KAS VE NÖROMÜSKÜLER KAVŞAK HASTALIKLARI

Piraye SERDAROĞLU, Feza DEYMEER

Son güncelleştirme tarihi: 15. 11. 2009

 

İSKELET KASI

Hareketin son ortak yapısı olan iskelet kasları (çizgili kaslar), kas lifi adını alan hücrelerden oluşurlar (Şekil 1). Olgunlaşmış kas hücresi olan kas lifi, boyu birkaç santimetreye kadar ulaşabilen, iğ görünümünde ve çok çekirdekli bir yapıdadır. Çok sayıda ve çevrelerindeki bazal ve retiküler laminalar (endomizyum) ile birbirinden ayrılmış olan kas lifi toplulukları kas fasikülünü oluşturur. Endomizyumda kapillerler ve intramüsküler sinir lifleri bulunur. Fasiküller ise birbirinden perimizyum adı verilen bağ dokusu ile ayrılır. Perimizyal alanda, arteryol ve venüllerle birlikte kas liflerine yönelmiş motor sinir demetleri bulunur. Birkaç fasikülü, epimizyal bağ dokusu çevreler. Epimizyumda ise daha büyük çaplı damarlar vardır.

Şekil 1. Çizgili kasın şematize edilmiş yapısı

 

Diğer mezodermal kökenli hücrelerden farklı olarak kas lifi kendisine gelen uyarıyı alan, uyarlayabilen, yayan ve buna kasılma ile yanıt verebilen bir hücredir. Bu nedenle uygun özellikte ve dayanıklılıktadır, yoğun enerji kullanır. Kendisinden beklenen fonksiyonlar kas lifi yapısının özgün olmasını gerektirir.

Kas lifi membranı sarkolemma adını alır. Sarkolemma, iki katmanlı lipid yapısındadır. Bu iki katmanın içine gömülü olarak proteinler yerleşmiştir (integral membran proteinleri). Lipid katmanların dışta olanı bazal lamina ile içte olanı ise hücre plazması ile komşuluktadır. Sarkolemma üzerindeki en önemli yapılardan birisi, motor sinir akson terminalinin sinaps yaptığı, nöromüsküler kavşağın postsinaptik bölgesidir. 

Nöromüsküler kavşak yapısına bir bütün olarak bakalım (Şekil 2): Tek bir kas lifini bir motor sinir terminali innerve eder. Genellikle her kas lifinde bir adet olan nöromüsküler kavşak, motor sinir terminali (presinaptik bölge), kas lifi membranı (postsinaptik bölge, motor son plak) ve aralarında bulunan bazal laminadan (sinaptik aralık) oluşur. Sinir terminalinde çok sayıda, asetilkolin (ACh) molekülü içeren sinaptik veziküller, membranın ‘serbestleşme’ bölgeleri, yani ‘aktif’ bölgeler bulunur. Kas membranı ise sinir terminali ile bağlantı kurduğu postsinaptik bölgede, kıvrımlar yaparak çok özelleşmiş bir yapı halini alır. Kıvrımların nedeni membranın, bu bölgede alanını çok genişletmesi ve sinir-kas iletisinden, olabilecek en fazla şekilde yararlanmasıdır. Kıvrımların tepe kısımlarında nikotinik asetilkolin reseptörleri (n-AChR) bulunur. Bu reseptörler, sinir terminalinden salınan ACh moleküllerini yakalamak, kullanmak ve kendisine gelen bu kimyasal uyarıyı alarak membranda depolarizasyon dalgasının oluşmasını başlatmakla yükümlüdürler. Bu son plak bölgesinin hemen altındaki subsarkolemmal alanda, hücre içinde bulunan veya bulunmayan birçok protein, ayrıca mitokondriler yoğunlaşmış olarak bulunurlar.

Şekil 2.  Nöromüsküler kavşak. Aksiyon potansiyeli sinir terminaline ulaştığında voltaj kapılı Ca kanalları açılır ve Ca sinir terminaline girer. Bunun etkisi ile asetilkolin (ACh) ihtiva eden veziküller presinaptik hücre membranı ile birleşir ve ACh sinaptik aralığa salınır. ACh’in ACh reseptörlerine (AChR) bağlanması sonucu kanal açılır ve Na hücre içine girerek kas membranı boyunca yayılacak olan aksiyon potansiyelini başlatır. VGCC: “voltage gated calcium channel”

 

Sarkolemma üzerinde ayrıca “caveola” isimli invaginasyonlar ve eksitasyon-kontraksiyon işleminde önemli rol oynayan transvers tübüler sistem invaginasyonları bulunur.

Kas membranının yapısal bütünlüğünü ve sağlamlığını sağlayan proteinlerin başında distrofin gelmektedir (Şekil 3). İkili ters sarmal yapısında olan her bir distrofin molekülü, N- ucu ile subsarkolemmal yerleşimli a -aktinin aracılığı ile hücre içine, C- ucu ile ise, ektraselüler matriksteki laminin aracılığı ile hücre dışına bağlanır. Ekstraselüler matriks ile bağlantı, yine membranda bulunan distrofinle ilişkili proteinler (sarkoglikanlar ve distroglikanlar) aracılığı ile olur. Böylece kas membranı iki yandan sağlam olarak hücre içine ve hücre dışına bağlanmış olur. Bu bağlanma çok gereklidir, çünkü kas hücresi, diğer hücrelerden farklı olarak, kasılabilen bir hücredir ve bu kasılma sırasında membran çok fazla yük altında kalarak gerilir. Membranın bu bütünlüğü ve bağlanması bozulduğunda dayanıklılığı ortadan kalkar ve yırtılması kolaylaşır.

Şekil 3. Çizgili kas membran proteinleri

Kas lifi sitoplazması sarkoplazma adını alır. Sarkoplazma içinde mitokondriler, lizozomlar, ribozomlar, endoplazmik retikulum, Golgi organı, sarkoplazmik retikulum, T-tübülleri, lipid damlacıkları, glikojen partikülleri, bazı proteinler ve tümüyle kas hücresine özgü olan miyofilamentler bulunur. Miyofilamentler, kas lifinin kasılmasını sağlayan fibriler proteinlerdir, kalın ve ince filamentlerden oluşurlar. Kalın filamentlerin ana proteini miyozin, ince filamentlerinki ise aktin proteinidir (Şekil 1). Yapı ve işlevleri başka proteinler tarafından da belirlenen bu miyofilamentler kas lifi uzun eksenine paralel yerleşmişlerdir ve lif boyunca tekrarlar oluştururlar. Bu tekrar birimlerinin her biri bir kasılma ünitesidir ve sarkomer adını alır (Şekil 4). Her sarkomer kas lifinin uzun eksenine dik, titin ve nebulin proteinlerini de barındıran Z-bantlarından başlar. Kontraktil miyofilamentlerin bu diziliş biçimi iskelet kasına çizgili bir görünüm verir.

 

Şekil 4. A) Bir Z bandından diğerine uzanan sarkomer kasın kasılma ünitesidir

                         B) Sarkomerlerden oluşan iskelet kasının çizgili görünümü

Kas lifleri, birbirinden farklı biyokimyasal ve fizyolojik özelliklere sahip iki ana gruptan oluşur. Tip-1 kas lifleri kan akımı ve oksijenlenmesi çok iyi, mitokondri ve lipidten zengin, dolayısı ile aerobik koşullarda çalışan, uzun süreli ve/veya yavaş ama fazla güç gerektiren hareketleri yaparken (maraton koşusu, v.s.) kullandığımız, geç yorulan kas lifleridir. Buna karşılık tip-2 kas lifleri, kan akımı ve oksijenlenmesi daha az olan, genel olarak anaerobik koşullarda da kasılabilen, glikojenden zengin, daha çok hızlı ve ani hareketleri yapmamızı sağlayan (hızlı koşmak, v.s.) ve çabuk yorulan kas lifleridir. Tip-2 lifleri, kendi içinde Tip-2A, 2B ve 2C olarak ayrılırlar. Kas liflerinin bu özellikleri birkaç faktör tarafından belirlenir. Bu faktörlerin başında, her bir kas lifini innerve eden motor nöronun tipi gelmektedir. Normal bir kasta kas liflerinden birbirine komşu olanlar, farklı tipteki motor nöronlar tarafından innerve edilir ve böylece uzaysal dağılımda tip-1 ve tip-2 lifleri mozaik oluşturur. Böylece aynı kas içinde hem çabuk ve kısa süreli kasılabilecek, hem de yavaş kasılıp hareketi sürdürebilecek kas lifleri birlikte bulunur. Bu birliktelik, bir hareketin başlatılabilmesi ve sürdürülebilmesi açısından önemlidir.

Kas lifleri, asıl fonksiyonları olan kasılma sırasında, enerji ihtiyacı içindedir. Bu enerjiyi üç ana yakıtı, glikojeni, lipidleri ve gerekirse proteinleri kullanarak ve ATP üreterek elde ederler. Her üç yakıttan elde edilen enerjinin ana kısmı mitokondri içindeki sistemler aracılığı ile elde edilir (sitrik asit döngüsü, beta-oksidasyon vs). Son ortak enerji üretim yolu ise yine mitokondridedir ve en yüksek miktardaki enerjinin üretildiği süreçtir (oksidatif fosforilasyon).

Kas lifinin kasılmasının başlaması motor sinir terminalindeki elektriksel uyarının biyokimyasal uyarıya dönüşmesiyle sinaptik yoldan ve ACh aracılığı ile olur. Son plak bölgesindeki sinapsa verilen ACh molekülleri, reseptör ile birleşir ve buradaki katyon kanalları açılarak sodyum kas hücresi içine girer (iyon kanallarının özellikleri ile ilgili bilgi daha sonra verilecektir). Bu katyon değişimi 0mV düzeyinde bir dengeye ulaştığında postsinaptik membranda depolarizasyon başlar (son plak potansiyeli, endplate potential, EPP). EPP amplitüdü aksiyon potansiyeli (AP) için gereken eşiğe ulaşırsa kas lifi boyunca yayılan AP oluşur yani depolarizasyon sarkolemma boyunca yayılır. Miyofibril eksitasyonu ve kas kontraksiyonu için bu depolarizasyonun sarkolemmada transvers tübül sistemlerinden geçerek sarkoplazmik retikuluma ulaşması gerekmektedir. Bu bölgelerin depolarizasyonundan sonra tübüllerin sisterna bölgelerindeki dihidropiridin reseptörleri tübüllerdeki uyarıyı, protein eşleşmesi yoluyla, intraselüler komşuluklarındaki sarkoplazmik retikulum ryanodin reseptörlerine ulaştırırlar. Sarkoplazmik retikulumdaki ryanodin reseptörleri aracılığı ile sarkoplazmaya, miyofibrillerin çevresine Ca++ salınır. Ortamda Ca++ artışı sonucunda miyofilament düzenleyici proteinlerden tropomiyozin, troponin ile aktinin bağlantısını keser ve aktin miyozin üzerinde, ATP’nin hidrolizasyonu ile oluşan ADP ve Pi bağlantısı aracılığı ile, kayarak kontraksiyonu gerçekleştirir (Şekil 1). Bu sırada kasın boyu kısalır ama hacmini korumak için eni genişler. Eğer uygulanan kasılma uyarısı çok fazla ise kas kısalmadan kontraksiyon gerçekleşir. Gevşemenin oluşabilmesi için Ca++ ‘un yeniden ortamdan sarkoplazmik retikulum içine çekilmesi ve aktin-tropomiyozin, troponin bağlantısının oluşabilmesi gerekir.


İYON KANALLARI

 

Kas lifi membranındaki lipidler büyük ölçüde hidrofobiktir ve hidrofilik iyonların geçişine elverişli değildir. İyonlar hücre içine ancak membrandaki özel kanallardan geçerek girebilirler. Bu kanallar, membranın tüm kalınlığı boyunca yerleşmiş olan proteinlerin oluşturduğu deliklerdir. İyon kanallarının en önemli özelliği spesifik bir iyonu tanıyıp seçmeleridir. İyon kanallarından geçiş pasiftir: hücre membranının iki tarafı arasındaki elektriksel potansiyel ve konsantrasyon farkı, söz konusu olan iyonun belli bir yönde geçişini sağlar.


İyon kanallarının genellikle iki veya daha fazla farklı durumu vardır. Örneğin, sodyum kanalları açık ve kapalı halde bulunabilir. Kapalı oldukları zamanlarda da iki farklı durumda olabilirler: istirahat hali (potansiyel olarak aktive olabilirler) ve inaktivasyon hali (refrakter, aktive edilemezler). Bir durumdan bir diğerine geçiş kanalın ‘kapı’ (gate) görevi yapan kısımlarının açılıp kapanmasıyla olur. Kanalların birçoğunun açılıp kapanması bazı dış faktörlerin etkisiyle olur (kapılı kanallar). Bu faktörler elektriksel (voltaj-kapılı), kimyasal (ligand-kapılı) veya mekanik (mekanik-kapılı) olabilir. Bazı kanallar ise herhangi bir dış faktörün etkisi olmaksızın açık halde bulunurlar (kapısız kanallar).


