt (elektroserebral sessizlik) alır. Sıklıkla orta ve yüksek amplitüdlü (100-300μV), düşük frekanslı (1,5-2,5 Hz) jeneralize paroksismal yavaş dalgalarla karakterize bulgular görülür. EEG değerlendirmesi yapılırken üç devreye ayrılabilir. İlk dönemde 4-7 Hz teta frekansında yavaş dalgalar, ikinci dönemde maksimum pozitif defleksiyon ile trifazik dalgalar, üçüncü dönemde delta frekansında yavaş dalgalar ve nadir bilateral senkroni ile birlikte aritmik yavaşlama olur. Beyinsapı uyandırılmış potansiyelleri subklinik HE için çok duyarlıdır.

Siroz tanısı ile izlenen tüm hastaların %60’dan fazlasında ensefalopati tablosunu düşündüren bir klinik bulgu yokken nöropsikolojik testlerle patolojik bulgular saptanır (Tablo 2). Bunları göstermek için iz sürme testi, rakam sembol testi, küp desen testi ve motor hızı ölçme testi (Purdue Pegboard) yararlıdır. Alkolik sirozu olan hastalarda bellek bozuklukları alkolik olmayanlara göre daha fazladır. Bu hastalar dışarıdan ne kadar normal görünseler de özellikle vizyospasyal bozukluk ensefalopatinin başlangıcında en çarpıcı bulgudur. Laktuloz tedavisi ile test skorlarının belirgin düzeldiği görülmüştür. Olaya bağlı uyandırılmış potansiyeller hafif ensefalopati bulguları olanlarda da bozuk olabilir. Özellikle görsel uyandırılmış potansiyellerde (VEP) latans uzaması ve bozulmuş dalga formu dikkati çeker. Minimal ensefalopati bulgularının tespiti için VEP, işitsel P300 ve spesifik nöropsikolojik testlerin yapılması gereklidir.

Kranial görüntüleme: Manyetik rezonans görüntüleme (MRG) ve manyetik rezonans spektroskopi (MRS), hepatik ensefalopati patofizyolojisine yeni bir bakış açısı getirmiştir. T1 ağırlıklı kesitlerde pallidumda sık olarak sinyal artışı olur. Bu bazen yaygındır, limbik ve ekstrapiramidal sistemi ve genellikle beyaz cevheri içine alır. MRG’de T1 ağırlıklı serilerde bazal gangliada görülen hiperintens değişiklikler HE’nin varlığında ya da yokluğunda rastlanabilen değişikliklerdir ve bu nedenle HE bakımından anlamlılığı açık değildir. Aynı zamanda bu değişikliklerin şiddeti ile HE’nin derecesi arasında tam bir korelasyon bulunamamıştır. Ancak yapılan çalışmalarda başarılı karaciğer transplantasyonu sonrası gerilediği gösterilmiştir. Bu görüntünün altında yatan iki olası neden olarak manganez birikimi ve astrositik değişiklikler öne sürülmüştür.

MRS bulguları karaciğer transplantasyonu öncesi ve sonrası bulgular olarak ikiye ayrılıp incelendiğinde: transplantasyon öncesi miyo-inozitol/kreatin ve kolin/kreatin oranının azaldığı izlenmiştir. Transplantasyon sonrası oranların tersine döndüğü görülmüştür. Bu metabolitlerin her birinin yükselmesi veya azalması konusunda birçok spekülasyon vardır. Ancak miyo-inozitol, hepatik ensefalopati subklinik dönemdeyken tespit edilen bir metabolit olduğu için duyarlı kabul edilmektedir.

Patofizyoloji

Henüz tam anlaşılamamıştır. Şüphelenilen faktörlerin başında amonyak değerinin yükselmesi, aminoasitlerin oranının değişmesi, nörotransmitterlerden GABA (gama-amino-bütirik asit)-benzodiazepin-kompleksi, merkaptan ve kısa zincirli yağ asitleri yer almaktadır. Kan beyin akımı Evre 0 ve Evre 1 hastalarda normaldir. Ancak yapılan pozitron emisyon tomografide (PET), beyin kan akımı ve glikoz metabolizmasının önemli derecede etkilendiği gösterilmiştir.

Amonyağın rolü: Birçok araştırmada, ensefalopati gelişiminin karaciğer hastalığı olanlarda, kandaki ekzojen amonyağın miktarı ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Barsak bakterileri ve mukozal enzimler proteinlerin yıkımına ve amonyak salınımına neden olurlar. Kan amonyağının artması ile ensefalopatinin derecesi arasında sıkı bir ilişki vardır, ancak lineer bir korelasyon yoktur. Uzun sürede yükselen amonyak düzeyi hepatik ensefalopatiye yol açmayabilir. Diüretik kullanımı veya böbrek yetmezliği de bu yükseklikten sorumlu olabilir.

Fulminan karaciğer yetmezliğine bağlı HE serebral ödemle ilişkilidir. Barsak bakterileri ve mukozal enzimler proteinlerin yıkımına ve amonyak salınımına neden olurlar. Amonyaktan oluşan metabolik ürünler, glutamin ve onun transaminasyon ürünü ketoglutaramik asit karaciğer hastalığı olanların beyin omurilik sıvısında (BOS) artmış olarak bulunur. Sonuçta üre siklusu içinde üreye dönüşür. Beyin içinde astrositik glutamin sentetaz amonyağı ve glutamatı glutamine çevirir, bu ürün ozmolit gibi hareket eder ve beyin hacmini arttırır. Tedavi stratejilerinden biri kan amonyak seviyesini düşürmektir ve bu hastalar için yararlı olabilir. Yapılan çalışmalar kanda amonyak seviyesi iki katına çıktığı zaman beyinde bu oranın kan düzeyine göre çok daha yüksek olduğunu göstermiştir. Normal kontrol grubuna göre siroz ve ensefalopatisi olan hastalarda kan beyin bariyerinin amonyağa karşı geçirgenliğinin belirgin bir şekilde arttığı bulunmuştur (Şekil 2).

Şekil 2. Hepatik ensefalopatide amonyağın rolü.

Diğer Patofizyolojik Mekanizmalar

Bozulmuş nörotransmisyonun neden olduğu HE için çeşitli hipotezler 1970’lerin başından beri ileri sürülmektedir. Plazma aminoasitlerinin oranlarının (valin+lösin+izolösin)/ (fenilalanin+tirozin) anormal olması nedeniyle bu hastalara aminoasit ürünleri verilmiş ve hala verilmektedir. Bu oran ne kadar normale dönse de, kontrollü klinik çalışmaların sonucu ikna edici değildir. Diğer bir etken olarak GABA benzodiazepin kompleksinin potansiyel bozukluğu üzerine olan çalışmalara odaklanılmıştır. Bu çalışmalarda GABA ile ilişki gösterilemeyince, tüm ilgi benzodiazepinler üzerine kaymıştır. Birçok anekdotal raporda ise flumazenil verildikten sonra konvansiyonel tedaviye dirençli olan hastalarda dramatik iyileşmeler görüldüğü belirtilmiştir. Bu kontrollü çalışmalarda da belirlenmiştir. HE’de benzodiazepin reseptörlerinin periferik tipinin ekspresyonunun arttığı yönünde yeni teoriler öne sürülmüştür. Buna ek olarak serebral serotonin ve dopamin metabolizmasının değiştiği ve N-metil-D-aspartat (NMDA) tipi postsinaptik glutamat reseptörlerinde azalma olduğu belirlenmiştir. Son çalışmalarda allopregnanolonun GABA_Areseptörlerini klorür kanalını bloke ederek, sonucunda GABA_Areseptörleri potansiyelize ettiği gösterilmiştir.

Yağ Asitleri: Kısa zincirli yağ asitleri birçok metabolik süreci etkiler, “uncoupling” oksidatif fosforilasyon, mitokondriyal respiratuvar süreç değişiklikleri ve kontrol mekanizmaları, üre siklusunun inhibisyonu gibi olaylar sıra ile hiperammonyemiye neden olabilir. Deney hayvanlarında koma oluşturmak için amonyak ile bu yukarıda sayılan olayların sinerjistik çalıştığı gösterilmiştir. Orta zincirli yağ asit dehidrogenaz aktivitesinde azalma Reye sendromuna benzer klinik tablo yapabilir.

Merkaptan: Thio alkoldür. Bu bileşikte –OH grubu yerine –SH vardır. Methanethiol insandaki temel merkaptan, metyoninin katabolizması sonucu meydana gelir. Kan ve solunan havada ölçülebilir miktarda vardır. Merkaptanın kandaki konsantrasyonu ile ensefalopati derecesi arasında sıkı ilişki yapılan çalışmalarla gösterilmiştir. Merkaptan; kısa zincirli yağ asitleri, amonyak veya her ikisi ile birlikte sinerjistik etkide bulunur.

Nöropatoloji

Alzheimer tip II astrositler, hepatik komanın nöropatolojik tanı koydurucu hücreleridir. Bu hücreler, serebral korteks, talamus, lentiküler, dentat ve ruber çekirdeklerinde komanın süresi ile korele olacak şekilde izlenirler. Oligodendroglial hücreler etkilense de HE’nin bir astrositik hastalık olduğu düşünülmektedir. Bu hastaların beyinlerinde beyaz cevher, bazal ganglia ve serebellumda, korteksin 5. ve 6. tabakasında polimikrokaviter dejeneratif değişiklikler görülür. Kronik HE’de astrositlerin büyüdüğü ve soluk hale geldiği izlenir. Periodik Asit Schiff (PAS) boyası ile pozitif reaksiyon veren intranüklear inklüzyonlar da mevcuttur.