Voltaj kapılı iyon kanalları

 

 Voltaja bağımlı kanallardan potasyum kanalı (VGKC), sodyum kanalı ve kalsiyum kanalının (VGCC) aynı kökten geldiği düşünülür ve temel yapıları birbirine benzer. İyon seçiciliği ve voltaj fark edicilik fonksiyonlarını başlıca α subünitesi üstlenmiştir. Bir α subünitesinin temel motifi 6 transmembran segmentten (S1-S6) oluşan bir yapıdır. Membrandaki voltaj değişimini fark edenin bu transmembran segmentlerden dördüncüsü (S4) olduğu düşünülmektedir. Potasyum kanalının α subünitesi tek bir temel motiften ibarettir. Sodyum ve kalsiyum kanallarının bir α subünitesi ise temel motifin 4 kez tekrarından oluşur. Sodyum ve kalsiyum kanallarında iyonların içinden geçtiği kanalın deliğini oluşturan tek bir α subünitesi iken potasyum kanalında 4 subünite deliği oluşturur. Her üç kanalda da α subünitesi dışında başka subüniteler de bulunur. Klor kanalının yapısı bu üç kanalınkinden farklıdır.


Kas iyon kanalı hastalıkları adı altında toplanan bir grup hastalıkta bozukluk iskelet kasının sodyum, klor veya kalsiyum kanallarındadır. Son zamanlarda potasyum kanal bozukluklarının da benzer hastalıklara neden olabileceği bildirilmiştir. Kas iyon kanalı hastalıklarındaki semptomların (miyotoni ve zaaf) patogenezini anlayabilmek için kısaca istirahat halinde membran potansiyelinin ve aksiyon potansiyelinin nasıl oluştuğunu hatırlayalım. Sodyum ve potasyum kanallarının fonksiyonel olarak benzerliklerini ve farklarını gözden geçirmek bu olayları anlamayı kolaylaştırabilir. Depolarizasyon her iki kanalın da açılmasına neden olur ve depolarizasyon arttıkça kanalların açılma olasılığı ve hızı artar. Aralarındaki fark sodyum kanallarının potasyum kanallarına göre daha hızlı açılması ve depolarizasyon uzadıkça sodyum kanallarının kapanmaya (inaktivasyon) başlaması, potasyum kanallarının ise açık kalmasıdır.


İstirahat halinde hücre içinde potasyum katyonu ve organik anyon konsantrasyonu hücre dışına göre yüksek, hücre dışında ise sodyum katyonu ve klor anyonu konsantrasyonu daha yüksektir. Hücrenin iki tarafı arasında, hücre içi hücre dışına göre daha negatif olmak üzere –60 mV civarında olan elektriksel bir potansiyel farkı (istirahat membran potansiyeli) vardır. Bu fark, bir taraftan aktif olarak sodyumu dışarı atıp potasyumu içeri sokan (3 sodyuma karşı 2 potasyum) sodyum-potasyum pompası, diğer taraftan da pasif olarak sodyumun içeri girip potasyumun dışarı çıkmasını sağlayan iyon kanalları sayesinde korunur.


Membran potansiyelinin oluşmasında çok önemli rol oynayan ve iyon kanallarının başlıca rol oynadığı bu pasif olaylara biraz daha yakından bakalım. İstirahatte gerek hücre dışında sodyum konsantrasyonunun daha yüksek olması, gerekse de hücre içinin daha negatif olması dolayısıyla, yani hem elektriksel hem de kimyasal gradyentin gereklerine uygun olarak, sodyum kendi iyon kanallarından hücre içine girer. Bu durumda içerdeki negatiflik azaldığından potasyum kendi iyon kanallarından dışarı çıkar, diğer taraftan hücre içindeki potasyum konsantrasyonunun hücre dışına göre daha yüksek olması da potasyumun yine pasif olarak hücre dışına çıkmasına neden olur. Sodyumun istirahatte hücre içine girmesi için büyük bir elektrokimyasal güç vardır, ancak istirahatte az miktarda sodyum kanalına karşın çok miktarda potasyum kanalı açık olduğundan içeri giren sodyuma göre daha çok potasyum hücre dışına çıkacak ve hücre içinin görece negatifliği korunacaktır (membran potansiyeli –60 mV civarında tutulacaktır). Membran potansiyelinin oluşması sırasında cereyan eden bu olaylarda çok az sayıda iyonun membranın iki tarafı arasında yer değiştirmesi yeterlidir. Klor kanallarının da istirahat membran potansiyelinin oluşmasına katkısı vardır.


Depolarizasyon başlayınca ve arttıkça giderek daha çok sayıda sodyum iyon kanalı açılır. Membran potansiyeli aksiyon potansiyeli oluşturmak için gereken eşiğe ulaşınca bütün sodyum kanalları hızlıca açılır. Depolarizasyon sırasında potasyum kanalları da açılır ama bu açılma sodyum kanallarına göre daha yavaştır. Depolarizasyon süregeldikçe sodyum kanalları kapanmaya başlar (inaktivasyon safhası), diğer taraftan potasyum kanalları da giderek daha çok açılır ve böylece depolarizasyon sona erer. Hücrenin hiperpolarize olduğu kısa bir dönemden sonra hücre repolarize olur, yani yeniden uyarılmanın mümkün olduğu yukarda anlatılan istirahat haline geçer.


Kas hücre membranında oluşan depolarizasyon transvers tübüllerdeki VGCC’leri uyarır. Bunlar da sarkoplazmik retikulumun T tübülüne komşu bölgesindeki “Ca release" kanallarının açılmasını ve böylece sarkoplazmik retikulumdaki kalsiyumun hücre içine verilmesini sağlar. Hücre içindeki kalsiyum artışı miyofibrillerin kasılmasına neden olur.

 

İyon kanallarının incelenebilmesi ‘voltage-clamp’ (gerilim düzenleyici) ve ‘patch-clamp’ teknikleri sayesinde olmuştur. ‘Voltage-clamp’, membran potansiyelinin istenen bir seviyede tutulmasını sağlar. Bu sırada voltaja bağımlı iyon kanalları açılıp kapanmaya devam eder. Membran potansiyeli değiştiğinde bu yeni potansiyeli önceden belirlenmiş olan eski seviyesine getirmek için voltage-clamp belli bir akım yaratır. İşte bu akım membrandaki iyon kanallarından geçen akımın göstergesidir. Membranın çok ufak bir parçasının elektriksel olarak izole edilip tek tek iyon kanallarının incelenmesi ise ‘patch-clamp’ tekniğinin esasını oluşturur.

 

Birçoğu 19. Yüzyıldan beri bilinen iyon kanalı hastalıklarının iskelet kası iyon kanallarının bozukluğundan kaynaklandığının anlaşılması iki önemli alandaki gelişmeler sonucu olmuştur: modern elektrofizyoloji ve moleküler biyoloji. Membrandaki iyon kanallarının incelenmesini sağlayan ‘voltage-clamp’ (Hodgkin ve Huxley, 1952) ve ‘patch clamp’ (Neher ve Sakmann, 1976) gibi elektrofizyolojik incelemeler sayesinde bu hastalıklardan bazılarının klor, bazılarının ise sodyum iyon kanalı bozukluğu sonucu oluştuğuna dair, gen araştırmalarına da ışık tutan, değerli bilgiler elde edilmişti. 1990’lı yıllarda bu hastalıkların gerçekten de tahmin edilen iyon kanalını kodlayan genlerdeki mutasyonlara bağlı olarak ortaya çıktığı anlaşıldı. Kalsiyum kanalı hastalıklarında ise elektrofizyolojik incelemeler ile genetik incelemeler arasında benzer bir uyuma henüz varılamadı.

 

Aynı gen içindeki farklı mutasyonlar aynı fenotipe neden olabileceği gibi farklı fenotiplere de yol açabilir. Örneğin, sodyum kanalındaki mutasyonlar, hiperkalemik periyodik paralizi, paramiyotonia konjenita, potasyumun arttırdığı miyotoni veya hipokalemik periyodik paraliziye yol açabilir.

 

Ligand kapılı iyon kanalları 

 

Kas hastalıkları açısından en önemli ligand kapılı iyon kanalı nikotinik asetilkolin reseptörüdür (AChR). Bu kanal erişkinde iki α, bir β, bir δ, bir ε olmak üzere beş subüniteden oluşur, fetusta ε yerine γ subünitesi bulunur. Asetilkolin yapışma yeri α subünitelerindedir. Asetilkolin ile birleşme sonucu açılan kanal fazla selektif olmaksızın Na+ ve K+ iyonlarını geçirir. Bu kanalın immünolojik bozuklukları myasthenia gravis’e, genetik defektleri ise konjenital miyastenik sendromlara yol açar.

 

KAS HASTALIKLARINDA BELİRTİ VE BULGULAR

GÜÇSÜZLÜK

Kas hastaları genellikle yokuş ve merdiven çıkma, oturduğu yerden kalkma, yürüme, kollarını kaldırıp yükseğe uzanma, başını yıkamada güçlük gibi, kök kaslarında güçsüzlük nedeni ile ortaya çıkan yakınmalarla doktora başvururlar. Bazen bunlara gözkapaklarını açma veya kapama, değişik yönlere bakma, yüzün mimik hareketlerini yapma, çiğneme, yutma, başını yastıktan kaldırma gibi hareketleri sağlayan kasların güçsüzlüğü de eşlik eder. Birçok kas hastalığının ilerlemiş dönemlerinde tabloya ayak ve el kasları gibi distal kasların güçsüzlüğü de eklenir. Ancak bazı kas hastalıklarında bu distal kasların tutulumu hastalığın en erken ve en belirgin bulgusu olabilir (distal miyopatiler). Bazı kas hastalıklarının ise kendine özgü güçsüzlük dağılımı vardır; bu dağılımlara rastlandığında öncelikle o hastalıkların varlığı düşünülmelidir. Örneğin yüzün mimik kasları, skapulayı yerinde tutan kaslar ve humerus çevresi kaslar, özellikle de asimetrik biçimde tutulmuşsa fasyoskapulohumeral distrofiyi, frontal, yüz kasları ile birlikte sternokleidomastoid kas ve distal (özellikle tibialis anterior) kasların tutulması öncelikle miyotonik distrofiyi düşündürür.

Birçoğu kalıtımsal olan kas hastalıklarında güçsüzlük yıllar, hatta on-yıllar içinde gelişir, hastalık kronik gidişlidir. Edinsel kas hastalıklarından inflamatuvar miyopatilerde ise zaafın gelişimi subakuttur; hasta birkaç hafta veya ay içinde ciddi fonksiyon kaybına ve sakatlık durumuna ulaşır. Rabdomiyoliz, malin hipertermi gibi durumlarda ise güçsüzlük saatler içinde ilerler ve en çok birkaç gün içinde en üst düzeyine ulaşır. Bazı durumlarda güçsüzlük hastada akut ve epizodik olarak yerleşir ve tekrarlar. Periyodik paraliziler bu son duruma örnektir. Myasthenia gravis’te olduğu gibi bazen güçsüzlük gün içinde değişkenlik gösterir (fluktuasyon). Birçok miyopatide kalp kası ve solunum kaslarının, değişik derecelerde tutulması söz konusudur.

EGZERSİZ İNTOLERANSI

Belirli bir hareketi yapmakla, o hareketi yapan kasta gelişen ve normalde olmaması gerektiği ölçüde olan yorgunluğa egzersiz intoleransı denir. Bazen bu yorgunluğa ağrı da eşlik edebilir. Genellikle metabolik hastalıkların seyri sırasında görülür. Yorgunluğu doğuran hareket, hareket sırasında enerji elde etmek için kullanılan metabolik yollardan hangisinin tutulduğuna bağlıdır. Örneğin bir hastada yürürken egzersiz intoleransı gelişiyor ancak bu hasta hızlı koşarken rahatsız olmuyorsa bu durum öncelikle, tip-1 kas lifleri ile yavaş hareketleri yapmamızı sağlayan lipid metabolizması yolunun bozukluğunu düşündürmelidir. Buna karşılık hastada aynı yakınma örneğin seri ve hızlı yapılan yer silme gibi bir kol hareketinde, kol kaslarında ortaya çıkıyorsa bu kez başlıca tip-2 kas liflerinin kullandığı glikojen metabolizmasının bozuk olduğu düşünülmelidir. Bu yolların veya son ortak enerji yolu olan oksidasyon-fosforilasyon sisteminin bozukluğunda, egzersiz intoleransına serum laktat, piruvat, amonyak, miyoglobin düzeylerinde, her bir metabolik bozukluğa özgü olan değişiklikler de eşlik edebilir.

BİTKİNLİK

Myasthenia gravis ve kas-sinir kavşağının diğer hastalıklarında bir hareketi yapmakla o kasta, bazen başka kaslarda da, çok ileri derecede yorgunluk (tükenme) ortaya çıkar. Bu yorgunluk, başlangıçta normal veya daha iyi güç oluşturan kasın hareketinde devamlılığın sağlanmasındaki güçlük nedeni ile ortaya çıkar. Burada bozukluk sinir-kas kavşağındadır ve sorun, ACh ile n-AChR arasındaki iletişimin, biri veya diğerinin defektine bağlı olarak yeterli düzeyde olmamasıdır.

ATROFİ

Kas hastalıklarında atrofi, periferik sinir hastalıklarındakine oranla çok daha geç gelişir. Bunun nedeni kas liflerinin tek tek hastalanması ve ancak zaman içinde, yeterince kas lifi tutulduktan sonra, kasın tüm kitlesini etkileyecek ölçüde küçülmesine, yani atrofiye neden olmasıdır.

HİPERTROFİ

Gerçek hipertrofi, miyotoni gibi kasılmanın belirgin, gevşemenin ise zor olduğu durumlarda görülür. Miyotoniye kas zaafının eşlik etmediği durumda (myotonia congenita), hipertrofi nedeni ile hasta “Herkül” görünümündedir.

PSÖDOHİPERTROFİ

Adından anlaşılacağı gibi, yalancı hipertrofidir. Hastalık nedeni ile henüz kaybedilmemiş kas liflerindeki hipertrofiye bağ ve yağ dokusundaki artış da eşlik eder ve kas kitlesi bu nedenle artar. En sık baldırlarda gastroknemius-soleus kas grubunda, bazen kuadriseps kasında, bazen de başka kaslarda görülür. Aynı miyopati nedeni ile çevredeki kasların atrofik durumda olması bu genişlemiş görüntüyü abartılı hale getirir.

Şekil 5. Duchenne Müsküler Distrofili bir hastada baldır psödohipertrofisi

KEMİK VETER REFLEKSLERİ (KVR)

Kas hastalıklarında KVR de, o kastaki zaaf ve atrofi ile orantılı olarak ve zaman içinde azalır veya kaybolur. Buna karşılık polinöropatilerde KVR birden veya çok kısa sürede kaybolur.

MİYOTONİ

Klinik olarak miyotoni güçsüzlüğün tersine, kasılmanın normal veya oldukça iyi, kasıldıktan sonra gevşemenin güç olduğu bir durumdur. Bu gevşeme güçlüğü o kasın, istirahatten sonraki ilk hareketlerinde çok belirgindir, aynı hareket tekrarladıkça harekette rahatlama görülür, çünkü gevşeme güçlüğü azalır. Örneğin hasta sabah yataktan ilk kalktığında, durakta otobüs beklerken otobüsün geldiğini görünce aniden koşup yakalamaya çalıştığında, başını aniden bir yöne çevirdiğinde, suskunken birden konuşmaya başladığında, eli ile bir şey tuttuğunda veya sıktığında, yemek yemeye başladığında ilgili harekette tutukluk hisseder. Bu tutukluk bazen romatizmal hastalıklar, özellikle sabah tutukluğu ile karıştırılabilir. Miyotoni, myotonia congenita’da olduğu gibi, bazı hastalıklarda tek belirtidir; bazen de  kalıcı kas güçsüzlüğü ile beraberdir: miyotonik distrofi buna örnektir.

KONTRAKTÜR

Aynı eklemin etrafındaki kasların kuvveti birbirinden farklı olduğunda o eklem, belli bir pozisyonda durma eğilimi gösterir, ilgili kasta kısalma olur ve zaman içinde eklemin bu pozisyonu sabitleşir (kontraktür oluşur). Kas hastalıklarında bu kontraktürün gelişmesi genellikle yıllar alır. Kontraktür oluşuncaya kadar tendonda gelişen ve giderek artan sertlik, egzersizle veya eklemi ters pozisyonda tutan atellerle önlenebilir veya azaltılabilir. Ancak sabit kontraktür geliştikten sonra o eklem, ancak cerrahi girişimle düzeltilebilir. Bazı miyopatiler kontraktür oluşturmaya özellikle eğilimlidir. Bu durumlarda kontraktür, kasların tutulumundan bağımsız olarak, oldukça erken gelişir. Bu hastalıklarda kontraktürlerin dağılımı da özellik gösterir. Bu hastalıklara örnek olarak Emery- Dreifuss kas distrofisi ve “rigid spine” hastalığı gösterilebilir.

Şekil 6. Emery-Dreifus kas distrofisi olan bir hastada dirsek ve boyun arkası kontraktürü. Kontraktür nedeni ile hasta dirseklerini açamamakta, başını öne eğememektedir.

KAS AĞRISI (MİYALJİ)

Jeneralize kas ağrıları başlıca kaslardaki inflamatuvar, nekrotizan, toksik veya metabolik süreçleri akla getirir. Metabolik hastalıklardaki ağrı genellikle veya yalnızca egzersizle ilişkilidir. Seyrek olarak distrofinopati, kaveolinopati gibi kas distrofilerinde de egzersizle kas ağrıları, özellikle baldır ağrıları görülebilir. Buna karşılık polimiyozit ve dermatomiyozite bazen, rabdomiyolize ise hemen her zaman eşlik eden miyaljiler sürekli ağrılardır. Bu ağrılar, ancak patolojik sürecin gerilemesi ile ortadan kalkarlar. Lokal kas ağrıları ise infeksiyon, lokal inflamasyon, infarkt, travma, hematom veya tümörlerde görülür. Kas ağrılarını eklem ve kemik ağrılarından ayırmak önemlidir. Eklem ağrıları lokal ve ekleme sınırlıdır, o eklemin hareketi ile artar. Kemik ağrıları ise daha derin, şiddetli, şiddeti sürekli aynı kalan, birçok zaman geceleri artan ağrılardır.
 

KRAMP

Kramp kas hastalığından çok bir periferik sinir hastalığını düşündürür. Buna rağmen, özellikle egzersizle ortaya çıkan kramplarda ayırıcı tanıda metabolik miyopatileri, distrofinopati, kaveolinopati ve disferlinopati gibi kas distrofilerini de düşünmek gerekir. Kas miyofosforilaz eksikliğinde (McArdle hastalığı) ortaya çıkan kramp, egzersizi yapan kastadır ve elektrofizyolojik olarak sessizdir.

DİĞER KASLARIN ZAAFI

Kas hastalığı olduğu düşünülen bir hasta, özellikle geceleri nefes darlığı veya nefesinin yetmediğinden söz ediyorsa myasthenia gravis, asit maltaz eksikliği, polimiyozit mutlaka tanı olasılıkları arasında olmalıdır. Yutma güçlüğü ve ses kısıklığı da benzer durumları akla getirmelidir. Belirgin çift görme, oftalmoparezi de gösteren mitokondriyal miyopatiler veya okülofaringeal distrofiden çok myasthenia gravis’i düşündürmelidir. Yine boyun ekstansor kaslarının zaafına bağlı gelişebilecek başın öne düşmesi myasthenia gravis, polimiyozit gibi hastalıkları akla getirmelidir. Birçok miyopatide ise boyun fleksiyon zaafı görülür.

SİSTEMİK BULGULAR

Anamnez alınırken bazı sorular hastaya özellikle sorulması çok yardımcı olabilir. Örneğin rabdomiyoliz olduğu düşünülen bir hastada o sırada veya daha önceleri idrar renginde koyulaşma olduğunun anlaşılması tanıya çok yardımcı olur. Bazı ilaçların (anti-hiperlipidemik veya anti-hiperkolesterolemik ilaçlar, siklosporin-A, ipeka, amiodaron, kolşisin, klorokin, d-penisilamin,v.s.) kullanımı ve bazı toksinlere maruz kalmanın da miyopati yaratacağı bilinmeli ve hasta bu açıdan da sorgulanmalıdır. Bazı sistemik hastalıkların da miyopati yapacağı bilinmeli ve hasta bu sistemik hastalıklar açısından da sorgulanmalıdır. Bu hastalıklar arasında en sık düşünülmesi gereken hipotiroididir. Sinir sisteminin başka bölümlerinin tutulması da tanı olasılıkları yelpazesini daraltır. Örneğin, miyopatisi olan bir hasta epileptik nöbetler geçirdiğinden söz ediyor veya mental retardasyon gösteriyorsa mitokondriyal hastalıklar akla gelebilir.

BAŞLANGIÇ YAŞI

Hastalığın başlangıç yaşının öğrenilmesi hastalığın gidiş hızını ve doğasını anlamak için gereklidir. Çok yavaş ve sinsi ilerleyen hastalıklarda hastanın ve ailesinin hastalığın başlangıç yaşını hatırlaması sıklıkla zor olur. Bu nedenle çoğu zaman hastaya ve ailesine geçmiş yıllara ait hatırlatmalar yapmak gerekebilir. Hastalık belirtilerinin başlangıcı yenidoğan dönemi, çocukluk veya ergenlik döneminde ise öncelikle herediter miyopatiler, genç ve orta erişkinlik döneminde ise öncelikle edinsel miyopatiler, geç erişkinlik ve yaşlılık döneminde ise öncelikle toksik-iyatrojenik miyopatiler akla gelmelidir.

AİLE ÖYKÜSÜ (SOYGEÇMİŞ)

Birçoğu genetik olarak kalıtılan kas hastalıklarında aile öyküsü, anamnezin vazgeçilmez bir parçasıdır. Soyağacı, anne-baba akrabalığı (akraba değillerse ailelerin aynı köy, kasaba veya şehirden olup olmadıkları), ailedeki ölüm nedenleri, ailedeki aynı hastalığı taşıyan bireyler ve yaşları/cinsiyetleri, ailedeki hasta olmayan bireyler ve yaşları/cinsiyetleri mutlaka kaydedilmelidir. Otozomal dominant geçiş belli hastalıkları, otozomal resesif geçiş başkalarını, X’e bağlı resesif geçiş ise diğer bazı kas hastalıklarını düşündürür. Ayrıca hastalığın başlangıç yaşı, ailede hasta olan bireylerde klinik tablonun homojen olup olmamasına ait bilgiler de tanıya yaklaşım açısından yararlıdır.

KAS HASTALIKLARINDA MUAYENE

Kas hastalığına eşlik edebilecek bulgulardan yararlanmak için nörolojik muayenenin tam olarak yapılması gerekir. Örneğin, miyopatisi olan bir hastada merkezi sinir sisteminin tutulduğunu gösteren bulguların varlığı bir mitokondriyal hastalığı akla getirebilir. Ancak kası ilgilendiren özelliklerin muayenesi ayrı bir özen gerektirir. Aşağıda yalnızca bu muayene tekniklerine değinilecektir.

KAS GÜCÜ MUAYENESİ

Herhangi bir cihaz kullanmadan kas gücünün test edilmesi sırasında (“manual muscle testing”) tüm dünyada yaygın olarak kullanılan değerlendirme sistemi, (Medical Research Council (MRC)) skalası kullanılmaktadır. Hareketin yerçekimi bağlamında değerlendirilmesi önem taşır. Her bir kas bu prensip dikkate alınarak test edilmelidir. Doğru yapılmış kas gücü test sonuçları, zaafın dağılımını doğru verecek ve tanıya yardımcı olacaktır. Dikkat edilmesi gereken bir nokta, test edilmesi birçok zaman unutulan gluteus maksimus kasının, kas hastalığı olduğu düşünülen bir bireyde, diğer kasların gücü tam olsa bile, muayene edilmesinin unutulmaması ve boyun fleksiyon zaafının mutlaka hasta sırtüstü yatırılarak test edilmesidir. Yukarda anılan MRC sistemine göre kas gücü aşağıdaki gibi değerlendirilir:

5/5 (Tam) kas gücü: Test edilen kas, yerçekimine karşı hareketini tamamladıktan sonra, kendisine uygulanan tam karşı kuvvete, tam bir dirençle karşılık veriyor.

4/5 kas gücü: Test edilen kas, yerçekimine karşı hareketini tamamladıktan sonra, kendisine uygulanan tam karşı kuvvete, direnç gösterebildiği halde, yeniliyor.

3/5 kas gücü: Test edilen kas, yerçekimine karşı hareketini tamamladıktan sonra, kendisine uygulanan karşı kuvvete, hiçbir direnç gösteremeden yeniliyor.

2/5 kas gücü: Test edilen kas, ancak yerçekimi etkisi kaldırıldığında hareketini tamamlıyor.

1/5 kas gücü: Test edilen kas, yerçekimi etkisi kaldırıldığında bile hareketini tamamlayamıyor, yalnızca kasılma gösteriyor.

=0= kas gücü: Test edilen kas hiçbir şekilde hareket veya kasılma gösteremiyor.

Ayrıca kalça kasları ve aksiyal kasların zaafını göstermek için hastaya yere çömelmesi, ardından da ayağa kalkması söylenir. Hastanın, hiçbir yere tutunmadan kalkabilmesi gerekir. Bunun dışındaki her durum, değişik derecelerde Gowers belirtisinin varlığını gösterir (Şekil 8). Örneğin Duchenne tipi kas distrofisi olan bir çocuk, ayağa kalkabilmek için önce vücudunu öne alır, başını dikleştirir ve ardından önce bacaklarına, sonra uyluk proksimaline, sonra da karnına elleri ile dayanarak, yani adeta kendi vücuduna tırmanarak dik duruma gelebilir. Yattığı yerden kalkmak isteyen bir hasta, abdominal kasları zayıf ise önce yan döner, ardından dirseğine dayanarak oturur duruma gelebilir. Ayak distal dorsifleksör kaslarında, muayene ile saptanamayacak kadar hafif zaaf olsa da hasta, topukları üzerinde yeterince kalkamaz.

            Şekil 7. Proksimal zaafi olan bir hastada vücuduna dayanarak ayağa kalkma sekansları (Gowers belirtisi)

 

 

Hareketli Görüntü: Gowers belirtisi


BİTKİNLİK ORTAYA ÇIKARAN MANEVRALAR

Bitkinlik, bir kasta tekrarlanan hareket sonucu ortaya çıkan aşırı yorgunluk hali olduğuna göre, hastada kas gücü tam olsa bile aşağıdaki manevralarla bitkinlik ortaya çıkarılabilir. Bu manevralar daha çok myasthenia gravis’te kullanılır:

Gözkapaklarını yormak için hasta, başı doktorun eli ile sabitleştirilerek zorlu olarak yukarı, hatta yukarı-dışa baktırılır. Bitkinlik söz konusu ise, çoğu zaman 1 dakikaya kalmadan göz kapaklarından biri veya her ikisinin düşmeye başladığı gözlenir. Bazen buna hastada çift görme de eklenebilir. Ayrıca bir nefeste hastanın kaça kadar saydığı değerlendirilebilir. Kollardaki bitkinlik kolları öne uzatıp böylece bekleterek, bacaklardaki bitkinlik ise hastaya çömelip kalkma hareketinin tekrarlatılması ile ortaya çıkarılabilir.