Tedavi

Hastaların tedavisi sırasında hepatolog, cerrah, nörolog ve psikolog arasında iyi bir işbirliği olmalıdır. Ensefalopatinin ilk dönemde fark edilmesi ve altta yatan tetikleyici faktörlerin (infeksiyon, elektrolit dengesizliği, gastrointestinal kanama, ilaç kullanımı) tespiti ve tedavisi bu hastalığın morbiditesi ve mortalitesini aşağılara çekecektir. HE’nin patogenezinden sorumlu olan amonyağın büyük bir kısmı kolon kaynaklıdır. Dikkatli şekilde diyet kontrolü, lavmanla barsak boşaltması yapılmalı, neomisin gibi barsaktan emilmeyen veya az emilen (%3) antibiyotikler verilmelidir. Laktuloz hem akut hem de kronik dönemde verilen, kolondaki bakteriler tarafından asit oluşturmak için metabolize edilen sentetik bir disakkariddir. Osmotik diyareye neden olur. Asidifikasyon amonyağı absorbe edilmeyen iyonize formuna dönüştürür. Nitrojen içeren maddelerin deaminasyonu azaltılarak amonyağın barsaktan absorbe olmadan atılımı sağlanmış olmaktadır. Günde üç veya dört kez 20-30 g verilmelidir. Bu miktar kişiye günde 2-3 kez defekasyon yaptırır. Bir başka sentetik disakkarid ise laktitoldür. Aminoasitler, yararlı etkileri henüz gösterilememiş olmasına rağmen hala kullanılmaktadır. Dallı-zincirli aminoasitlerle kan aminoasit profili normale getirilmeye ve ensefalopati tedavi edilmeye çalışılmaktadır. Diyet, tedavinin önemli bir parçasıdır. Protein alımının kısıtlanması ve sadece ihtiyaç olan proteinin (esansiyel aminoasitler) alınması gerekir. Bazen sadece diyet (probiyotik) bile ensefalopati tablosunun kontrol altına alınmasına yardımcı olabilir. L-ornitin-L-aspartat intravenöz olarak laktuloz ile iyi yanıt alınamayan olgularda amonyak seviyesini düşürmektedir. Neomisin ve rifaksimin üreaz üreten bakterileri yok ederler. Laktulozdan daha etkili değildirler. Laktuloz ile birlikte kullanılan rifaksiminin günde iki kez 550 mg verilmesinin barsaktaki mikroorganizma çeşitliliğini değiştirdiği, hastane yatış süresini azalttığı belirlenmiştir.

Amonyağın yükselmesi ile oluşan beyin ödemi tedavisi de önemlidir. Mannitol, hipertonik salin kontrollü olarak verilebilir. Tedaviyi takip için intrakranial basınç monitorizayonu yapılabilir. Hemoraji riskini önlemek için INR ve protrombin- kompleksi ve faktör VII takibi yapılmalıdır.

Cerrahi tedavi olarak portosistemik şant ve son dönem karaciğer yetmezliğinde transplantasyon düşünülmelidir. Fulminan hepatik yetmezlik olan her 5 hastadan sadece biri transplantasyon şansını yakalamaktadır. Transplantasyon cerrahisi öncesi hazırlık döneminde yapılan moleküler adsorban tekrarlayan dolaşım sistemi (MARS) bir tür diyaliz yöntemidir ve koagülopatiyi kötüleştirip intrakranial kanama riskini arttırabilir.

Komplikasyon ve Prognoz

Bazen erken bulgular fark edilemeyebileceği için, gerçek HE insidansının daha yüksek olduğu tahmin edilmektedir. HE tamamen geri dönebilen bir tablo olduğu için erken tanının önemi bir kez daha ortaya çıkmaktadır. Uzun süren ve sık tekrarlayan epizodlar kliniğin geri dönüşünü etkileyip sabit ve progresif nörolojik tabloya neden olabilir. Demans, dizartri, ataksi, intansiyonel tremor ve koreoatetoz kalıcı olabilir. Örneğin spastik parapleji, omuriliğin hasarlandığını gösterir ve bu komplikasyon hepatoserebral dejenerasyonun sadece bir parçasıdır. Dikkatli bir şekilde erken miyelopati nedenlerini araştırmak gereklidir. Hastalar yoğun bakım altında ve en iyi şartlarda tedavi verilse bile komadaki bir hepatik ensefalopatili hastada mortalite %80-85’dir.

Karaciğer transplantasyonu tedavi için bir başka seçenektir. Ancak onun da yaratacağı komplikasyon ve ortaya çıkaracağı nörolojik problemler bu tabloları daha karmaşık hale getirebilir.

ÜREMİK ENSEFALOPATİ

Üremik ensefalopati tedavi edilmemiş böbrek yetmezliği veya diyaliz ile ilişkili olan organik beyin sendromudur. Böbrek yetmezliğine yol açan birçok hastalık; hipertansiyon, sistemik lupus eritematozus, diabetes mellitus (DM) ve diğerleri merkezi sinir sistemi bozukluğu ile sıkı ilişkilidir. Akut böbrek yetmezliğinde hem ensefalopati ağırdır hem de progresyon hızlıdır. Erken dönemde yorgunluk, apati, konsantrasyon bozukluğu olur. Dikkat testleri sıklıkla bozuktur. Ensefalopati ilerledikçe bellek bozukluğu ve inaktivasyon, anlamanın bozulması, uyku düzeni değişiklikleri olur. Diğer ensefalopatilerde olduğu gibi dizartri, yürüme bozukluğu, asteriksis, aksiyon tremoru, multifokal miyoklonus ve bilinç bulanıklığı gibi nörolojik bulgular izlenir. Üremik ensefalopatinin en erken güvenilir göstergesi bilinç bulanıklığıdır. Frontal lob semptomları olarak, soyutlama zorluğu ve davranış değişiklikleri belirginleşir. Paratoni, yakalama ve palmomental refleksler, frontal lob etkilenmesine bağlı olarak ortaya çıkar. Huzursuz bacak sendromu üremik hastaların %40’ında görülür. Muhtemelen bir ensefalopati semptomudur. Ensefalopati ilerledikçe ekstremite tonusunda değişiklikler olur ve beyinsapı fonksiyonları bozulur. Kas tonusu artmıştır ve bazen asimetriktir. Hastaların %20’sinde fokal motor bulgular görülür ve sıklıkla hemodiyalizden sonra kaybolur. İleri dönemde, hastada deliryum, görsel halüsinasyonlar, dezoryantasyon, ajitasyon olabilir, preterminal koma ve konvülziyonlara dönüşebilir. Fokal motor nöbet de görülmesine karşın, genellikle jeneralize tonik-klonik nöbetler olur. Epilepsia parsiyalis kontinua, jeneralize nöbet öncesinde görülebilir. Üremide nöbet eşiğinin düşmesindeki mekanizma bilinmemektedir. Yüksek dozda penisilin verildiğinde deliryum, asteriksis, miyoklonus ve konvülziyonlar olur. Penisilin intoksikasyonu ile üremik ensefalopatinin nörolojik bulgularındaki benzerlik nedeniyle birtakım spekülasyonlar vardır. Ancak açıklık kazanmamıştır. Meningismus görülebilir. Gerekli olan renal replasman tedavisi verilse bile semptomlar değişmeyebilir ve yaşam kalitesi kötüleşebilir. Nöropsikolojik testler, hangi tedaviyi alırsa alsın bu hastaların normalden sapma gösterdiklerini ortaya koymuştur. Uygulanan diyaliz metodunun dikkat, cevap hızı, öğrenme, bellek gibi testlerde farklılık göstermediği anlaşılmıştır. Azotemi ile nöropsikolojik testlerdeki bozulma arasında korelasyon gösterilememiştir. Meningismusu olan hastada BOS’ta aseptik menenjit tespit edilebilir. Bu dönemde yapılan BOS incelemesinde mm³ ‘te 250’ye kadar lenfosit ve polimorfonükleer lökosit olabilir. BOS proteini 1 g/L kadar yükselebilir. Ayırıcı tanıda görüntüleme yöntemleri önemli bir yer tutar. Diğer konfüzyon nedenleri arasında yer alan subdural hematom ve hidrosefali kranial görüntüleme ile (BT/MRG) tespit edilir. Ancak üremik ensefalopatinin tipik bir görüntüleme bulgusu yoktur. Serebral atrofi olabilir. MRG ile periventriküler beyaz cevher, bazal ganglia ve internal kapsülde T2 ağırlıklı kesitlerde hiperintens, T1 ağırlıklı kesitlerde hipointens sinyal değişiklikleri görülür. Bu lezyonlar genellikle diyaliz sonrası kaybolurlar.

Akut böbrek yetmezliğinin ilk 48 saatinde EEG genellikle bozuktur. Kronik böbrek hastalarının hepsi ve akut börek yetmezliği olanların büyük bir kısmında temel aktivite yavaşlar, alfa aktivitesine 5-7 Hz teta frekansında yavaş dalgalar katılır. Paroksismal delta frekansında jeneralize yavaş dalgalar izlenebilir. Temel aktivitenin baskılanmasından çok göz kapaklarının açılması ile artan parodoksal yanıt görülür. Diğer bir bulgu olarak da senkron bilateral delta frekansında yavaş dalga şeklinde paroksismal aktivite uyanma sırasında ortaya çıkar. Anormal bir yanıttır. Epileptiform anomali görülmesi sık değildir. Trifazik dalgalar görülebilir. Trifazik dalgalar en çok ağır azotemi, dekompanse kronik böbrek yetmezliğinde görülür. Bilinç değişikliği somnolanstan komaya kadar değişir ve tablo ilerledikçe EEG yavaşlaması artar. Artan serum kreatinini ile EEG’deki yavaşlama arasında korelasyon belirgindir.