MİYOTONİ ARANMASI

Gevşeme güçlüğünü gösterebilmek için hastanın o sırada kullanmadığı bir kası kastırılır ve sonra gevşetmesi istenir; bu sırada gevşemenin ne kadar güç olduğu gözlenir (aksiyon miyotonisi). Ardından aynı hareket birkaç kez tekrarlatılır ve giderek hareketin rahatladığı görülür. En çok kullanılan yöntem hastanın ellerini veya gözkapaklarını sıktırmak ve bir süre böyle sıkılı tuttuktan sonra aniden açtırmaktır. Bu sırada açılma hareketinin güçlüğü ve hareketin tekrarlanması ile hareketin daha rahat yapılabildiğinin gözlenmesi gerekir (Şekil 7). Bir başka yöntem de, tenar kaslar, önkol kasları en sık olmak üzere herhangi bir kasın üzerine refleks çekici ile bir kez vurup beklemektir. Miyotoni var ise kasılmış olan kas bir süre bu kasılı pozisyonda, hatta bazen çökük olarak (kayık belirtisi) kalır (perküsyon miyotonisi).

Şekil 8 . Aksiyon miyotonisi olan hastanın elini açma hareketinin sekansları.

İSKEMİK ÖNKOL EGZERSİZ TESTİ

Metabolik hastalıkların tanınmasına bazen yardımcı olabilen bu testte hastanın koluna tansiyon aletinin manşonu geçirilir ve sistolik kan basıncı ölçülür. Manşon bu basınçta 1 dakika süreyle sıkılı tutulur ve bu süre içinde hastanın, bir lastik balonu veya kendi elini sürekli olarak sıkıp bırakması sağlanır. Testin sonunda egzersiz durdurulur ve manşon açılır, hemen ardından el veya kolda güçsüzlük, önkolda sertlik (kontraktür) gelişip gelişmediğine bakılır. Bu bulguların gelişmesi bir metabolik bozukluğu gösterir. Ancak çok hassas olmadığından, testin negatif olması metabolik hastalık olmadığı anlamına gelmez. Elbette teste başlamadan önce hastaya ne yapılacağının anlatılması, testin başarısı açısından önemlidir.

DURUŞ VE YÜRÜYÜŞ MUAYENESİ

Hasta ayakta dururken dikkati çeken bir özellik (hiperlordoz, skolyoz, vs.), başını veya vücudunu öne eğebilme kapasitesi (rigid spine’da eğilemez) mutlaka kaydedilmelidir. Kas hastalığı olan bireylerin birçoğu yürürken kalçalarını iki yana sallarlar; bu arada vücudun ağırlık merkezini uygun duruma getirmek için lordozlarını artırırlar. Bu yürüyüş biçimi, “ördekvari” olarak nitelenir. Zaafın özelliğine göre başka yürüme bozuklukları da gözlenebilir. Örneğin distal miyopatilerde hasta, aynen bir polinöropatide olduğu gibi, stepaj yaparak yürür.

Hareketli görüntü: “Ördekvari” yürüyüş.

 

KAS KİTLESİNDEKİ DEĞİŞİKLİKLER

Soyunarak kol ve bacakları açığa çıkmış olan hastada atrofinin dağılımı, psödohipertrofinin bulunup bulunmaması tanı olasılıklarını azaltabilir, tanıya daha çok yaklaştırabilir. Bu nedenle nöromüsküler muayene mutlaka hasta soyunduktan sonra yapılmalıdır. Örneğin, biseps, triseps gibi humerus çevresi kaslarla birlikte skapula çevresi kasların ve yüz kaslarının atrofisi, hasta kollarını öne uzattığında veya yana açtığında skapulanın omuzdan yukarı çıkması (fikse olamaması, “humping”) fasyoskapulohumeral distrofiyi, temporal kaslarla sternokleidomastoid kasların atrofisi miyotonik distrofiyi, proksimal kas kitleleri ve ayak kasları oldukça iyi iken alt bacaktaki atrofi ise distal miyopatileri akla getirir. Alt bacak kaslarının atrofisi arka grupta ise Miyoshi isimli kas distrofisi öncelikle düşünülmelidir.

Baldır kaslarının psödohipertrofisi genellikle dikkati çeker; hasta parmak ucuna kaldırıldığında iyice belirginleşir. Psödohipertrofinin görüldüğü durumlarda, örneğin metabolik bir miyopati (Pompe hastalığı dışında) düşünülmemelidir; bu bulgu herhangi bir kas distrofisi için tipiktir.

Şekil 9. Baldır kaslarında hafif ve asimetrik psödohipertrofi, (parmak ucunda yükselmekle belirginleşiyor)

DİĞER

Yukarda yazılanlara eşlik eden başka bulgular da değişik kas hastalıklarının öncelikli olarak düşünülmesini sağlayabilir. Örneğin, yüzde veya vücuttaki dismorfik bir özellik, çene yapısındaki bozukluk, yüksek damak gibi göstergeler daha çok konjenital miyopatileri düşündürür. Gözkapaklarındaki ödem ve hafif eritem (“heliotropi”), yüzdeki kırmızı döküntü, boyunda “V” şeklinde eritem (“V” belirtisi), el-dirsek-diz eklem ekstansor yüzlerindeki eritem, ellerde kabalaşma ve tırnak yatağı değişiklikleri dermatomiyozit düşündürmelidir. Kaslar içinde sert kalsifiye nodüller ise daha çok çocukluk çağı dermatomiyozitinde görülür. Bu örnekler artırılabilir.

Şekil 10. Dermatomiyozitli bir hastada göz çevresinde heliotrop ödem ve yüzde “rash”

 


KAS HASTALIKLARINDA LABORATUVAR İNCELEMELERİ
 

KAS ENZİMLERİ

Kas hastalıklarının tanısında kas enzimlerinden kreatin fosfokinaz (CPK veya CK), aldolaz ve laktik dehidrogenazın (LDH) serum düzeyleri kullanılmakla birlikte, pratikte en sık kullanılan CK düzeyidir. Normal şartlar altında egzersiz, kasa uygulanan bir travma veya injeksiyon CK değerini bir miktar yükseltebileceğinden serum CK değerine hastanın dinlendiği koşullarda ve EMG veya kas biyopsisi yapılmadan önce bakılmalıdır. Serum CK düzeyinin laboratuvar normalleri değişebildiğinden, elde edilen değerin normalin üst sınırının kaç katı olduğunun kaydedilmesi yararlıdır.

Kas hastalıklarında serum CK düzeyi genellikle yükselir. Bu artış özellikle kas membranı bozuklukları ve kas nekrozu ile giden miyopatilerde çok yüksek değerlere ulaşabilir. Örneğin distrofiler, miyozitler, asit maltaz eksikliği, Miyoshi miyopatisi, rabdomiyoliz, CK düzeyini en çok yükselten durumlardır. Bu durumlarda CK normalin 5- 10 katından 50-100 katına (5-10X, 50-100X) kadar çıkabilir. Diğer miyopatilerde CK hafif-orta derecede yüksek veya tümüyle normaldir. Buna karşılık bazı nöropatik/nöronopatik süreçlerde de hafif CK yükselmesi olduğundan, hafif ölçülerdeki yükselmelerde dikkat etmek gerekir. Ayrıca, kas hastalığı olmadığı halde serum CK düzeyini yükselten bir durum hipotiroididir. Hipertiroidi ise CK değerini düşürebilir; böylece bir miyopatide CK değeri daha yüksek olabilecek iken o değerin altında bulunabilir. Metabolik miyopatilerde ise aynı kişide ve değişik zamanlarda CK değeri bazen normal, bazen az yüksek, bazen ise çok yüksek olabilir ve bu durum hastalığın miyozit ile karıştırılmasına yol açar.

ELEKTROMİYOGRAFİ (EMG)

Bir hastada kas hastalığı olup olmadığını gösteren en önemli incelemelerden biri EMG’dir. EMG, o hastada miyopati olup olmadığını söyler, motor nöron ve periferik sinir hastalıklarından ayırır. Motor ünite potansiyellerinin kısa süreli ve düşük amplitüdlü olması ve erken katılım göstermesi miyopati bulgularıdır. Nekrozla giden bazı miyopatilerde fibrilasyon, pozitif diken, psödomiyotonik boşalım gibi iritasyon bulguları da gözlenir. Bazı kas hastalıkları dışında EMG genellikle miyopatinin cinsini ayırt edemez. Ancak EMG’de miyotonik boşalımların bulunması, miyotoni ile giden hastalıklar için tanı koydurucudur. Belli frekanslarda ardı sıra uyaran verilerek alınan bileşik kas aksiyon potansiyellerindeki amplitüd değişiklikleri ise, bulundukları zaman myasthenia gravis ve Lambert-Eaton miyastenik sendromu için tanı koydurur. Tüm bunlar normal bulunursa veya çok hafif klinik bulgular varsa, yapılacak tek lif EMG incelemesi myasthenia gravis tanısı koydurabilir (Ayrıca bakınız: Nörolojide Laboratuvar İncelemeleri/Sinir İleti İncelemeleri ve Elektromiyografi)

GENETİK İNCELEME

Birçoğu genetik geçişli olan kas hastalıklarında, hastalık genlerinin birçoğunun bulunmuş olması nedeni ile, defekt gösterildiği zaman tanıyı %100 kesinleştiren DNA incelemeleri önem kazanmıştır. İncelemeler EDTAlı (mor kapaklı) tüplere, 10cc miktarında alınan venöz kanda yapılmaktadır. Laboratuvarların sınırlı, incelemelerin ise pahalı olması nedeni ile ülkemizde ancak bazı hastalıkların genetik tanısı konabilmektedir. Bu amaçla hastadan alınan kanın oda ısısında 72 saat içinde böyle bir laboratuvara ulaştırılması yeterlidir. Her inceleme gibi DNA incelemesinde de kan gönderirken hastalık öyküsünün özetinin ve düşünülen tanı olasılığının yazılı olarak eklenmesi, tüp üzerine hastanın isminin doğru yazılması önemlidir. Genetik tanının konması tanının kesinleştirilmesinden daha geniş boyutta önem taşımaktadır. Genin bilindiği durumlarda aile içindeki taşıyıcı bireylerin saptanması, fetusta 16. haftada hastalık olup olmadığının belirlenmesi (prenatal tanı) mümkün olabilmektedir. Özellikle yaşam süresini çok kısaltan hastalıklarda, hasta birey kaybedilmeden önce genetik materyalin elde edilmesi bu açıdan önemlidir (Ayrıca bakınız: Nörolojide Laboratuvar İncelemeleri/Klinik Nörogenetik).

KAS BİYOPSİSİ

Birçok kas hastalığının, bazen genetik defekti gösterilmiş bile olsa, cinsinin ayırt edilmesi için kas biyopsisi yapılması zorunludur. Kas biyopsisi, lokal anestezi ile, insizyonel olarak veya iğne biyopsisi şeklinde yapılır. Diğer patolojik incelemelerden farklı olarak alınan parçayı parafine gömmek yerine sıvı azotta soğutulmuş izopentan içinde dondurmak ve kası mümkün olduğu kadar aslına uygun saklamak gerektiğinden parça alındıktan sonra laboratuvara ulaştırılma koşulları, geleneksel biyopsilerden farklıdır. Bu teknikler birçok standart patoloji laboratuvarında uygulanamamaktadır.

Her şeyden önce bilinmesi gereken kural, kas biyopsisinin, inflamatuvar hastalıklar gibi immünsüpresif tedavi başlanması zorunlu durumlarda, tedaviye başlamadan önce yapılması gerekliliğidir. Her durumda biyopsi yapılacak kasın seçimi büyük önem taşır. Genellikle orta dereceli (4/5 - 3/5 kas gücü gösteren) zaafı olan proksimal bir kas (biseps, deltoid, triseps, kuadriseps gibi) oldukça bilgi verici olur. Ancak bazı durumlarda bu kuralın dışına çıkılır. Örneğin distal miyopatilerde distal bir kas (tibialis anterior, önkol ekstansor veya fleksor grup), metabolik miyopatilerde ise en çok tutulmuş ve/veya en az tutulmuş kas daha aydınlatıcı olabilir. İnsizyonel biyopsi genellikle daha çok tercih edilen bir yöntemdir. İnsizyonla istenen kasa ulaşıldıktan sonra kasın hiç örselenmemesi çok önemlidir. Bir klamp ile iki yandan kıstırılan kas, klampın dışından kesilerek çıkarılır. Alınan parçanın en az 0,5X0,5X1,00cm olmasına ve uzun eksenin, kasın uzun eksenine paralel olmasına dikkat edilmelidir. Daha da önemlisi, alınan parçanın, hiçbir sıvı içine konmadan gazlı bez içine konmasıdır. Laboratuvara ulaşıncaya kadar materyalin kurumaması için gazlı bez serum fizyolojik ile nemlendirilir. Alınan parçanın tercihan 30 dakika, en çok 4-5 saat içinde laboratuvara ulaştırılması gerekir. Ulaşım 3-4 saati bulacak ise parçanın, gazlı bez içinde, termosa konarak gönderilmesi uygundur. Materyali laboratuvara gönderirken mutlaka hasta hakkında etraflıca bilgiyi de beraberinde göndermek, değerlendirme açısından önem taşır. Materyal laboratuvara ulaştıktan sonra -160-180 0Cde dondurularak -80 0Cde saklanır ve sonra alınan kesitlere standart, enzim histokimyasal boyama ve gerektiğinde immünhistokimyasal boyama teknikleri uygulanarak mikroskop altında değerlendirilir. Bu yöntemlerle birçok kas hastalığının tanısı konabilir. Gerektiğinde ayrı işlem gören kas parçası elektron mikroskobunda incelenir. Bazen de dondurulmuş parçanın bir bölümü biyokimyasal incelemeler veya protein kalitesini araştıran incelemelere (Western blotting), bazen de genetik incelemeye (özellikle mitokondriyal hastalıklarda) tabi tutulur.

Şekil 11.Kas biyopsisinde dikkat edilmesi gerekenler  (YAPlar ve YAPMAlar)

DİĞER LABORATUVAR İNCELEMELERİ

Bazı edinsel veya kalıtımsal kas hastalıklarının sistemik hastalıklar olduğunu unutmamak gerekir. Örneğin polimiyozit, dermatomiyozit gibi hastalıklar tek başlarına olduklarında bile akciğer veya kalbi tutabilirler, ayrıca sistemik inflamasyon bulguları verebilirler (eritrosit sedimentasyon hızı yüksekliği gibi). Bazen başka konektif doku hastalıkları ile birlikte olabilirler. Bu nedenle bu hastalıkların araştırılması gerekir. Kalıtımsal miyopatilerden mitokondriyal hastalıklar multisistemik olabilir. Glikojen veya lipid depo hastalıkları başlıca karaciğer, kalp, bazen merkezi sinir sistemini tutabilir. Bu hastalıklarla karşılaşıldığında, tutulması muhtemel sistemler incelenmelidir. En önemlisi, birçok miyopatinin kalp kasını da etkileyebileceği bilinmeli ve miyopatili hastalarda kardiyolojik inceleme mutlaka EKG, EKO ve ritm holter incelemelerini kapsamalı, hastalar yıllık izleme alınmalıdır. Solunum kaslarının tutulma olasılığına karşı bu hastalar yıllık solunum fonksiyon testleri, hastalığın ilerlemiş dönemlerinde ise polisomnografi ve saturasyon testleri ile izlenmelidir. Bazı metabolik miyopatilerde iskemik laktat testi, kan, idrar ve beyin omurilik sıvısında organik ve aminoasit (örneğin laktat) düzeyi işe yarayabilir. Gerektiğinde doku ve/veya kanda enzim defektleri biyokimyasal olarak saptanabilir.

KAS HASTALIKLARI

 

KAS DİSTROFİLERİ

 

Kas distrofileri kas liflerinin histopatolojik olarak tekrarlayıcı yıkım (nekroz), tamir (rejenerasyon) süreçlerini birlikte gösteren, sonuçta nekrozun galip gelmesi ile kas lifi kaybı, bu kaybın yerini alan endomizyal ve perimizyal yağ ve bağ dokusu artışı ile karakterize genetik hastalıklarıdır. Değişik ağırlıkta, ancak ilerleyici seyrederler.

Kas distrofilerini, klinik özelliklerine göre başlıca iki ana grupta ele almak gerekmektedir (Tablo 1)


Tablo 1. Kas Distrofileri Sınıflaması

KAVŞAK TİPİ KAS DİSTROFİLERİ “LIMB GIRDLE MUSCULAR DYSTROPHIES” (LGMD)

X’e BAĞLI RESESİF GEÇİŞLİ (Xp21)

(Distrofinopatiler)

a)      Duchenne tipi kas distrofisi (DMD)

b)      Becker tipi kas distrofisi (BMD)

c)       Açık distrofinopati taşıyıcıları

d)      Diğer (X’e bağlı dilate kardiyomiyopati, mental retardasyon, translokasyonlar, Turner sendromu, Mc Leod sendromu)

OTOZOMAL DOMİNANT GEÇİŞLİ

a)      LGMD 1A

b)      LGMD 1B

c)       LGMD 1C

d)      LGMD 1D

e)      LGMD 1E(?)

f)        LGMD 1F

g)      LGMD 1G

OTOZOMAL RESESİF GEÇİŞLİ

a)      LGMD 2A

b)      LGMD 2B

c)       LGMD 2C

d)      LGMD 2D

e)      LGMD 2E

f)        LGMD 2F

g)      LGMD 2G

h)      LGMD 2H

i)        LGMD 2I

j)        LGMD 2J

k)       LGMD 2K

l)        LGMD 2L

m)    LGMD 2M

ÖZEL KAS ZAAFI DAĞILIMI VEYA KLİNİK TABLO GÖSTEREN KAS DİSTROFİLERİ

X’e BAĞLI RESESİF GEÇİŞLİ

a)      Emery-Dreifuss kas distrofisi

    (Otozomal dominant ve resesif formları da var)

OTOZOMAL DOMİNANT GEÇİŞLİ

a)      Miyotonik distrofi (DM)

b)      Fasyoskapulohumeral distrofi (FSHD)

c)       Okülofaringeal kas distrofisi (OFMD)

OTOZOMAL RESESİF GEÇİŞLİ

a)      Konjenital kas distrofileri

b)      Diğer


KAVŞAK TİPİ KAS DİSTROFİLERİ


Başlıca ve öncelikle kalça ve omuz kavşağı kaslarının tutulumu ile seyreden kas distrofileridir. Sürecin çok ilerlemesi ile diğer iskelet kaslarına da yayılırlar. Bu bölümde kavşak tipi kas distrofilerinin ağır ve hafif formlarına klasik örnekler olmak üzere Duchenne tipi kas distrofisi (DMD) ve Becker tipi kas distrofisi (BMD) ayrıntılı olarak anlatılacak, otozomal geçişli kavşak distrofilerinde bu bulgulardan farkların belirtilmesi ile yetinilecektir.


X’e BAĞLI RESESİF GEÇEN KAVŞAK TİPİ KAS DİSTROFİLERİ (DİSTROFİNOPATİLER)

Xp21 geni tarafından kodlanan ve kas hücrelerinde sarkolemma altında yerleşmiş olan distrofin proteininin kalitatif veya kantitatif bozuklukları sonucu ortaya çıkan bir grup kas distrofisidir.

 

Xp21 distrofin geninde hastalığa neden olan en sık mutasyon tipi, genin değişik bölgelerindeki delesyonlardır (olguların %50-60’ında). Daha zahmetli olmakla birlikte, nokta mutasyonları da gösterilebilir. Olguların yaklaşık 1/3’ünde ise mutasyon gösterilememektedir. Mutasyon sonucu protein hiç üretilemez ise DMD ortaya çıkar, klinik tablo oldukça ağırdır. Eğer var olan mutasyon bir miktar distrofin üretebiliyorsa bu durumda BMD ortaya çıkar, klinik tablonun ağırlığı genellikle yapılabilen distrofinin miktarı veya büyüklüğü ile doğru orantılıdır.


Duchenne tipi kas distrofisi 1/3500 erkek doğumda bir görülür. Görülme sıklığı toplumlara göre değişkenlik göstermemekle birlikte prenatal tanının yapılabildiği toplumlarda ailevi olguların sayısı giderek azalmış, olguların büyük çoğunluğu yeni mutasyonlarla oluşmaya başlamıştır.


Hastalık erkek çocuklarda görülür, ailenin kadınları taşıyıcı olabilirler. Eğer rastlantısal x inaktivasyonu sırasında, içinde hasta allelin aktif olduğu kas hücresi sayısı yeterli olursa, kadın taşıyıcılarda bu taşıyıcılık açık klinik tablo haline dönüşebilir.

 

DMD, sarkolemmada distrofinin hiç bulunmadığı durumda ortaya çıkar. Çocuğun doğumu ve ilk yıl içindeki gelişme aşamaları tümüyle normaldir. Genellikle çocuklar normal yaşta yürümeye başlarlar. Yürümeye başladıktan sonra çocuğun yavaş yürümesi “ağır kanlılığına”, sık sık kucak istemesi “şımarıklığa”, sık düşmesi ise “beceriksizliğe” atfedilir. Baldırlar, çocukluktan itibaren genellikle şiş ve serttir (psödohipertrofi) (Şekil 5). Genellikle yürüme ve merdiven çıkma zorluğu fark edildiğinde hekime başvurulur. Sıklıkla çocuğun aldığı tanı “pes planus” veya “konjenital kalça çıkığı” olur. Ailelere sorulduğunda çocuğun hiçbir zaman koşamadığı, yaşıtlarına göre yavaş olduğu öğrenilir. Bazen baldır hipertrofisi erken yaşta dikkati çeker. Nedenli veya nedensiz düşmeler oldukça sıktır. Hastanın herhangi bir nedenle (herhangi bir infeksiyon, tonsillektomi, sünnet, fraktür) birkaç gün istirahati yürüme yetisini geriletir, çok erkenden yürümenin durmasına bile yol açabilir. Bu nedenle bu çocukları uzun süreli dinlenmeden mümkün olduğu kadar uzak tutmak, sürekli ayakta durmaya ve yürümeye teşvik etmek gerekmektedir. Yaklaşık 4 yaş civarına kadar bu merdiven çıkma, yürüme bozukluğu dikkati çekse de, 4-8 yaş arası çocuğun vücudunun büyüme hızı hastalığın ilerleme hızını geçer ve aile göreceli bir iyileşmeden söz edebilir. Bu durum tümüyle yanıltıcıdır. Yaklaşık 8 yaştan sonra hastalığın gerçek ilerleme hızı kendini gösterir ve omuz kavşağının da tutulduğu fark edilmeye başlar. Erken veya geç olarak hasta parmak ucunda yürümeye eğilimli olur ve giderek bu durum Achilles tendonunun kontraktürüne yol açar.  Yürüyüş hiperlordotik ve paytaktır. Merdiven-yokuş çıkma, oturduğu yerden kalkma, yürüme, giderek ayakta durma, önce dayanma yoluyla, giderek bir başkasının desteği ile sürdürülmeye başlanır. Bu destek de yetmediğinde hastalar tekerlekli iskemleye bağlanırlar. Bu genellikle 9-11 yaş arasında olmakla birlikte hastalar en geç 13 yaşlarına kadar bu bağımlılığa ulaşırlar (ENMC tanı kriterleri). Kollar da güçsüzleşmeye başlamıştır ve bu da ilerler. Hastalar kol güçsüzlüğünden fazla yakınmazlar, ancak bir bardak suyu eline alıp içmek, yemeğini kendisi yemek gibi işlevler giderek etkilenir ve yardım gerektirir. Baştan beri zayıf olan boyun fleksor kasları ve karın kasları hastanın yattığı yerden kalkmasında, giderek artan güçlük yaratır. Bu nedenle hastalığın erken dönemlerinde yan dönerek ve uzun sürede oturur duruma gelen hasta, sonraki yıllarda yataktan yardımsız kalkamaz olur. Tekerlekli iskemleye bağımlı olduktan sonra hastada genellikle hızla skolyoz gelişir. Bu skolyoz da ilerleyicidir ve solunum işlevini, solunum kaslarının tutulmasından beklenenin ötesinde, bozar. Çocukluk döneminde dikkate alınmayabilecek kardiyolojik bulgular giderek ilerler ve 16 yaştan sonraki hemen bütün hastalarda kardiyomiyopati bulguları saptanır. Hasta 18-19 yaşına geldiğinde bir yandan yatağa bağımlılığın getirdiği sorunlar, diğer yandan azalmış solunum kapasitesi nedeni ile genellikle araya giren bir akciğer infeksiyonu ile solunum sıkıntısı yaşar. Taşınabilir solunum cihazı kullanmadıkça hastalar genellikle 20-25 yaş arasında kaybedilirler.


CK, hiç klinik bulgunun olmadığı neonatal dönemde bile çok yüksektir (20-100 kat). Hastalığın ileri dönemlerinde, kas lifi dışına CK çıkaracak kas miktarı çok azaldığından, CK daha düşük düzeylerde bulunur, bazen normale yaklaşır. Hastaların yaklaşık %10’unda orta derecede zekâ geriliği, birçoğunda  disleksi mevcuttur.


Becker tipi kas distrofisi, sarkolemmada distrofinin bulunduğu, ancak az miktarda veya normalden kısa bir protein yapısında olduğu durumda ortaya çıkar. Belirtiler 5-55 yaş arasında başlar. Distrofinin çok kısa olduğu bazı olgularda başlangıç yaşı DMD’dekine yakın olabilir. Hastalığın seyri de DMD’dekine oranla daha yavaş veya selimdir. CK her dönemde çok yüksektir. Hastaların birçoğu başlangıçta baldırlarda şişlik (psödohipertrofi) ve egzersizle baldırlarda ağrı ve kramplardan yakınırlar. Bu dönemde hiç güçsüzlük olmayabilir veya yalnızca gluteus maksimus kasında zaaf bulunabilir. Bu nedenle tüm kasların test edilmesi, gluteus maksimus kasının ise hasta yüzükoyun yatarken test edilmesi önemlidir. Becker tipi kas distrofisinde gluteus maksimus kasının tek başına veya iliopsoas kasından daha belirgin olarak tutulması bu hastalığı, klinik olarak kendisine çok benzeyen spinal müsküler atrofiden klinik planda ayırmaya yardımcı olur (Şekil 12). Zaaf giderek artar ancak ilerleme DMD’ye göre yavaştır. Üst ekstremite kas gücü uzun süre korunabilir. Hastalığın erken başladığı durumlarda ilerleme DMD’ye yakın ancak yine de ondan daha yavaştır. Becker tipi kas distrofisinde dikkat edilmesi gereken en önemli nokta, kardiyomiyopati olasılığının yüksekliğidir. Ekstremite zaafı ile orantısız olarak kalp kası tutulabilir ve yaşamsal tehlike oluşturabilir. Bu nedenle hastanın yakınması olmasa bile her yıl etraflı kardiyolojik incelemesinin yapılması ve ancak ilk kardiyolojik muayene yapıldıktan sonra fizyoterapi egzersiz programının başlatılmasına karar verilmesi gerekir.