Bazen primer hastalık veya üreminin sekonder etkilerini birbirinden ayırmak zor olabilir. Aynı şekilde bu zorluk böbrek hastalığının progresyonu ile diyalize bağlı gelişen ‘disequibilirium’ ve demans sendromları, transplantasyon ve immünsupresyon komplikasyonları için de geçerlidir. Renal transplantasyon yapılan hasta sayısının artması, transplantasyon rejeksiyonunun yeni geliştirilen ilaçlarla önlenmesi, gelecekte daha karışık tablolar ile uğraşılacağını düşündürmektedir.

Patofizyoloji

Üremik ensefalopati patofizyolojisi çok iyi bilinmemektedir. Kronik böbrek yetmezliği nedeniyle ölen kişilerin beynindeki değişiklikler hafif ve spesifik olmayan bulgulardır. Ancak kalsiyum seviyesi serebral kortekste normale göre iki kat artmıştır. Bu artış paratiroid aktivitesi ile ilişkilidir. Deneysel çalışmalar; akut böbrek yetmezliği başlangıcında beyin kalsiyum miktarı ve serum paratiroid hormon seviyesinin iki katına çıktığını göstermiştir. EEG’deki yavaşlama parathormonun N-terminal kısmının plazmada yükselmesi ile ilişkili bulunmuştur. 1,25 dihidroksi vitamin D ile EEG bulguları düzelir ve parathormonun N-terminal kısmı düzeyi plazmada düşer. Beyin kalsiyum konsantrasyonu, ATP’ye bağlı Na-Ca taşıyıcı proteinin aktivitesi ile ilişkilidir. Köpeklerde yapılan akut ve kronik böbrek yetmezliği deneysel modellerinde, hem EEG hem de beyin kalsiyum bozukluklarının paratiroidektomi ile önlenebildiği görülmüştür.

Böbrek yetmezliğinde beynin metabolik hızı ve dolayısıyla serebral oksijen tüketimi azalmıştır. Normal konsantrasyonda yüksek enerjili fosfatların olmasına karşın bu azalmanın bir açıklaması, metabolik azalmaya yol açan nörotransmisyonun azalması olabilir. Üremik hastalarda parathormona bağımlı kalsiyum transportu vardır (sodyum/kalsiyum değiştiricisi ve kalsiyum ATPaz pompası). Oubaine duyarlı Na/K-ATPaz pompası aktivitesinin, hem akut hem de kronik üremide azaldığı gösterilmiştir. Bu pompanın en önemli özelliği biyojenik amin gibi nörotransmitterlerin salınımını yapmasıdır. Bu sinaptik fonksiyon bozukluğu ile nörotransmitter azalması üremik farelerde izlenmiştir. Hayvan modellerinde GABA ve glisin üzerinde özellikle guanidinosüksinik asitin inhibitör etki yaptığı ve muhtemelen klor kanallarını bloke ederek nörotransmitter salınımını bozduğu gösterilmiştir. Bu maddenin böbrek yetmezliğinde beyin ve BOS’ta yükseldiği bulunmuştur. Ek olarak metilguanidinin, Na/K-ATPaz pompa aktivitesini inhibe ettiği izlenmiştir. Kronik üremik ensefalopatili hastalarda alüminyumun rolü hala kesin olarak bilinmemektedir. Bu metalin kaynağı diyet yoluyla ve fosfat bağlayan ilaçlarla alım olabilir. Alüminyumun beyne transportu, beyin kapiller endotel hücrelerinin luminal yüzeyinden transferrin reseptörleri ile olmaktadır. Beyinde alüminyum, Aβ42 prekürsör proteinin ekspresyonunu etkileyebilir. Senil plakların içinde amiloidojenik Aβ42 proteinin ektraselüler birikimine yol açar. Alzheimer benzeri değişiklikler, nörofibriler ağsı yapı gibi olabilir ama diyalize giren hastalarda serebral kortekste genellikle bulunmaz. Üremik ensefalopati, nörotransmitter dengesizliği ile ilişkilidir. Plazma aminoasitlerinden en çok glutamin, glisin, aromatik ve dallı zincirli aminoasitler ve potansiyel olarak GABA, dopamin ve serotonin seviyeleri ile yakından ilgilidir. Ancak henüz bu hipotezler ispatlanmamıştır.

Tedavi

Üremik ensefalopatinin primer tedavisi diyalizdir. Genellikle hemodiyaliz, periton diyalizine göre tercih edilir. Diyaliz ile durum stabilleştirildikten sonra renal transplantasyon yapılabilir. Üremik hastaların 1/3’ü epileptik nöbetler geçirir. Nöbetlerin üremiye mi yoksa altta yatan hastalığa mı (malign hipertansiyona bağlı ensefalopati, infeksiyonlar, ‘dialysis disequilibirium’ sendromu veya serebral infarktlar) bağlı olarak ortaya çıktığı bulunmalıdır.

Tekrarlayan üremik konvülziyonların tedavisi basit değildir. Üremik hastalarda ilaç plazma düzeyi kontrol grubunun sonuçlarının %25’i kadardır, yani düşüktür. Düşük plazma ilaç düzeyine karşın üremik hastalarda antiepileptik (AEİ) ilaçlara cevap iyidir. Çünkü nöronal membranı geçerken difüzyon hızı serbest ilaç konsantrasyonu ile orantılıdır. Üremik hastalarda total plazma düzeyine bakılması sınırlı bir sonuç verir. Klinik problemi çözmek için hem serbest hem de total düzeye bakılmalıdır. Difenilhidantoinin (DPH) plazmadaki diğer maddelerle yarışmaya girmesi, DPH’nin serbest kalmasına ve sonuçta dokulara girişinin artmasına neden olur. Fenobarbital doz ayarlaması sonucu, sedasyon yapmaksızın etkisini gösterebilir. Erişkinlerde 90-180mg/gün dozuna yavaş yavaş çıkılmalı ve aralıklarla ilaç düzeyine bakılmalıdır. Status epileptikus çok sık görülmemekle birlikte acil girişim normal kişilere yapılan tedavinin aynısıdır. DPH ve diazepam verilebilir.

Tedavinin komplikasyonları

Diyaliz böbrek yetmezliği olan hastalar için yaşamın devamını sağlayan önemli bir tedavi biçimi olmasına rağmen, bunun ile ilişkili iki önemli nörolojik sendrom tanımlanmıştır.

‘Dialysis disequibilirium’: Akut gelişir, diyaliz sırasında veya tek bir diyaliz tedavisinden sonra görülebilir. Semptomlar hafif bulgulardan ölüme kadar değişik ve geniş bir yelpazede görülür. 1970 öncesinde sık rastlanan bu tablo, diyaliz tekniklerinin gelişmesi ile artık nadir olarak görülmektedir. Çocuklar ve yaşlılarda daha sıktır. Semptomlar diyaliz sonuna doğru artar, birkaç saat sürer. Deliryum ve miyoklonus ile karakterize ağır tipleri birkaç gün sürer. Jeneralize nöbet, papilödem, intraoküler basınç artışı ve kardiyak aritmi olur. Diğer semptomlar arasında oryantasyon bozukluğu, başağrısı, bulantı, yorgunluk, kramplar, titremeler olabilir. Bu semptomları serebral ödem gelişmesine bağlamak mümkündür. Üremik hastalarda üre ve idyojenik osmol birikimine bağlı olarak serum ve beyin osmotik gradyenti artar. Hızlı şekilde hemodiyaliz yapıldığında yavaş yapılan diyalize göre beynin su ve osmol miktarının arttığı bulunmuştur. Hemodiyaliz ister yavaş ister hızlı olsun BOS ve beyin üre konsantrasyonu, plazma konsantrasyonundan çok yüksektir. Relatif olarak beyinde su birikimi ve sonuçta beyin şişmesi olur. İdyojenik osmoller bu sendromun gelişiminde kritik bir öneme sahiptir. Yavaş yapılan diyalizde bu idyojenik osmollerden beynin kurtulması daha kolaydır ve bu nedenle daha az ödem gelişme ihtimali vardır.

Diyaliz demansı: Kronik bir süreçtir. Uzun süreli diyaliz tedavisinden sonra subakut ve kronik olarak gelişir. Çok nadir ve ağır bir tablodur. Tedavi edilmezse ölümcüldür. Subakut gelişen bellek bozukluğu ile kişilik değişikliği, apraktik-disartrik konuşma, miyoklonus, nöbetler (genellikle multifokal) olur. Erken bulgulardan birisi, %95’inde mikst tip dizartri ve disfazi ile disgrafinin bulunmasıdır. Hastalık ilerledikçe konuşma fonksiyonu kötüleşir ve vakaların %80’inde miyokloni görülür. EEG’de ise yavaşlamış temel aktiviteye multifokal olarak keskin ve yavaş dalga deşarjlarının karıştığı görülür. Diyaliz sıvısındaki alüminyum içeriği ile sendromun ilişkisi hakkındaki epidemiyolojik çalışmalar, alüminyumun muhtemel kaynağının diyaliz sıvısı olduğunu ortaya koymuştur ve birçok vakada sendromun en olası sebebidir. Bu sendromda hastaların beyin hücrelerinde alüminyum seviyesi artar. Oral fosfat bağlayan ilaçların içinde alüminyum olması kaynağın bu ilaçlar olduğunu baştan düşündürdüyse de oral alüminyumun primer kaynak olmadığı gösterilmiştir. Kullanılan içme sularında yüksek oranda alüminyum saptanan bölgelerdeki hastalarda bu sendromun sık olarak görüldüğü belirtilmektedir. Alüminyumun diyaliz solüsyonlarından çıkarılması ile bu sendromun insidansında belirgin düşme izlenmiştir. Her ne kadar bu sendromun nedeni diyaliz solüsyonundaki alüminyuma bağlandıysa da, bazı merkezlerde alüminyum seviyesi düşük olsa da nedeni açıklanamayan sporadik vakalar vardır. Gastrointestinal alüminyumun absorpsiyonu bu hastalığın patogenezinde zaman zaman önemli olduğunu düşündürür. Patofizyolojileri anlaşıldıkça bu sendromların tedavi ve profilaksisi daha başarılı olmaktadır. Tedavi edilmeyen hastalarda ölüm 6-9 ayda olur.

Wernicke ensefalopatisi: Demans, oftalmopleji ve ataksi triadı olan tiamin eksikliğine bağlı ortaya çıkan bir ensefalopatidir. Diyaliz sırasında replasmanı yapılmazsa kronik böbrek yetmezliği hastalarında görülme riski vardır. Oral tiamin kullanımı bulantı-kusması, kaşeksisi olan üremik hastalarda yetersiz kalabilir.

GLİKOZ METABOLİZMASI BOZUKLUKLARI

Normal koşullar altında beynin tek enerji kaynağı glikozdur. Karaciğer ve iskelet kası gibi organlar glikozu glikojene çevirip saklayabilir. Beyin ise glikozun çok az bir kısmını glikojen şeklinde saklayabilir. Beyin glikoz konsantrasyonu, plazma glikoz konsantrasyonunun %25’i kadardır, yani düşüktür. Glikozun beyindeki metabolizma hızı yüksektir ve beyne glikoz sağlanmasındaki aksama ve gecikme tehlikeli olabilir. Hiperglisemi, hipoglisemiden daha iyi tolere edilir. Fakat hipergliseminin osmotik etkisinden dolayı da büyük oranda nörolojik semptomlar ortaya çıkar.

Yemek yendikten sonra kan glikoz seviyesi yükselmeye başlar. Birçok karmaşık faktörün de eşlik ettiği bu durum sonucunda insülin salınır. Glikozun bir kısmı glikojen şeklinde karaciğerde depo edilir. Normal şartlar altında karaciğerde 24-36 saat kan şekerini 80-90 mg/dl tutmaya yetecek glikojen deposu vardır. Bu süreden sonra yeterli kan şekeri düzeyi elde etmek için glikoneogenez devreye girer. Aminoasit alanin ve glutamin, ayrıca laktat ve piruvat önemli glikoz prekürsörleridir. Glukoneogenez en çok karaciğerde olur. Açlık süresi uzadıkça böbrek glikozun yaklaşık yarısını üretmeye başlar. Bu üretilen şekerin yarısı beyin tarafından metabolize edilir.

Normal koşullarda 100 g beyin dokusunda kan akımı 50 ml/dk’ dır ve yaklaşık glikoz konsantrasyonu 5 mmol/L olur. Michaelis Menten kinetiğine göre glikoz transport enzimleri kan beyin bariyerinden bu totalin yaklaşık %10’unu geçirir. Kan beyin bariyerini geçişte glikoz transportunda defekt, birçok çocukta devamlı düşük BOS glikozu, nöbetler ve gelişme geriliği yapar. Glikozun büyük kısmı glikolitik yolla metabolize olur ve trikarboksilik asit siklusunu kullanarak gerekli ATP’yi sağlayıp beyin fonksiyonlarını idame ettirir. Beyne giren glikozun %85’i bu şekilde metabolize olur. Geri kalanı heksoz monofosfat şantı ile metabolize olup glikojene çevrilir.

Hipoglisemi

Uluslararası Hipoglisemi Çalışma Grubunun tanımladığı üç tip hipoglisemi vardır. Seviye 1 (eşik seviye) ≤70 mg/dl (3.9 mmol/l), Seviye 2 (klinik olarak hipoglisemi) ≤54 mg/dl (3.0 mmol/l), Seviye 3 (ağır hipoglisemi) ≤40 mg/dl (2.2 mmol/l) dir. Bu düzeyler hipoglisemiye vücudun verdiği yanıta ve serebral kan akımın etkisine göre belirlenmiştir. Serum glikozu ≤70 mg/dl düzeyinden düşük olduğunda hasta hipoglisemi tanısını almaktadır.

Hipogliseminin Klinik Tipleri

Kan glikoz düzeyi çok düşük olduğu zaman bile hipoglisemi semptomları çok değişik tablolar halinde görülebilir. Üç sendrom tanımlanmıştır.

1- Akut sendrom: Kısa etkili insülin ve sulfonilüre gibi oral antihiperglisemik ilaçların etkisiyle halsizlik, çevreden kopma hissi, huzursuzluk, açlık, terleme, ataksi, sinirlilik, bazen panik hali olabilir. Hastalar bu semptomları tanıyabilirler. Oral ve parenteral glikoz verilince semptomlar hemen kaybolur. EEG’de bu dönemde spesifik olmayan bulgular olabilir. Ataklar spontan sonlanır veya hızlıca jeneralize nöbetlere ve komaya dönüp kalıcı beyin hasarına neden olabilir.

2- Subakut sendrom: Açlık sırasında spontan hipogliseminin geliştiği olgulardır. En çok görülen hipoglisemi formudur. Akut sendrom sırasında görülen semptomların birçoğu görülmez. Bu epizod için hasta amnestik olmasına rağmen, dikkati korunmuştur. Ancak yukarıda sayılan semptomların yerine düşünce sürecinde yavaşlama ve bilinçte bulanıklık vardır. Tanıyı koymak zor olabilir. Özellikle açıklanamayan hipotermi olgularında vücut sıcaklığının ve kan glikoz takibinin eş zamanlı ve sık yapılması tanı koydurucu olabilir.

3- Kronik hipoglisemi: Çok nadirdir. İnsülin salgılayan tümörlerde veya obsesif bir şekilde çok iyi kontrol edilen diyabetik kişilerde görülür. Plazma C proteinine bakmak tanı için önemlidir. Kişilik, davranış ve bellek değişiklikleri ile karakterizedir ve bazen demans olarak yorumlanabilir. Akut ve subakut tiplerde olduğu gibi acilen glikoz verilmesinin yararı olmaz. Çünkü nöronal hasar zaten oluşmuştur. Konsantrasyon güçlüğü, kuvvetsizlik ve sersemlik hissi nöroglikopeniye bağlanmalıdır. Açlık hissi, görme bulanıklığı ve diğer semptomlar çok belirsizdir.

Hipoglisemi için ortaya çıkan öncü belirtilerin farkında olmayan diyabetik kişide de hipoglisemi olabilir. Tip I DM hastalarının tüm epizodlarının %17’sinde tam veya kısmen bu tip farkında olmadan ortaya çıkan hipoglisemiler görülür. Altta yatan mekanizma olarak nöroendokrin yanıtın değişmesi ve MSS’de gelişen semptomları algılama ve analiz etme yeteneğinin bozulmasının rol oynayabileceği öne sürülmektedir.

Rutin incelemeler sırasında tanı konusunda herhangi bir şüphe varsa doktor ısrarcı olmalı ve kan glikoz takip çizelgesini yaptırmalıdır. Bu tanının atlanması hastada geri dönüşü olmayan nöronal hasar yapacağı için parenteral glikoz ile olası tedaviyi yapmak gereklidir.

Hipogliseminin nedenleri (Tablo 3) arasında ilaçlar önemli bir yer tutar. Yaşa bağlı değişen nedenler arasında neonatal dönemde annenin sulfonilüre kullanımı, 0-2 yaş arasında salisilat alımı, 2-7 yaş arasında alkol içeren öksürük şurubu kullanımı hipoglisemi nedeni olarak sayılmaktadır. Gene sulfonilüre gibi ilaçlar, 11-30 ve 50 yaş ve üzerinde olanlarda hipoglisemiden sorumludur. Alkol, 30-50 yaş arasında en önemli neden haline gelir.

Hastaların önemli kısmında beta bloker kullanımı vardır. Hipoglisemi semptomları, bu ilaçla maskelendiği için insülin veya oral hipoglisemik ilaç alan kişilere beta bloker verilmemelidir. DM hastalığına ek başka hastalıkların olması (ciddi absorpsiyon bozukluğu yapan hastalıklar, üremi, karaciğer hastalığı, infeksiyon, şok, gebelik, kanser, yanık vb.) hipoglisemi gelişmesi için predispozan faktörlerdir.

Nedeni bilinmeyen bir koma nedeniyle acil polikliniğe başvuran hastalarda laboratuvara gönderilmek üzere kan alındıktan sonra parenteral hipertonik glikoz solüsyonları verilmelidir.

Tablo 3. Hipoglisemi nedenleri

1. Postprandiyal hipoglisemi	Postoperatif hızlı gastrik boşalım (alimenter hiperinsülinizm) Fruktoz intoleransı Galaktozemi Lösin intoleransı İdyopatik
2. Açlık hipoglisemisi
a. Glikozun aşırı kullanımı a-1.Yükselmiş insülin seviyesi	Ekzojen insülin (tedavi, kötü niyetle) Oral hipoglisemik tedavi, kötü niyetle Adacık hücre bozukluğu (adenom, nesidioblastosis, kanser) Aşırı adacık hücre fonksiyonu (prediyabet, şişmanlık) Endojen insüline karşı antikor oluşumu Ketotik hipoglisemi
a-2. Normal / düşük insülin seviyesi	Hipermetabolik durum (sepsis) Nadir ekstra pankreatik tümörler Karnitin eksikliği Endojen insüline karşı antikor oluşumu
b. Glikozun az üretilmesi
b-1. Hormon eksikliği	Büyüme hormonu, glukagon, hipoadrenalizm
b-2. Enzim bozukluğu	Glikojen metabolizması (glikojen fosforilaz, glikojen sentetaz) Heksoz metabolizması ( glikoz 6 fosfataz, fruktoz 1,6 bifosfataz) Glikoliz, Krebs siklusu (fosfoenolpiruvat karboksikinaz, piruvat karboksilaz, malat dehidrogenaz)
b-3. Alkol ve diğer ilaçlar
b-4. Karaciğer hastalığı (siroz, fulminan hepatik yetmezlik)
b-5. Ağır malnütrisyon

EEG’de önce tetalar belirir, stupor ile birlikte delta aktivitesi dominant hale gelir. Artan teta ve delta aktivitesi serebral monoamin (serotonin, noradrenalin, dopamin) düzeylerinde değişiklere neden olur. Plazma membran iyon kanalı fonksiyonları bozulur ve nöronal eksitabilitedeki değişiklikler klinik ensefalopati tablosuna neden olur. Hipoglisemi düzeltilmemişse selektif nöronal nekroz ve kalıcı beyin hasarı 30 dakikalık izoelektriksel dönemden sonra gerçekleşir. Difüzyon ağırlıklı kranial MRG’de simetrik ve asimetrik fokal sitotoksik ödeme bağlı geri dönüşü olan lezyonlar olur. Kritik süre içinde tedavi edilirse kalıcı olmaz. Bu lezyonlar damar sulama alanlarının dışındadır. Bu lezyonlar T1 ve T2 ağırlıklı kesitlerde görülüyorsa geri dönüşümsüzdür. Tutulum olmayan bölgeler talamik ve serebellar bölgelerdir.