 

Şekil 12a. Becker tipi kas distrofisinde kuvvetli iliopsoasa karşılık çok zayıf gluteus maksimus

Şekil 12b.  Spinal müsküler atrofide (SMA) çok zayıf iliopsoasa  karşılık) kuvvetli gluteus maksimus

 


Açık distrofinopati taşıyıcılarında sorun hasta allelin aktif durumda olduğu kas liflerinin sayısının, klinik bulgu verecek kadar çok olmasıdır. Bu durumda, normalde asemptomatik olması gereken taşıyıcı kadında kas zaafı ortaya çıkabilir. CK değişik derecelerde yüksek bulunur. Asemptomatik taşıyıcılarda da CK bazen hafif yüksek bulunabilir. Normal CK düzeyi, açık veya gizli distrofinopati taşıyıcılığını dışlamaz. Bazı çalışmalara göre asemptomatik taşıyıcıların büyük bir bölümünde kalp kası, değişik derecelerde tutulmuştur. Tersinden bakıldığında, kardiyomiyopatili bir kadında öncelikle hasta erkek aile bireyleri sorgulanmalı, bunlar yoksa bile CK, EMG ve kas biyopsisi (distrofin immünhistokimyası) yapılmalıdır. Ancak alınan materyalde distrofin immünhistokimyasının normal olması, distrofinopati taşıyıcılığını dışlamaz.

 

Distrofinopatilerde tanı, anamnez ve klinik bulguların yanı sıra genetik inceleme ile konur. Kas immünhistokimyası distrofinin hiç olmadığını göstermek, yani DMD tanısını kesinleştirmek için kullanılır ve özellikle, genetik incelemede delesyon gösterilemeyen hastalarda değerlidir. Ayrıca, henüz 13 yaşına ulaşmamış ve yürüyebilen, erken başlangıçlı bir distrofinopatide, delesyon gösterilmiş bile olsa, eğer bilinmesi isteniyorsa, hastalığın prognozunu belirlemek amacı ile immünhistokimya gereklidir (Şekil 13). İmmunhistokimyasal olarak distrofinin bulunduğu durumlarda distrofinin kalitesini göstermek amacı ile “Western blotting” yapılması gerekir. Bu inceleme Becker tipi kas distrofisini, diğer benzer seyirli kavşak tipi distrofilerden ayırt etmeye yarar. Genetik ve moleküler (kas biyopsisi, Western blotting) incelemelerle hastalığın tanısı dışında taşıyıcıların tanınması ve prenatal tanı yapılması mümkündür.

 

Şekil 13a. Kas kesitinde distrofin immünhistokimyası A) Normal kasta pozitif boyanma,

B) Erkek distrofinopatili hastada negatif patern, C) Distrofinopati taşıyıcısı olan bir hastada mozaik şeklinde distrofin boyanma paterni,

Şekil 13d. Erkek distrofinopatili hastada inceleme şeması

 

Hastalığın, bugün için bilinen, şifa sağlayıcı bir tedavisi yoktur. Kortikosteroidlerin hastanın yürüme süresini uzattığı, tekerlekli iskemleye bağlanma yaşını geciktirdiği gösterilmiştir. Bu nedenle, 5 yaştan sonra hastalara kortikosteroid başlanması konusunda ortak bir görüş oluşmuştur. Kortikosteroid uygulama protokolleri değişiktir. Kliniğimizde hastalara, genellikle 7-8 yaşından sonra, 0,75mg/kg/gün dozunda prednizolon başlanmakta ve 6 ay sonra doz azaltılarak bu 15 mg/günaşırı olmak üzere idame dozunda yıllarca tutulmaktadır. Kortikosteroidler öncelikle düşmeleri azaltmakta hatta bazen durdurmaktadır. Bu nedenle, düşmeleri çok sık olan çocuklarda, kortikosteroidlere başlama yaşı daha erken olabilmektedir. Yan etkilerin mutlaka izlenmesi gerekmektedir. Genetik incelemelerde prematür stop kodon oluşan az sayıda olguda gentamisinin bu stop kodonun görmezlikten gelinmesine yaradığı ve kısa da olsa distrofin oluşmasını sağladığı gösterilmiş ancak ilacın toksik etkileri hastalarda uzun süre kullanılmasını engellemiştir. Daha sonra, aynı etkiye sahip ve sentetik olarak üretilmiş olan PTC124 isimli ilaçta bu yan etkiler bertaraf edilmiş ve ilaç piyasaya verilmiştir. Kreatin monohidrat ve albuterol ile yapılan çalışmalar beklenen sonuçları göstermemiştir. Hastalığın tedavisinde ne kullanılırsa kullanılsın, fizyoterapi mutlaka eşlik etmelidir. Çünkü fizyoterapi hem fiziksel kapasiteyi artırmakta, hem de gelişebilecek deformiteleri önlemektedir. Skolyoz, Achilles kontraktürü gibi durumlarda cerrahi girişim düşünülebilir. Bu cerrahi girişimlerin zamanlanması, cerrahi sonrası fizyoterapi ve hastanın çok erken mobilizasyonu büyük önem taşır.

 

 

OTOZOMAL GEÇİŞLİ KAVŞAK TİPİ KAS DİSTROFİLERİ

 

Otozomal genlerle Mendel yasalarına göre kalıtılan ve kavşak kaslarını tutan kas distrofileridir. Dominant veya resesif olarak aktarılabilirler.

 

Bulunan genetik anormallikler, kas hücrelerindeki ilgili proteinin yapılamaması veya bozuk yapılması ile ilişkili olarak, fonksiyon bozukluğuna yol açar. Bunlardan en iyi bilinen mekanizma, sarkoglikanopatilerde defektif yapılmış veya hiç yapılamamış olan, distrofinle ilişkili glikoproteinlerin, distrofinle oluşturdukları kas membranı sağlamlığının bozulması ve kasılmaya dayanıklılığın azalmasıdır. Ancak her proteinin genindeki defekt, o proteinin normaldeki işlevinin ortadan kalkması veya bozulmasına neden olur.


İyi bilinmemekle birlikte, otozomal resesif geçişli olanların akraba evliliklerinin sık olduğu bölgelerde daha sık görüldüğü söylenebilir. Otozomal dominant geçişli kavşak tipi distrofiler, otozomal resesif geçişli olanlara göre daha seyrektir. Her ikisi de hem kadın, hem de erkeklerde görülebilirler.


Bu distrofiler, değişik yaşlarda başlayan, başlıca ve öncelikle ekstremite kavşak kaslarında zaaf, buna bağlı olarak da yürüme, merdiven-yokuş çıkma, oturduğu yerden kalkma, kollarını kaldırma işlevlerinde bozulma yapar. Bu ortak özelliğin dışındaki bazı bilgiler, otozomal dominant ve resesif geçişli olan kavşak distrofilerinin alt gruplarına göre, aşağıda tablolarda belirtilmiştir (Tablo 2 ve Tablo 3). Bu sınıflamanın henüz bitmediği ve yenileri tanımlandıkça bu alt tiplerin artacağı açıktır.

 

Tanı, klinik bulgular, serum CK değeri, EMG, kas patolojisi, ilgili proteinlerin immünhistokimyasal olarak araştırılması, gereğinde protein incelemesi (Western blotting) ve DNA analizi ile konabilir.

 

Tablo 2. Otozomal Dominant Geçişli Kavşak Tipi Kas Distrofileri

DİSTROFİ İSMİ

GEN

PROTEİN

KAVŞAK ZAAFI DIŞINDA ÖZELLİK

LGMD 1A

5q31

Miyotilin

Dizartri

LGMD 1B

1q21

Lamin A/C

Kardiyak tutulum

LGMD 1C

3p25

Kaveolin

Başlangıç çocuklukta

LGMD 1D

7q

?

 

LGMD 1E (?)

6q23

?

Dilate kardiyomiyopati

LGMD 1F

7q32

?

 

LGMD 1G

4q21

?

 





Tablo 3. Otozomal Resesif Geçişli Kavşak Tipi Kas Distrofileri

DİSTROFİ İSMİ

GEN

PROTEİN

KAVŞAK ZAAFI DIŞINDA ÖZELLİK

LGMD 2A

15q15

Kalpain-3

Yüz tutulmamış ve simetrik FSHDye benzer

LGMD 2B

2p13.1

Disferlin

Ve/veya distal arka bacak zaafı

LGMD 2C

13q12

Gamma- Sarkoglikan

 

LGMD 2D

17q21

Alfa-Sarkoglikan

 

LGMD 2E

4q12

Beta-Sarkoglikan

Kardiyomiyopati

LGMD 2F

5q33

Delta-Sarkoglikan

 

LGMD 2G

17q11-12

Teletonin

Düşük ayak + vakuollü miyopati

LGMD 2H

9q31-q33

TRIM32

 

LGMD 2I

19q13.3

FKRP

Kardiyomiyopati

LGMD 2J

2q24

Titin

Fin distal miyopatisi ve dilate kardiyomiyopati (LGMD1E) ile allelik

LGMD 2K

9q34

POMT1

+ Mental retardasyon

LGMD 2L

11p13

?

Asimetrik olabilir

LGMD 2M

9q31

Fukutin

Fukuyama hastalığı ve kardiyomiyopati ile allelik. Bazı olgular kortikosteroidle iyileşme gösterir

 

ÖZGÜN KAS ZAAFI DAĞILIMI VEYA KLİNİK TABLO GÖSTEREN KAS DİSTROFİLERİ


FASYOSKAPULOHUMERAL DİSTROFİ (FSHD)


Yüzün mimik kaslarını, periskapular kaslar ile humerus çevresi kaslarını en çok ve öncelikli olarak tutan bir kas distrofisidir. Erişkin çağın en sık görülen distrofilerindendir. Görülme sıklığı 100.000’de 1-3’dür. Her toplumda görülebilir. Otozomal dominant geçişlidir.


Hastalığın en sık görülen tipi FSHD-1A’dır ve “double homeobox protein 4” (DUX4) proteinini kodlayan ve 4q35 bölgesinde D4Z4 tekrarlarında delesyon sonucu gelişir. Bu mutasyonun, başka gen veya fonksiyonları etkileyerek hastalık geliştirdiği düşünülmektedir. 4q35 bölgesinde, mutasyon sonrası, normalden küçük bir tekrar fragmanı kalmakta ve birçok hastada klinik tablo ile kalan bu fragmanın büyüklüğü arasında ters bir orantı gösterilmektedir. Bir başka deyişle daha büyük fragmanlar daha iyi klinik tablo ile korelasyon göstermektedir. Klinik bakımdan benzer olan ve yine otozomal dominant geçen FSHD-1B’nin genetik defekti henüz bilinmemektedir.

 

Şekil 14. Fasyoskapulohumeral distrofili hastada tipik yüz görünümü, “humping” ve “scapula alata”

 

Hastalık her yaşta, en sık olarak ikinci onyılda belirti verir. Buna rağmen sorgulandığında bu hastalardan bazılarında, bebeklikten beri “gözleri açık uyuduğu” anamnezi alınabilir. İsminden de anlaşılacağı gibi zaaf ve atrofinin genellikle ilk başladığı ve en belirgin olduğu kas grupları yüzün mimik kasları, skapula çevresi kaslar ve humerus çevresi kaslardır. Hastalığın bir başka önemli özelliği, kaslardaki tutulumun genellikle asimetrik olarak başlamasıdır. Yüz kaslarının tutulumu nedeni ile hastada göz kapatma veya sıkma zaafı, alt yüz kaslarında atrofi, buna bağlı olarak dudakların belirgin ve dolgun duruşu, ancak buna karşılık orbikülaris oris kasının tutulmasına bağlı olarak üfleme veya ıslık çalma işlevlerinin bozulması söz konusudur. Skapula çevresinde tutulan kaslar, başlıca skapulayı yerinde tutan (fikse eden) gruptur. Bu nedenle omuzun abduksiyonu veya fleksiyonu sırasında mekanik olarak aşağıda tutulması, yerinde kalması gereken skapula burada tutulamaz ve yukarı kayarak bu hareketler sırasında trapez kası da iterek yukarı çıkar. Bu, omuzun söz konusu hareketleri sırasında, omuza pelerin görünümü verir (humping). Deltoid kas birçok zaman normal veya çok az zayıf olmasına rağmen bu fiksasyon bozukluğu nedeni ile fonksiyonunu yapamaz. Bir manevra olarak eğer önce skapula mekanik olarak aşağı doğru itildikten sonra deltoid fonksiyonlarına bakılırsa, kasın bu işlevleri daha iyi yerine getirdiği görülür. Deltoid kası en azından başlangıçta, kavşak tipi miyopatilerin tersine, az tutulur veya hiç tutulmaz. Buna karşılık triseps ve biseps, öncelikle ve genellikle asimetrik olarak tutulan kaslardır. Bazen hastalar yalnızca, tek taraflı pektoral kas atrofisine bağlı göğüs kafesindeki asimetri nedeni ile doktora başvururlar. Yıllar içinde kas zaafı üst ektremite distallerine ve alt ekstremite kaslarına yayılabilir. Alt ekstremitede en sık tutulan kas tibialis anteriordur. Daha sonra alt kavşak kasları da tutulabilir. Hiperlordoz ve bel ağrısı bazen hastayı hekime getiren en belirgin yakınma olabilir ve lomber disk hernisi ile ayırıcı tanı sorunu oluşturabilir. Hastalığın ilerlemesi de hastadan hastaya değişir. Hastalık yaşam süresini etkilemez, bazı hastalar sınırlı bulgularla normal yaşam süresince yaşayabilirler, bazı hastalar ise genç erişkin yaşta tekerlekli iskemleye bağımlı hale gelebilirler. Hastalık genellikle kalp kasını tutmaz. Hastalarda bütün bu bulgular görülebileceği gibi bazı hastalarda bulguların bazılarının, hatta bazı bireylerde yalnızca dolgun görünümlü dudakların bulunması söz konusu olabilir. Hastalık fenotipi aynı aile bireyleri arasında da farklılıklar gösterebilir. Bu nedenle ailedeki gerek çok hafif tutulumlu bireylerin de saptanabilmes,i gerekse otozomal dominant geçişin gösterilebilmesi için tüm aile bireylerinin muayene edilmesi şarttır.


Skolyoz gelişimi enderdir. Pektus ekskavatum deformitesi daha sık görülür. Kardiyomiyopati görülmez. Bazı hastalarda, yalnız odiyometrik testlerle ortaya konabilen, yüksek frekanslı tonlara karşı işitme azalması bulunur. Retinal vasküler hastalıklar ile birlikte görülen FSHD, Coats hastalığı olarak tanımlanmıştır.

 

Klinik bulgular genellikle tanı koydurucudur. CK normal veya hafif yüksek, EMG miyopatik özellikte, nadiren de normaldir. Kas biyopsisi, yalnızca kuşkulu durumlarda ayırıcı tanı amacıyla kullanılır. Bunun dışında FSHD tanısında kas biyopsisinin yeri yoktur. Kesin tanı ve genetik danışma için genetik inceleme yapılması gerekir.

 

Diğer distrofilerde olduğu gibi bu hastalıkta da tam iyileştirme, bugün için söz konusu değildir. Beta2-adrenerjik stimülatörlerden Albuterol kullanımı denenmiş, bu ilaç atrofinin azalmasına neden olmuş ancak güçsüzlüğün düzelmesinde başarılı olamamıştır. Fizyoterapi ve kolların rahat kullanılabilmesi için skapulayı fikse eden özel korseler, kısıtlılığı ağır olmayan hastalarda skapulotorasik artrodez uygulanabilir.


MİYOTONİK DİSTROFİ (DM)

 

Genetik olarak otozomal dominant kalıtım özelliği gösteren klasik miyotonik distrofi DM1, 19. kromozomdaki miyotonin (DMPK) geninde CTG üçlü nükleotid tekrar artışı, klinik olarak ise kas zaafı ve atrofisine eşlik eden miyotoni ve diğer sistemik bulguların belirleyici olduğu kas distrofisidir. Varyantları DM2 (3q21) ve proksimal miyotonik miyopati (PROMM)’dur (PROMM’un genetik yerleşimi DM2 ile aynı bölgeye haritalanmıştır). Bu son iki klinik tablo, “Zinc finger protein 9 (ZFP9)” geninin yer aldığı 3q21 bölgesindeki CCTG artışı ile karakterizedir. Aşağıda en sık görülen DM1 anlatılacaktır.


DM1, erişkin yaşın en sık görülen kas distrofisidir. Batı toplumlarında görülme sıklığı 100.000 canlı doğumda 13,5’tur.

 

DMPK geni normalde tüm hücrelerde bulunan, hücre şeklinin belirlenmesi, aktin-miyozin kontraktilitesinin düzenlenmesi ve voltaja bağımlı Na+ kanallarının modülasyonu görevleri olan, 68-80 kDa’luk bir serin proteindir. DMPK geninde normalde 5-35 adet CTG nukleotid tekrarı vardır. Genin mutasyonları sonucu bu CTG tekrarlarının sayısı artar. Bu mutasyonla ortaya çıkan miyotonin proteninin azalması klinikteki kas zaafı, kardiyak ileti defektleri ve Na+ kanal bozukluğuna bağlı miyotoniden sorumludur.

 

DM1’de CTG üçlü tekrarlarındaki artışın düzeyi klinik tablonun ağırlığını belirler. Aynı aile içindeki bireylerde bile tekrar sayısı, dolayısı ile fenotipteki ağırlık, farklılıklar gösterir. Ardışık kuşaklarda tekrar sayısı ve klinik tablonun ağırlığı giderek artabilir (antisipasyon) (Ayrıca bakınız: Klinik Nörogenetik). Konjenital miyotonik distrofi gibi daha ağır tablolar anne tarafından aktarılırlar. Bu nedenle konjenital DM1 saptanan bireylerin anneleri de mutlaka DM1 açısından incelenmelidirler. Genel olarak 36-50 CTG tekrarı premutasyon aralığını oluşturur. 100 ve üstündeki tekrarlar klasik DM1 fenotipine yol açar. 1000-4000 CTG tekrarı (bazı kaynaklara göre 730-4000 tekrar) ise ağır konjenital miyotonik distrofi fenotipinde görülür.

 

Klasik DM1’in klinik bulguları:

1. Nöromüsküler bulgular:

a. Zaaf ve atrofi: DM1’li hastalarda zaaf ve atrofinin dağılımı yüzde başlıca frontal kas ile temporal, masseter, levator palpebra superior kaslarını içerir. Temporal ve masseter kaslarındaki atrofi oldukça tipik bir yüz görünümüne neden olur. Boyunda fleksor kaslar ve sternokleidomastoid kas zayıf ve atrofiktir. Üst ekstremitede başlıca bilek ve parmak ekstansor kasları, alt ekstremitede ise ayak bileği dorsal fleksor kasları (tibialis anterior), yani distal kaslar tutulur. Zaman içinde zaaf proksimal kaslara da yayılabilir. Zaaf simetriktir. Bazı hastalarda yutma çok yavaş progresif olarak bozulabilir.

b. Kas zaafı dışında miyotoninin bulunması önemlidir. Miyotonik
distrofide klinik miyotoni, iyon kanalı hastalıklarına bağlı konjenital miyotonilerde olduğu kadar ön planda değildir. Özellikle zaafın fazla olduğu durumlarda klinik miyotoni bulmak olanaksız olabilir. Bu nedenle EMG sırasında, bu klinik tanı düşünülüyor ise, miyotonik boşalım mutlaka aranmalıdır. Klinik miyotoni bulunduğu durumda hasta bir süre dinlenmeden sonra sıktığı elini veya gözkapağını açmakta zorlanır (aksiyon miyotonisi). Ayrıca refleks çekici ile bir kas üzerine vurulduğunda o kasta kasılma olur ve bu kasılma bir süre gözle görülebilir halde kalır (perküsyon miyotonisi).

 

2. Nöromüsküler sistem dışı bulgular:

a. Frontal kellik
b. Katarakt: Posterior subkapsüler, multipl noktasal
c. Hipogonadizm, FSH artışı, insülin direnci, gebelik komplikasyonları ve düşük
d. Apati, hipersomni, mental retardasyon (konjenital tipte), MR’da serebral beyaz madde lezyonları, bazen hafif duyusal nöropati
e. Hipoventilasyon, hiperkapni (solunum fonksiyonları izlenmeli ve gerektiğinde non-invazif ventilasyon uygulanmalıdır)
f. İleti bozuklukları, ani ölüm, kardiyomiyopati (Yıllık EKG kontrolleri gerekir. Aritmojenik ajanlar kullanılmamalıdır)
g. Disfaji (palatal veya özofageal kaynaklı), konstipasyon, megakolon, kolelityazis


Şekil 15. Miyotonik distrofide Şekil 15a. Yüz görünümü, Şekil 15b. atrofik sternokleidomastoid kası,  Şekil 15c. atrofik tibialis anterior kasları


Konjenital tipte ise tüm bu bulgular oldukça ağırdır. Buna bağlı olarak da bebek hipotoniktir ve çok sık alt solunum yolu infeksiyonu geçirir. Bunlardan kurtulup yaşamını sürdürebilirse çocuk, miyotonik distrofinin bulguları dışında non-progresif mental retardasyon ile birlikte yaşamak durumunda kalır. Konjenital miyotonik distrofide yüksek damak gibi iskelet anomalileri de mevcuttur.


Genetik inceleme hem hastalığın tanısı için gereklidir, hem de hastalık prognozunu belirler. Prenatal tanı ve hastalık belirtisini henüz göstermeyen bireylerin tanınması da genetik inceleme ile mümkündür. Genetik inceleme yapılamadığı durumda indeks olgunun klinik bulguları yanında EMG’de aranarak bulunmuş miyotonik boşalımların varlığı büyük önem taşır. Asemptomatik bireylerde, özellikle konjenital miyotonik distrofi olgularının annelerinde, yapılacak dikkatli bir EMG incelemesi veya genetik inceleme özellikle önemlidir.


Hastalığın kesin çaresi yoktur. Semptomatik tedavi, kataraktın düzeltilmesi, hipersomnide modafinil uygulaması, gerektiğinde anti-miyotonik ajanların kullanılmasını içerir. Bazen hipoventilasyon veya hiperkapniyle savaşmak için kullanılan non-invazif ventilasyon hastada aşırı gündüz uyuklamasını düzeltir, günlük yaşam kalitesini yükseltir. Miyotonik distrofide aritmojenik ajanların kullanılmaması, herhangi bir cerrahi girişim sırasında gelişebilecek aritmilere karşı hazırlıklı olmak yaşamsal önem taşır.


EMERY DREIFUSS KAS DİSTROFİSİ


Emery-Dreifuss müsküler distrofi (EDMD), erken çocukluk çağında ortaya çıkan kontraktür, daha geç kendini gösteren hafif kas zaafı ve erişkin yaştaki tüm hastalarda görülen kardiyak tutulum ile karakterize kalıtımsal bir hastalıktır. X’e bağlı resesif, otozomal dominant ve otozomal resesif kalıtılan ve şu an kalıtımsal defekti belirlenmiş 4 tipi vardır (EDMD-1, -2, -3 ve -4). Bu üç ayrı genetik geçişli tipin klinik tablosu birbirine benzemektedir. Burada başlıca EDMD-1’in klinik özelliklerinden söz edilecektir.

 

EDMD-1: X’e bağlı resesif geçiş gösteren tipi en sıktır. Bu durumda hastalık yalnızca erkeklerde görülür. Ancak sapmış X inaktivasyonu olduğu durumda taşıyıcı kadınlarda da klinik tablo manifest hale geçebilir. Bu durumda aile içinde, erkekten erkeğe geçişin olmadığı, psödo-dominant kalıtım paterni gözlenir. Hastalığa neden olan mutasyon Xq28 bölgesindeki emerin proteini genindedir. Emerin, nükleer zarfın integral proteinlerinden birisidir.

 

EDMD-2: Otozomal dominant geçen tipi daha seyrek, otozomal resesif geçen tipi ise ender görülür. Her iki durumda da hastalığı oluşturan mutasyon, 1q21.2 bölgesindeki lamin A/C genindedir. Lamin A/C de nükleer zarfın lamina proteinlerindendir. Bu genin mutasyonları ile ayrıca LGMD 1B, dilate kardiyomiyopati ile birlikte kuadriseps miyopatisi, “rigid spine” lı konjenital miyopati, AR-CMT2A, A-V ileti blokları ile birlikte giden ailesel dilate kardiyomiyopati (DCM-CD), erken başlangıçlı atriyal fibrilasyon  ve Köbberling-Dunnigan tipi ailesel parsiyel lipodistrofi (FPLD), mandibuloakral distrofi ve prematüre yaşlanma da ortaya çıkmaktadır. Lamin A/C mutasyonları ile ortaya çıkan tüm bu hastalıklar alleliktir ve aynı ailede değişik klinik tabloların birlikteliği bildirilmiştir. EDMD-3: Otozomal dominant geçişlidir ve 6q25’teki sinaptik nükleer zarf proteini-1 (SYNE-1; Nesprin-1) geninde oluşan mutasyonlarla ortaya çıkar. EDMD-4: Otozomal dominant geçişlidir ve 14q13’teki sinaptik nükleer zarf proteini-2 (SYNE-2; Nesprin-2) geninde oluşan mutasyonlarla ortaya çıkar.


Emery-Dreifuss müsküler distrofilerde başlangıç neonatal dönem ile 3. onyıl arasındadır. Klinik tablo, aynı aile içinde bile değişkenlik gösterir. Genellikle önce kontraktürler başlar. Kontraktürler erken yaşlarda dirsekler ve ayak bileğinde, daha sonra boyun ekstansor kasları, sırt ve bel kaslarında gelişir (Şekil 6). Daha sonra buna eklenen ve çoğunlukla geri planda kalan kas zaafı, hastadaki hareket zorluğunun ana sebebi değildir. Kontraktürler zaaftan daha sakatlayıcıdır. Kas zaafı skapulo-humero-peroneal dağılımdadır. Deltoidler genellikle korunur. Üst ekstremitelerde en sık tutulan kaslar biseps ve trisepstir. Alt ekstremitelerde başlıca distal kaslar tutulur. 20-40’lı yaşlarda kalp tutulumu belirir. Kalp tutulumu bu yaşa ulaşmış tüm hastalarda görülür. Görülen kardiyak patolojiler başlıca taşikardi, bradikardi, atriyal ritm bozuklukları ve paralizileri, A-V ileti defektleri ve/veya kardiyomiyopatidir. Hastaların çoğu 30’lu yaşlarda “pace-maker” takmak zorunda kalırlar ve bu girişim hayat kurtarıcıdır. Bu nedenle hastalığın tanınması ve hastanın kardiyak ileti defektleri açısından yakından izlenmesi, gerektiğinde “pace-maker” takılması çok önem taşır. Kardiyomiyopati, “pace-maker” takılmasından sonra da gelişebilir. Bu nedenle hastaların kardiyolojik açıdan, “pace-maker” uygulamasından sonra da yakın izlemde tutulması çok önemlidir. Emerin eksikliğinde manifest taşıyıcılar da kardiyolojik açıdan benzer riskleri taşırlar.