Tedavi

Hipoglisemi düzeyi çok düşük bulunan hastalarda agresif ve devamlı tedavi ve monitorizasyon yapmak gereklidir. Antihiperglisemik ilaç toksisitesi araştırılmalıdır. Bolus intravenöz 50 ml %50 içeren glikoz verilmeli takiben %5 glikoz devam edilmelidir. Serum glikoz düzeylerine yarım saatte bir bakılmalıdır. Bu durum hasta yemek yemeye başlayıncaya kadar veya bilinci açılıncaya kadar devam etmelidir. Hipoglisemi nedenleri (Tablo 3) araştırılmalıdır.

Hiperglisemi

Hipergliseminin birçok nedeni olmasına karşın diyabetik ketoasidoz (DKA), nonketotik hiperosmolar koma ve iyatrojenik faktörler (parenteral hiperalimentasyon) önemli yer tutar. Tip I DM’lilerde DKA, diğer nedenlere göre daha fazla görülür. Hiperglisemi glikozun 7,8 mmol/L (140 mg/dL) değerinden daha yüksek bulunmasıdır. Bilincin bozulması ile giden ensefalopati için kan şekeri 16,7 mmol/L (300 mg/dl)’den yüksek olmalıdır. Stabil olan hastada sıklıkla infeksiyonun tetiklediği hiperglisemi günler içinde gelişir ve glikozürinin oluşturduğu osmotik diürez, osmotik diürezin neden olduğu poliüri ve polidipsi olur. Bu semptomları takiben anoreksia, bulantı, oryantasyon bozukluğu ve koma meydana gelir. Fizik muayenede devamlı ve derin hiperventilasyon, özellikle ciddi asidoz bulguları olan hastalarda bu tanı düşünülmelidir. Ancak laboratuvar olarak kan şekeri, arter kan gazı, elektrolitler ve keton cisimlerine bakıldıktan sonra tanı konup tedaviye başlanmalıdır.

Nonketotik hiperosmolar koma en çok tip II DM’lilerde ve yaşlı hastalarda görülür, DM’in ilk belirtisi olarak sıkça karşılaşılır. DKA’ya göre daha yavaş gelişir. Uzun süreli poliüri ve bunu takiben ağır dehidratasyon gelişir. Hiperosmolalitenin diğer semptom ve belirtileri, hipovolemi, nöbet gibi serebral fonksiyon bozukluğu gösteren bulgulardır. İnfeksiyon, gastroenterit, pankreatit, glukokortikoid ve difenilhidantoin ile tedavi presipite eden faktörlerdir.

Glikoz metabolizması bozukluklarında DKA’la birlikte nadiren epileptik nöbetler görülür. Buna karşılık hipoglisemide olduğu gibi nonketotik hiperglisemi (NKH) de epileptik nöbetlerin başlıca eşlik ettiği durumdur (Şekil 3). Hastaların %25’inde epileptik nöbetler vardır. En sıklıkla epilepsia parsiyalis kontinua gibi fokal motor nöbetler görülür ve sıklıkla bilinç bozulması ile birliktedir.

mehmetyilmaz sag oksipital nb diyabet.gif

Şekil 3 . 54 yaşında 15 yıldır tip 2 diabetes mellitus tanısı ile izlenen ve son aylarda diyetine dikkat etmeyen ve oral antidiyabetik ilaçlarını düzensiz alan erkek hasta acil servise baktığı cisimleri olduğunda büyük görme (makropsi) şikayeti ile başvurmuştur. Yapılan incelemelerinde kan şekeri yüksek (404 mg/dL) saptanmıştır. EEG trasesinde sağ oksipital bölgede ritmik nöbet aktivitesi (iktal kayıt) izlemektedir.

NKH’de epileptik nöbetler dışında çeşitli motor belirtiler (miyoklonus, distoni, koreoatetoz) veya fokal defisitler (parezi, afazi) de olabilir. NKH’de fokal nöbetler veya diskineziler genellikle yapısal bir lezyonla birlikte değildir. Epileptik fokal nöbetler veya genellikle hemikore/hemiballismus gibi istemsiz hareketler olduğunda glikoz serum konsantrasyonu 21,6-50 mmol/L arasında bulunmaktadır.

DKA’da hiperglisemik tablo tedavisi yeterli yapılmazsa önemli derecede morbidite ve mortaliteye sebep olur. İnsülin yokluğunda, periferik glikoz alımı ve glikojen yapımı azalır. Glukojenoliz ve lipoliz artar, bunun sonucu asidik keton artar ve hiperglisemi olur. DKA triadı, hiperglisemi, ketozis ve asidemidir. Tetikleyici faktörler olarak; yetersiz insülin verilmesi, infeksiyon, periferik veya santral iskemik infarkt, ilaçlar ve gebelik sayılabilir. Plazma glikoz seviyesi renal eşik değerini geçtiğinde (yaklaşık 180 mg/dl) glikozüri ve ardından forse osmotik diürez olur. DKA tedavisi ile patofizyolojik anormallik tersine çevrilir, insülin verilmesi ile doku içine glikoz alımı artar ve serebral olmayan dokular tarafından glikojen yapımı artar. DKA’yı presipite eden nedeni bulup, tedavisi ve sıvı – elektrolit açığının replasmanı da yapılmalıdır. Hatırlanması gereken bir önemli nokta, çok hızlı olarak plazma ozmolalitesinin normale getirilmesi ile serebral ödemin gelişebileceğidir. Acile daha önce DM öyküsü olmayan, nedeni bilinmeyen koma ve nöbetleri olan bir hasta getirildiğinde ayırıcı tanıda nonketotik hiperosmolar koma düşünülmelidir. Hiperglisemi, hiperosmolalite ve bilinç bulanıklığı ilerlemeden çok erken dönemde NKH’yi tanımak ve tedavi etmek çok önemlidir. Çünkü koma geliştikten sonra mortalite oranı sıklıkla dehidratasyon ve infeksiyona bağlı olarak %50’lere varır. NKH’de olan nöbetleri önlemede AEİ yetersiz kalır. Bazen NKH’de nöbetlerin durdurulabilmesi için AEİ vermek gerekebilir. Nöbetler (glikoz seviyesinin düzeltilmesiyle) durdurulamazsa, bu nöbetlerin GABA eksikliği ile de ilişkili olabileceği hesaba katılarak GABAerjik AEİ’nin (fenobarbital, benzodiazepinler, vigabatrin, valproat, topiramat gibi) tercih edilmesi düşünülebilir.

Hiperosmolalite ile buna eşlik eden hipovolemi olduğunda bu tablonun, mortalitesi DKA’dan çok daha yüksektir. Kardiyak “output” ve kan basıncı takibi tedavide öncelik verilmesi gereken hususlardır. Arteryel ve “Swan-Ganz” kateteri takarak dolaşımın monitorizasyonu yapılmalıdır. Fazla hacim yüklemesinden böylece kaçınılmış olur. Bu sendromun gelişimindeki mekanizmada ketozun olmamasını açıklamak kolay değildir.

Patogenez

NKH’nin yarattığı nöbetleri olan bazı kişilerde hiperosmolalite gelişmez. Dolayısıyla nörolojik olayları yaratan faktörün hiperglisemi olması daha büyük olasılıktır. Serum glikoz konsantrasyonunun normale dönmesiyle semptomların düzelmesi de hipergliseminin rolü ile ilgili bu görüşü desteklemektedir.

Yeni fokal iskemik lezyonlarda hiperglisemi epileptiform aktiviteyi ve beyin ödemini, serebral korteksi tutan postiskemik durumlarda arttırır. Hayvan deneylerinde oluşturulan hiperglisemide beynin gri maddesinde oldukça sabit bir bölgesel kan akımı azalması vardır. Mekanizma kesin olmasa da doku ödemine bağlı olarak vasküler direncin artması, viskozite artması veya beyin hücrelerinde metabolizma hızının azalması olabilir. İnfarkt oluşturmaya yetmeyen ve fakat fonksiyonları bozmaya yetecek derecede bir serebral iskeminin ortaya çıkmış olması ve bu durumun fokal özellikleri yaratmış olması da mümkündür. Hiperglisemi, GABA‘da azalmaya sebep olur: Krebs çemberi yoluyla enerji üretiminin bozulmuş olmasını kompanse etmek üzere glutarik asid dekarboksilaz aktivitesini azaltmakla GABA yapımını azaltır veya süksinik semialdehit yolu aracılığı ile GABA kullanımını arttırır. GABA beynin önde gelen inhibitör nörotransmitteri olduğundan kortekste inhibisyonun azalması ile nöbetler ortaya çıkıyor olabilir. Nöbetlerin çoğu stimulus ya da hareketle aktive edilebilir nöbetlerdir. Bazal gangliadaki GABA azalması ise NKH’de görülen hareket bozuklukları ile ilişkili olabilir.

Sonuç olarak GABA eksikliği bölgesel (yani vasküler) fonksiyon bozukluğunu alevlendirip arttırabilir ve eğer serebral korteks primer olarak tutulmuşsa fokal nöbetleri, subkortikal yapılar primer olarak tutulmuşsa diskineziler ortaya çıkarabilir.

Tedavi

Hiperglisemi tedavisinde aşağıdaki beş yaklaşım çok önemlidir.

1- Sıvı alımının arttırılması

2- İntravenöz insülin verilmesi

3- Potasyum replasmanı

4- Klinik ve temel biyokimya parametrelerinin yakın takibi

5- Tetikleyen nedenin bulunup tedavi edilmesi

Tedavi komplikasyonları

DKA tedavisi ile iyileşme olmasına rağmen hala mortalite olabilir. Hastaların büyük kısmı kardiyovasküler sorunlar veya tetikleyen faktörler nedeniyle kaybedilirler. Az sayıdaki hasta ise klinik ve laboratuvar olarak ilk düzelmelerin olduğu dönemde beklenmedik şekilde kaybedilir. Postmortem beyinde akut asfiksideki gibi lezyonların görüldüğü, perivasküler ve periselüler ödem ile kapiller dilatasyon olduğu belirlenmiştir. Hızla gelişen intrakranial basınç artışına bağlı bulgu ve belirtiler mortalitenin habercisidir.

DKA’da beyin ödemine bağlı intrakranial basınç artışı olur ve az sayıda hastada hızlı nörolojik kötüleşme ve dolaşım kollapsı ile ölüme yol açabilir. İntrakranial basınç artışı düşünülüyorsa, serebral ödem tedavi edilmelidir. Tedaviye rağmen bu durum mortalitesi hala yüksek olan bir tablodur. Plazma şekerinin azaltılma hız ve derecesi, mortalite için önemli bir risk faktörü değildir.

SU VE ELEKTROLİT METABOLİZMASI BOZUKLUKLARI

Başlangıçta, bilinç durumunda değişiklikler ve epileptik nöbetlerle ortaya çıkar. Merkezi sinir sistemi su ve elektrolit dengesizliğine karşı çok hassastır. Özellikle su intoksikasyonuna bağlı beyin ödemi gelişmesi derhal semptom verir. Çünkü kafatası içinde beynin genişleyeceği alan çok sınırlıdır. Elektrolitlerin oynadığı rol; transmembran potansiyellerin idamesi, nörotransmisyon, kalsiyum ve kalmodulinin içinde bulunduğu bazı metabolizma reaksiyonları için de önemlidir.

Serum ve dolayısıyla tüm vücuttaki osmolalite, susamayı, su-elektrolit dengesini kontrol eden karmaşık nöroendokrin ve renal ilişkilerle düzenlenir. Serum osmolalitesi arttığı zaman, beyin hacmi azalır. Serum osmolalitesi azaldığı zaman ise beyinde şişme olur. Osmotik stres akut gelişirse, beyin hacim değişikliği açısından çok az bir korunma yapabilir. Alttaki koruyucu mekanizma tam bilinmemektedir. Deneysel çalışmalarda belli bir osmotik stres uygulandıktan sonra beyinde bulunması gereken osmotik olarak aktif partiküllerin hepsi tanımlanamamıştır. Bunlara da idyojenik osmol denir.

Hipoosmolalite ve Hiponatremi

Hemen her zaman hipo-osmolalite hiponatremi ile birlikte görülür. Tanı laboratuvar incelemeleri ile konur.

Tablo 4. Hiponatremi nedenleri

Su ve sodyumun beraber eksikliği (hipovolemi)

Böbrekten kayıp

Primer böbrek hastalığı

Osmotik diürez (glikoz, mannitol)

Adrenal yetmezlik

Böbrek dışı kayıp

Gastrointestinal (diyare, kusma, serbest drenaj)

Transkütan kayıp (terleme, yanık)

Sekestrasyon (asit, peritonit)

Su kaybı olmaksızın hiponatremi

Su ve sodyum retansiyonu ile ödem

Dilüsyonel (iyatrojenik, psikojenik)

Orak hücre sendromu

Hiperosmotik (hiperglisemi veya mannitol verilmesi)

Uygunsuz antidiüretik hormon sendromu

Artefakt (laboratuvar hatası, hiperlipidemi )

Çok sayıda ve çeşitli bir grup nörolojik hastalık, uygunsuz antidiüretik hormon sendromu (uygunsuz ADH sendromu) sonucu hiponatremi ile ilişkilidir (Tablo 4 ve 5). Uygunsuz ADH sendromu, normal veya artmış plazma volümü, normal böbrek fonksiyonu olmasına karşın, ADH’nin uygunsuz devamlı olarak salınımı/etkisi nedeniyle oluşan hiponatremi ile karakterizedir. Bu sendrom asemptomatik olabilir ki, tek tedavisi sıvı kısıtlamaktır. Ağır seyreden vakalarda hipertonik sıvılarla birlikte diüretik verilir. Tedavinin çok hızlı bir şekilde yapılması hastada geri dönüşümü olmayan santral pontin miyelinozise yol açabilir. Renal tübüllerde ADH etkisini ortadan kaldıran tetrasiklin, demeklosiklin gibi çeşitli ilaçlar kronik sendromlarda başarılı şekilde kullanılmıştır. Subaraknoid kanaması olan hastalarda, uygunsuz ADH sendromu tanısını koyarken çok dikkatli olmak gerekmektedir. Subaraknoid kanaması olan hastalarda hiponatremi ve kan hacminde azalma olması bunun gerçek uygunsuz ADH sendromu olduğunu göstermez. Ameliyat sırasında hafif semptomları olan fakat fark edilmeyen hasta postoperatif dönemde ciddi ensefalopati tablosu geliştirebilir. Erkeklerde ve postmenapozal kadınlarda postoperatif hiponatremi menstrüasyon gören kadınlara göre az görülür. Solunum durması gibi komplikasyonlar en çok menstrüasyondaki kadınlarda görülür. Genç bir kadın postoperatif dönemde ensefalopati tablosunda ise değerlendirirken çok dikkatli olmak gereklidir.

Tablo 5. Uygunsuz ADH sendromu nedenleri


Malign neoplazmalar	Akciğerin küçük hücreli karsinomu
	Pankreas
	Timoma
	Mezotelyoma
	Lenfoma (lenfosarkoma, retiküler hücre sarkomu, Hodgkin)
	Mesane, üreter, prostat
	Duodenum kanserleri
	Ewing sarkomu
Merkezi sinir sistemi hastalıkları	İnfeksiyonlar (menenjit, ensefalit, apse)
	Travma
	Subaraknoid kanama
	İnfarkt
	Guillain-Barré sendromu
	Akut intermittan porfiri
	Hidrosefali
	Neonatal hipoksi
	Shy-Drager sendromu
	Deliryum tremens
	Sistemik lupus eritematozus
İlaçlar	Vazopressin
	Oksitosin
	Vinka alkoidleri
	Tiyazidler
	Klorpropamid
	Fenotiyazin
	Karbamazepin
	Klofibrat
	Nikotin
	Monoamin oksidaz inhibitörü
	Trisiklik antidepresanlar
	Siklofosfamid
	Narkotikler
Akciğer hastalıkları	Tüberküloz
	Diğer pnömoniler
	Apse ve kavite
	Ampiyem
	Kistik fibrozis
	Obstrüktif hava yolu hastalığı
	Pnömotoraks
	Astma
	Pozitif basınçlı ventilasyon
Diğerleri	Hipotiroidizm
	Akut psikoz
	Postoperatif dönem
	İdyopatik

Tedavide santral pontin miyelinozis olasılığı düşünülerek, infüzyon plazma Na konsantrasyonunu 1 mmol/L/saat hızında arttırılacak şekilde yapılmalıdır. Serebral ödem veya nöbet gibi komplikasyonlar varsa hiponatremi tedavisi daha hızlı yapılabilir ve saatlik 4-5 mmol/L’lik artışlar yapılabilir. Hasta asemptomatik olduğunda, plazma Na değeri 120-125 mmol/L düzeyine yükselirse veya plazma sodyumu 20 mmol/L düzeyinde artarsa hipertonik tuz tedavisi kesilmelidir. Havayolu ve ventilasyon desteği gerekebilir. Henle halkasına etki eden diüretiklerden örneğin furosemid kullanılabilir. Sık aralıklarla (her iki saatte bir) elektrolitlerin takibi yapılmalı, hipernatremi oluşması engellenmelidir.

Hiperosmolalite

Hipoosmolaliteden daha nadir görülür. Genellikle hiperosmolalite yükselmiş Na değeri ile kendini gösteren bir laboratuvar bulgusudur. Daha sık olarak DM’lilerde hiperglisemi ile birlikte izlenir. Bu sendrom, sıklıkla ve özellikle sıcak iklimlerde dehidratasyona bağlı olarak, ketozu olan veya olmayan kontrolsüz diyabetiklerde ve daha az sıklıkla beyin bölgelerinin osmotik olarak santral lezyonlarla uyarılması ile ortaya çıkar. Sıvı açığı aşağıdaki formül kullanılarak bulunur.

Sıvı açığı: 0.6 X[vücut ağırlığı (kg)] X [ 1- 140/plazma Na değeri]

Örneğin 70 kg olan bir hastada plazma Na değeri 150 mEq/L bulunursa sıvı açığı 2,8 L olur. Bu sıvı açığının ilk yarısı hızlıca verilir, ikinci yarısı ise iyatrojenik beyin ödemini önlemek için yavaş verilir. Hasta bu tedavi altında iken bilinç değişikliği ve nöbetleri oluyorsa beyin ödeminin geliştiği düşünülmelidir. Laboratuvar değerleri ve tedavi tekrar gözden geçirilmelidir.

Kalsiyum Metabolizması Bozuklukları

Hem hiperkalsemi hem de hipokalsemi paratiroid bez hastalıklarından kaynaklanabileceği gibi başka hastalıklarla da olabilir. Normal koşullarda total serum kalsiyumunun ½’si proteine, başlıca albümine bağlanır. Diğer yarısı iyonize formdadır ve bu tek aktif formudur. İyonize formun konsantrasyonunda bir kuşku olduğunda hipoalbüminemiye ve iyon sensitif elektrodlar ile iyonize kalsiyuma tekrar bakılmalıdır.

Hiperkalsemi hiperparatiroidizm ile ilişkilidir. Granülomatöz hastalıklardan özellikle sarkoidozda sıktır. Diüretik olarak tiyazid kullanımı, vitamin D, kalsiyumun kendisi, kemiklere metastaz yapan tümörler (multipl miyelom, meme ve akciğer kanseri) ve tiroid hastalıkları nedenlerden birkaçıdır. Birçok hastada neden idyopatiktir. Hiperkalseminin bulgu ve semptomları çeşitlilik gösterir. Ağır hiperkalsemi doğrudan beyni etkiler. Bu gruptaki hastalarda metastatik tümör en çok multipl miyelom, meme ve akciğer kanseri kaynaklıdır. Kanser hastaları gelişen hiperkalsemiye çok hassastırlar. Klinik olarak, bilinç değişikliklerinden başlayıp psödodemans ve kuvvetsizlik gibi çeşitli belirtiler verebilir. Gastrointestinal, renal ve kardiyovasküler bulgular da olabilir.

Ağır hiperkalsemiler yaşamı tehdit edicidir. Tedavinin başlangıcında diüretikler ve tuzlu solüsyonlarla forse diürez yapılmalıdır. Gerekli olan tuzun hacmi fazla olabileceği için santral venöz veya “Swan-Ganz” kateter tedavinin takibi için gerekli olabilir. Yaşlılarda, kardiovasküler veya böbrek hastalığı olanlarda dahiliye ile birlikte hasta izlenmelidir. Acil tedavi sonrası hiperkalseminin nedeni araştırılmalıdır.

Hipokalsemi de genellikle hipoparatiroidizme bağlı olarak ortaya çıkar. Sinir sisteminde artmış eksitabilite nedeniyle nörolojik semptomlar görülür. Ağızda ve parmaklarda paresteziler tetanik kasılmaya neden olan kramplar ve birçok vakada epileptik nöbetler görülür (Şekil 4). Kronik hipokalsemide kafa içi basınç artması sonucu olan başağrısı, kore veya parkinsonizm gibi ekstrapiramidal bulgular ile karşılaşılabilir. Beyin tomografisinde bazal gangliada kalsifikasyon görülebilir.

sunduz2

Şekil 4. 37 yaşında kadın hasta acil servise sağ fokal motor nöbetler ile getiriliyor. Hastanın sorulan sorulara yetersiz yanıt verdiği gözleniyor. Öyküsünde 6 yıl önce total tiroidektomi operasyonu mevcut ve hasta postoperatif takiplere gitmemiş. Rutin incelemelerinde hipokalsemi saptanan (Ca: 3.1mg/dL) hastanın EEG incelemesinde (üstteki trase) her iki hemisferde ritmik yavaş ve keskin yavaş dalgalar izlenmektedir. İntravenöz diazepam uygulaması sonrası EEG’de deşarjlar kaybolmuştur (alttaki trase).

Klinik ve elektrofizyolojik olarak değerlendirildiğinde hasta nonkonvülzif status epileptikus olarak kabul edilmiştir ve etyolojide postoperatif hipoparatiroidizme sekonder hipokalsemi sorumlu bulunmuştur.

Fizik muayenede Chvostek ve Trousseau belirtileri aranmalıdır. Katarakt ve papilödem izlenebilir. Ağır hipokalsemisi olanlarda nöbetleri ve laringeal spazmları önlemek için kalsiyum infüzyonu yapılmalıdır. Kronik tedavide kalsiyumun yanı sıra D vitamini de verilmelidir. Hiperkalsemi ve hiperkalsiüri açısından dikkatli olunmalıdır.

Magnezyum Metabolizması Bozuklukları

Hipermagnezemi çok nadirdir. Böbrek, magnezyum (Mg) homeostazını iyi ayarlayabilir. Eklampsisi olan hastalara tedavi olarak verilen magnezyum hipermagnezemi yapabilir (Tablo 6). Magnezyum verilen hastanın böbrek hastalığı olup olmadığının bilinmesi gereklidir. Hipokalsemi, artmış magnezyumun etkisini potansiyalize eder. Yaşamı tehdit edici duruma gelebilir.

İzole hipomagnezemi de nadir bir durumdur. Magnezyum desteği yetersiz olan uzun süreli parenteral alimentasyon, malabsorpsiyon, alkolizm gibi magnezyumun diyetle eksik alımı, hipomagnezemiye neden olabilir. Mg eksikliği genellikle karmaşık elektrolit dengesizliğinin bir parçasıdır. Mg eksikliği; kişinin kalsiyumunu günlük yeterli miktarda almasına rağmen serum kalsiyumu düşük bulunuyorsa düşünülmelidir. Anoreksia, bulantı, Trousseau belirtisi, kuvvetsizlik, letarji ve tremor gelişir. Magnezyumun yerine konması ile tablo derhal düzelir.

Tablo 6. Serum magnezyum düzeyi ve klinik bulgular

Mg seviyesi (mg/dl)	Klinik bulgular
1.5-2.5	Normal seviye
4-8	Nöbeti önleyen terapötik düzey
8-12	Patella refleksi kaybı, diplopi, sıcaklık hissi, somnolans, dizartri
15-17	Kas paralizisi, solunum sıkıntısı
30-35	Kalp durması

ANOKSİK VE İSKEMİK ENSEFALOPATİLER

En çok kardiyak durma, karbon monoksit zehirlenmesi veya septik şok gibi olaylar sonrasında gelişir. Altta yatan nedene yönelik acil müdahale ile merkezi sinir sistemi hasarı en az doku kaybı ile önlenmiş olur. Hipoksi süreci dört alt grupta incelenir:

1-Yetersiz serebral kan akımı

2- Oksijen yeterliliğinin azalması

3- Kanda oksijen taşınmasının azalması

4-Oksijen kullanımının metabolik olarak engellenmesi

Senkop ve Konfüzyonel Durum

Senkop, serebral iskemik anoksinin kısa bir epizodu olarak değerlendirilebilir. Hasta, çok kısa süreli bilinç kaybının ardından hemen kendine gelir. Kardiyak “output”taki düşme uzun sürerse birkaç atımlık klonik hareket veya gerçek jeneralize tonik-klonik nöbet olabilir. Senkop atağını nöbetten ayırmak her zaman için kolay olmayabilir (Bakınız: Epizodik Bilinç Bozuklukları). Kısa hipoksik epizodun ardından dakikalar veya saatler süren konfüzyon ve amnestik süreç olabilir. Çoğunlukla anterograd amnezi haftalar sürebileceği gibi daimi de kalabilir. Kognitif fonksiyonların korunup sadece amnezinin olduğu bu tablo selektif olarak hippokampusun anoksik hasara uğradığını gösterir. Solunum yetmezliği, yüksek rakımda bulunmak veya derin hipotansiyon gibi azalmış oksijen yeterliliği veya sınırda olan serebral perfüzyonun bozulması, veya her ikisi birden, hafif kognitif değişiklikler yapar ve konfüzyona kadar ilerleyebilir. Bu tablo çok ağır ve uzun süreli olursa uyanıklığın dalgalanması, halüsinasyonlar ve delüzyon ile tipik deliryum belirtileri görülebilir.

Akut dağ hastalığında; başağrısı, halsizlik, anoreksia ve bulantı olur. Bu, hafif serebral ödeme bağlı olarak gelişir. Ventilasyonun supresyonu ve sedasyon yapıcı ilaçlar (etanol alımı gibi) bu bulguları daha da arttırır. Tedavi olarak asetazolamid, kortikosteroid ve oksijen verilir. İnme riski olanlar için yüksek rakımlarda bulunmak tehlikeli olabilir. Daha önce asemptomatik intrakranial kitlesi olanlarda semptomlar ortaya çıkabilir.

Fokal Serebral İskemi

Deliryum veya bilinç düzeyinin bozukluğu ile birlikte uzun süreli hipotansif kalan kişide serebral infarkt oluşabilir. İnfarktın perfüzyon basıncının yetersizliğine bağlı olarak arterlerin ‘watershed’ zonlarında veya uç arteryol bölgesinde oluştuğu görülür.

Postanoksik Koma

Uzun süreli bilinç değişikliği ve yaygın serebral hasara yol açan anoksi için gerekli olan spesifik süre bilinmemektedir. Kişiden kişiye değişebilir. Kalp durması öncesi glikoz seviyesi, preiskemik ilaç alımı (aspirin, veya kalsiyum kanal blokeri) beraberinde hipotermi (soğuk suda boğulma veya çığ altında kalma) olup olmaması önemli olabilir. Küçük çocuklar nispeten anoksik hasara daha dirençlidirler. Resüsitasyon sonrası ağır anoksiden geçmiş bir kişi de derin komadadır ve genellikle geçici olarak beyinsapı cevabı, ışık refleksi bile görülmez. Hayatta kalanlar 1-3 saat içinde beyinsapı fonksiyonlarını geri kazanırlar, fakat genellikle solunum desteğine ihtiyaç duyarlar. İlk önceleri flask bulgular varken deserebre veya dekortike olurlar. İlk günlerde her 3 hastadan birisi değişik tipte nöbet geçirmeye başlarlar. Aksiyal miyoklonus en şiddetli olanıdır ki mekanik ventilasyona engel olur. Geçirilen nöbetler kardiyak yükü arttırır ve beraberindeki nöbete bağlı hipertermi ve artmış serebral metabolik talep serebral iyileşme şansını giderek azaltır. Asenkron distal miyoklonus da görülebilir. Nöbetler toksik veya metabolik (aminofilin intoksikasyonu, lidokain intoksikasyonu, azotemi, veya hiponatremi) nedenlere de bağlı olabilir.

Geç dönemde bir miktar serebral iyileşme ile fokal nöbetler başlayabilir. Ağız kenarında hafif çekilmeler, nistagmoid göz hareketi gibi klinik bulgular nonkonvülzif status epileptikus açısından araştırmayı gerektirir. Postanoksik stuporu veya konfüzyonel tablosu uzamış kişide klinik planda olmasa da elektrofizyolojik status epileptikus düşünülmeli ve EEG tekrarları yapılmalıdır.

Diğer Sekeller

Kognitif fonksiyonların geri kazanımı anoksik hasarlanmadan sonraki ilk haftalarda hızlıca olur. Sonraki 3 aylık dönemde plato çizer. Orta ve ağır biparietal defisit (diskalküli, dispraksi), her üç hastadan birinde görülür. Yaklaşık yarısında orta ve ağır bellek kusuru kalır. Planlama ve organizasyon becerisi bozulur, fakat konuşma bozukluğu daha az rastlanan bir bulgudur. Ağır hipoksik olaydan geçmiş kişilerde iyileşirken sıklıkla hareket bozuklukları görülür. Bilateral hemiparezi, psödobulber paralizi, parkinsonizm, tremor, koreoatetoz ve distoni izlenebilir. Anoksiden geçmiş olgularda özel bir sendrom (Lance-Adams sendromu) dışında epilepsi nadirdir. Anoksik iskemik ensefalopatiden iyi kognitif iyileşme gösteren hastalarda geç başlangıçlı ve ciddi şekilde yaşamını etkileyecek miyokloniler olur. Distal ekstremitelerde dirençli, stimulus ve aksiyona duyarlı, asenkron miyokloniler izlenir. Bu tablo günler ve haftalar içinde çıkar ve yıllar içinde sıklıkla iyileşme gösterir. Klonazepam, valproik asit ve pirasetam etkili olabilir.

Kalp ve Solunum Durmasından Sonra Anoksik Komanın Prognozu

Ağır anoksik hasarlanmanın en çok rastlanan nedeni kalp ve solunum durmasıdır. Buna bağlı mortalite ve morbidite yüksektir (Tablo 7 ve 8). Hastaneye gelinceye kadarki dönemde mortalite %54-88, ilk bir yıl içinde %20, üç yıl içinde %40’tır. Geri kalanının %75’inde ağır sekel nörolojik bulgular ve ağır bellek kusurları vardır.

Tablo 7. Kalp ve solunum durması sonrası prognozu belirleyen bulgular

SÜRE	KÖTÜ	İYİ
İlk muayene	Işık refleksi yok	Işık refleksi var, spontan göz hareketi var, dekortike veya deserebre postürde
Birinci gün	En iyi bulgu dekortike postür, spontan göz hareketi yok	Motor harekette belirgin düzelme, spontan veya gürültüye göz açma hareketi var
Üçüncü gün	Aynı tablo	Motor hareket iyi, spontan göz açma var
Birinci hafta	Aynı tablo, emirlere uymuyor	Emirleri yerine getiriyor

Tablo 8 Kalp ve solunum durması sonrası kranial refleksler ile yaşam yüzdesi arasındaki ilişki

SÜRE

KRANİAL REFLEKS ANOMALİSİ*

YAŞAM YÜZDESİ (%)

< 3 SAAT

< 6 SAAT

< 24 SAAT

< 24-48 SAAT

* Bakılan kranial refleksler: kornea refleksi, spontan konjuge bakış, ışık refleksi.

Olmayan reflekslerin adedi kadar puan verilmiştir.

Elektroensefalografi (EEG): Kalp ve solunum durması sonrasında ilk saniyelerde EEG’de değişiklik yoktur. 14-18. saniyelerde yüksek amplitüdlü jeneralize yavaş dalgalar görülmüştür. Kalp durması kısa sürmüşse 5-12 saniye içinde EEG’deki bulguların geri döndüğü bilinmektedir. Ancak kalp durması sonrası serebral hasarlanması olan kişide tipik yaygın patolojik EEG bulguları olur. Kalp durması sonrası EEG bulguları prognoz açısından sınıflandırılmıştır:

Evre 1: Normal sınırlar içinde; tümüyle alfa ritmi veya alfa ritmine karışan nadir teta frekansında yavaş dalgalar

Evre 2: Hafif bozukluk; teta aktivitesine eklenmiş nadir alfa veya bazen delta aktivitesi

Evre 3: Orta derecede bozukluk; başlıca delta veya delta ile teta veya deltaya karışan nadir alfa veya paroksismal keskin deşarjlar

Evre 4: Ağır bozukluk; yaygın delta veya periyodik keskin dalga deşarjları veya izoelektrik dönemlerle ayrılan kompleksler (boşalım-baskılanım)

Evre 5: Çok ağır bozukluk; hemen hemen düz çizgi halinde kayıt veya izoelektrik kayıt

En iyi prognozu olan Evre 1 iken Evre 4-5 ölümcül seyirlidir.

Anoksik iskemik hasarlanma veya ilaç intoksikasyonundan sonra EEG’de alfa koma görülebilir. Bu durum, gözün açılması veya diğer stimulasyonlara cevapsız yaygın alfa aktivitesi (8-12 Hz) izlenmesidir.

Uyandırılmış Potansiyel Çalışmaları: Anoksik iskemik ensefalopatili hastalarda somatosensoryel uyandırılmış potansiyellerde (SEP) erken kortikal kompleks (N20-P27) kaybı prognozun kötü olduğunu gösterir. Klinik, EEG, ve SEP beraber yapıldığı zaman daha duyarlı bir şekilde prognoz hakkında yorum yapılabilir. Bu elektrofizyolojik yöntemleri kullanırken hem yorumlama hem de teknik uygulama açısından deneyime ihtiyaç vardır. Çünkü yoğun bakım ünitelerinde çevredeki artefaktları yok etmek sıklıkla çok zordur (Ayrıca bakınız: Uyandırılmış Potansiyeller).

Tedavi

Kalp ve solunum durması nedenli anoksik iskemik ensefalopati yüksek mortalite ve morbiditeye yol açar. Stabil veya iyileşme gösteren grubunda ise sıklıkla nöbetler ortaya çıkar. Uzun süreli hastalık döneminde sepsis ve ilaç etkisi gibi nedenlerden dolayı tanısı daha güçleşir. Tanı amacıyla lomber ponksiyon, görüntüleme, EEG tetkikleri yapılmalıdır. Hipotermi tedavisi olarak vücut ısısının 36 °C düzeyinde tutulmasının, daha önce söylenen değerler olan 32-34 °C kadar etkili olduğu gösterilmiştir. Soğutma işlemi için özel donanım gerekmektedir. Anoksik komanın komplikasyonlarından tüm organlar etkilenebilir. Sıvı ve elektrolit takibi iyi yapılmalıdır. Stres ülserine karşı koruyucu tedavi verilmelidir. Beslenme açısından diyetin ayarlanması, genel vücut bakımı, ağız-diş bakımı, genital bölgenin bakımı, nazogastrik veya idrar sondası varsa bunların bakımı ve zamanında değiştirilmesi gereklidir. Dekübitus ülserlerini önlemek için havalı yatak ve beraberinde hastanın iki saatte bir çevrilmesi üzerinde durulması gereken noktalardır Ateş, nabız, tansiyon, aldığı çıkardığı sıvı miktarının takibi önemlidir. Bunun dışında başka özel bir tedavisi yoktur.

KAYNAKLAR

1. Bradley WG, Daroff RB, Fenichel GM, Marsden CD. Neurology in Clinical Practice: The Neurological Disorders Vol II, Third edition, Butterworth Heinemann, USA, 2000.

2. Burn DJ, Bates D. Neurology and kidney. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998;65:810-821.

3. Brenner RP. The electroencephalogram in altered states of consciousness. Neurologic Clinics 3, 1985.

4. Butterworth RF. Pathogenesis of the hepatic encephalopathy and brain edema in acute liver failure. J Clin Exp Hepatol 2015; 5 supp 1:S96-103.

5. Niedermeyer E. Metabolic central nervous system disorders.İçinde: Electroencephalography: Basic Principles, Clinical Application and Related Fields. Eds: Niedermeyer E & Lopes Da Silva. Williams& Wilkins, 7th edition, USA, 2017.

6. Messina Z, Mills R. Anoxic encephalopathy. Stat Pearls (internet) 2019.

7. Pujol J, Kulisevsky J, Moreno A ve ark. Neurospectroscopic alterations and globus pallidus hyperintensity as related MR markers of reversible hepatic encephalopathy. Neurology 1996;47:1526-1530.

8. Raskin NH, Fishman RA, Neurological disorders in renal failure, New Eng J Med 1976;294:143-148.

9. Bass NM, Mullen KD, Sanyal A, ve ark. Rifaximin treatment in hepatic encephalopathy. N Engl J Med 2010, 362:1071-1081.

10. Martin P, DiMartini A, Feng S, ve ark. Evaluation for liver transplantation in adults: 2013 pratice guideline by the American Association for the study of liver diseases and the American Society of Transplantation. Hepatology 2014;59:1144-1165.

11. Seifter JL, Samuels MA. Uremic encephalopathy and other brain disorders associated with renal failure. Semin Neurol 2011;31:139-143.