CK normal veya yüksek bulunur. EMG’de miyojen değişikliklerin yanı sıra nörojen potansiyeller de bulunabilir. Kas biyopsisi miyopati veya distrofi ile uyumludur. İmmunhistokimya ile emerin eksikliği gösterilebilir. Genetik incelemede gösterilen mutasyonlar kesin tanı koydurur. Kardiyolojik inceleme, ekokardiyografi dışında mutlaka EKG ve 24 saatlik Holter de içermeli ve her yıl (bazen daha sık) tekrarlanmalıdır.


Tedavide ‘pace-maker’ takılmasını gerektirebilen kardiyolojik tedavi en önemli yeri tutar.

 

Şekil 16. Emery-Dreifuss kas distrofili bir hastada boyun ve dirsekler ile diz ve ayak bileklerinde kontraktürler

 

 

OKÜLOFARİNGEAL KAS DİSTROFİSİ (OFMD)


Okülofaringeal distrofi seyrek görülen bir miyopatidir ve ileri erişkin yaş hastalığıdır. Başlangıcı 40 yaş üzeri olarak bilinmektedir, ancak hastaların birçoğunda belirtiler genellikle altıncı onyılda başlar. Otozomal dominant (bazen resesif) olarak geçer. Hastalığa neden olan genetik defekt 14q11.2-q13 bölgesindeki nükleer poly(A) binding protein-1 (PABN-1; PABP2) genindeki GCG tekrar artışlarıdır.


En belirgin klinik özelliği iki yanlı ptoz ve disfajidir. Başlangıç belirtisi her ikisinden biri olabilir. Ptoz başlangıçta asimetrik olabilir ancak hastalık ilerledikçe simetrik hale gelir, çok belirgindir. Göz hareketleri genellikle kısıtlanmaz, kısıtlandığında da hafiftir ve genellikle yukarı bakışta ortaya çıkar. Göz hareketlerinin iyi korunmuş olması OFMD’nin, ptozla giden bir başka hastalık grubu olan mitokondriyal hastalıklardan en önemli farkıdır. Diplopi pek gelişmez. Disfaji ilerleyicidir. Klinik tabloya özellikle alt ekstremite proksimal kaslarının zaafı eklenir.


CK hafif yüksektir. EMG miyopatiktir. Kas biyopsisinde kırmızı çerçeveli vakuoller vardır. Elektron mikroskopik olarak kas lifleri içinde ve çekirdeklerinde çok ince filamentler gösterilir ve tanı koydurucudur. Kesin tanı genetik incelemede mutasyonun gösterilmesi ile konur.

 

Şekil 17. Okülofaringeal kas distrofisinde belirgin ptoz olmasına rağmen göz hareketleri genellikle etkilenmez


KONJENİTAL KAS DİSTROFİLERİ (KMD)


İlk yaşta başlayan, hipotoni ve kontraktürlerle seyreden, bazen merkezi sinir sistemi ve/veya göz tutulumunun da eşlik ettiği heterojen bir grup kas distrofisidir. İlk yaş içinde başlayan bu distrofilerin klinik plandaki ortak özelliği, diğer distrofilerde de görülen kas zaafıın yanında, genellikle hipotoni, ama çoğunlukla kontraktürlerle seyretmeleridir. Histopatolojik özellik non-spesifik miyopati veya distrofi bulguları ile birlikte çok artmış bağ dokusundan oluşur.


CK orta veya çok yüksek değerlerdedir. EMG miyopatiktir. Bazı tiplerinde merkezi sinir sistemi ve gözler de tutulabilir. Ağır seyirli bir tipi otozomal resesif kalıtımlı ve 9q31-q34 bölgesindeki fukutin geni mutasyonları ile ortaya çıkar (Fukuyama CMD). Bu tipte klinik tabloya mental retardasyon, epileptik nöbetler, MR lezyonları gibi merkezi sinir sistemi bulguları, bazen göz tutulumu eşlik eder. Otozomal resesif geçişli bir başka tipi 6q22 bölgesindeki merozin (laminin a-2) geni mutasyonları ile ortaya çıkar. Konjenital kas distrofisinin bu tipinde miyopati ve motor gelişme geriliği çok ağırdır, ancak kranyal MR bulguları olmasına rağmen hastada mental retardasyon görülmez. Hastalığın seyri ve klinik tablonun ağırlığı rezidüel merozin miktarı ile orantılıdır. Henüz geni bilinmeyen ve “okült” veya “saf” tip olarak bilinen bir başka alt grupta ise mental retardasyon ve kranyal MR bulguları görülmez, seyir selimdir. Skleroatonik müsküler distrof (Ullrich sendromu), kollajen VI defekti ile giden ve Bethlem miyopatisi ile allelik olan bir konjenital müsküler distrofidir. Yine kasla birlikte göz ve merkezi sinir sistemini tutan kas-göz-beyin (Muscle-Eye-Brain--MEB) sendromu, CMD+integrin-7 mutasyonları veya ek başka bulgular gösteren değişik alt grupları mevcuttur.


Performans artırmak ve deformiteleri önlemek amacı ile fizyoterapi, oluşmuş deformitelerin bazılarının düzeltilmesi için cerrahi girişim dışında tedavi bugün için söz konusu değildir.

 

DİSTAL MİYOPATİLER

 

Distal kasları da tutan miyopatilerin bir grubu, başka özellikleri nedeni ile bu bölümün başka başlıkları altında irdelenmiş miyopatilerdir. Bu grupta distal kaslar da proksimal kasların yanında tutulur. Distal miyopati terimi, proksimal bir miyopatinin klinik olarak çok ilerlemiş döneminde zaafın distal kaslara yayılımını anlatmak için kullanılmaz (Tablo 4). Aksine distal miyopatilerde klinik tablonun belirleyici özelliği, başlangıçtan veya erken dönemlerden itibaren distal kasların tutulumunun varlığı ve ağırlığıdır (Tablo 5).  

 

Tablo 4. Distal Kas Tutulumu da Gösteren Ancak Asıl Özelliği Bu Olmayan Miyopatiler

DİSTROFİLER

Miyotonik distrofi (DM)

Emery-Dreifuss müsküler distrofi (EDMD)

Fasyoskapulohumeral distrofi (FSHD)

OR Kavşak tipi distrofi 2G (AR-LGMD2G)

KONJENİTAL MİYOPATİLER

Nemalin (rod)

“Central core”

Sentronükleer

Miyofibriler miyopatiler (desminopati, aB-kristallin def.)

METABOLİK MİYOPATİLER

Mitokondriyal hastalıklar

Glikojenozlar

“Debranching” enzim eksikliği

Fosforilaz b-kinaz eksikliği

Asit maltaz eksikliği

DİĞER

Myasthenia gravis,

Skapuloperoneal miyopatiler

 

 

Yalnızca, başlıca veya en erken distal kasların tutulumu ile kendini gösteren, çok heterojen bir grup genetik hastalık özgün “distal miyopati” grubunu oluşturur. Histopatolojik olarak bu miyopatilerden bazıları nonspesifik miyopati, bazıları distrofik değişiklikler, bazıları ise miyopati veya distrofi ile birlikte kırmızı çerçeveli vakuoller (RV) gösterirler. Distrofik değişiklikler gösterenler zaman zaman otozomal geçişli kavşak tipi kas distrofileri ile iç içe geçer.

 

 

Tablo 5. Herediter ve Özgün Distal Miyopatiler

 

Distal miyopatiler, kol ve bacakların distal kaslarını izole, öncelikle veya ağırlıklı olarak tutan, heterojen bir grup miyopatidir. Bu nedenle bu miyopatilerde klinik olarak nöropatilerden ayırt edilme zorluğu yaşanabilir. Klasik olarak polinöropatilerde zaaf ve özellikle atrofi ekstremitelerin en distal (parmaklar, eller, ayaklar) kaslarında varlık veya belirginlik gösterirken distal miyopatiler alt bacak (krus) veya önkol kaslarında atrofi yaparlar, en distal kaslar genellikle korunmuştur.

 

Şekil 18a. Distal miyopatide zaaf ve atrofi distal bacak kaslarındadır.

Şekil 18b. Nöropatide zaaf ve atrofi ayak intrensek kaslarındadır

 

Bu hastalıklardaki heterojenite, tutulan kaslara ve histopatolojik bulgulara da yansımaktadır. Örneğin, bazı tiplerde hastada krus ön kompartman zaafı belirgin ve ağırlıklı (örneğin herediter inklüzyon cisimli miyopati; Nonaka miyopatisi) olurken bir başka tip distal miyopatide arka kompartman zaafı belirleyicidir (örneğin Miyoshi miyopatisi), başka bazı tiplerde ise başlangıç önkol kaslarındandır (örneğin Welander tipi distal miyopati). Histopatolojik olarak ise bazı tipler distrofi, bazıları non-spesifik miyopati, bazıları ise vakuollü miyopati gösterirler. Miyoshi miyopatisi (MM), LGMD2B’nin allelik hastalığı olup aynı soyağacı içinde hem MM hem de LGMD2B gösteren olgular bildirilmiştir. Bu grup hastalıklar içinde en kolay tanınabileceklerden birisi olması nedeni ile MM, dikkat edilmesi gereken bir distal miyopatidir. Genç bir hastada kas zaafı ve atrofisi alt bacak arka grup kasları tutmuşsa ve CK çok yüksek ise MM mutlaka akla gelmelidir. Kas biyopsisinde yoğun inflamasyon gösteren distrofi bulguları vardır, disferlin negatiftir.


Patogenezin farklılığı serum CK düzeyine de yansımakta, CK normal, yüksek veya çok yüksek bulunabilmektedir. EMG miyopatik değişiklikler gösterir. Kas biyopsisinde nonspesifik miyopatik bulgular, distrofik bulgular veya kırmızı çerçeveli vakuol gösteren miyopati bulguları gösterilebilir.


Performans artırmak ve deformiteleri önlemek amacı ile fizyoterapi, oluşmuş deformitelerin bazılarının düzeltilmesi için cerrahi girişim dışında tedavi bugün için söz konusu değildir.

 

KONJENİTAL MİYOPATİLER


Konjenital miyopatiler, birbirinden bağımsız bazı yapısal kas değişiklikleri ile kendilerini gösteren bir grup kas hastalığıdır. Konjenital isimlendirmesi aslında “doğuştan beri olan ve yaşamın ilk yılları içinde kendini gösteren” anlamına gelmesine rağmen bu hastalıklar bir yandan konjenital miyasteniler gibi bazı konjenital hastalıkları içermemekte, bir yandan da bu grup içindeki hastalıklardakine benzer veya onlarla aynı patolojik değişiklikleri gösteren, ancak gençlik veya erişkinlik döneminde ortaya çıkan tabloları içine almaktadır.


Otozomal dominant, otozomal resesif veya X’e bağlı resesif kalıtım özelliği gösteren ve alt gruplarının her biri ayrı hastalıklar olan bu miyopatiler her ırk ve cinste görülebilmektedir.


Konjenital miyopatilerin ortak özelliği, kas hücreleri içinde morfolojik olarak patolojik değişiklikler göstermeleridir. Bu morfolojik değişikliklerin her biri hastalığa özgüdür ve çoğu zaman hastalığın isimlendirilmesinde kullanılır. “nemalin (rod)”, “central core”, “multi-minicore”, “centronuclear” ve miyofibriler miyopatiler bu miyopatilerin bazılarıdır. Hastalıkların her biri için ayrı bir etyopatogenetik mekanizmadan söz etmek mümkündür.


Primer olarak kası tutan bu hastalıklar çoğunlukla bebeklikte başlar, yaşamla bağdaşacak hafiflikte olanlar genellikle yavaş ve selim seyirlidir. İlk yaş içinde daha ağır olan zaaf çocuk büyüdükçe ilk yaşlar içinde kısmen düzelme gösterir. Yani motor gelişim gecikmiştir ancak genellikle çocuk bu basamakları geç de olsa yakalar. Bu miyopatilerden bazıları ekstremite zaafı dışında kranyal alan kaslarını, yine bazıları kalp ve/veya solunum kaslarını tutabilir, birçoğuna dismorfik özellikler eşlik eder. Histopatolojik olarak sıklıkla tip-I kas liflerinin belirginliği veya atrofisi gözlenir. İnfantil tiplerin dışında juvenil veya erişkin tipler ve bu genel ve benzer özelliklerin dışına çıkan konjenital miyopatiler veya formlar da mevcuttur. CK genellikle normal veya hafif yüksek, EMG normal veya miyopatiktir. Bazı konjenital miyopatilerin tanınması rutin histokimyasal ve enzim histokimyasal incelemelerle mümkün olmakla birlikte, çoğunlukla ultrastrüktürel inceleme amacı ile elektron mikroskopisi gerekmektedir. Defektif geni bilinen konjenital miyopatilerde kesin tanı genetik analiz ile kesinleştirilmektedir (Ülkemizde halen hiçbir konjenital miyopati için genetik analiz yapılamamaktadır).


Performans artırmak ve deformiteleri önlemek amacı ile fizyoterapi, oluşmuş deformitelerin bazılarının düzeltilmesi için cerrahi girişim dışında tedavi bugün için söz konusu değildir. Gen tedavi çalışmaları sürmekle birlikte henüz patolojik süreci düzeltici bir tedavi bulunmamıştır.

 

HEREDİTER METABOLİK MİYOPATİLER


Büyük bir bölümü kas dokusunda enerji açığı yaratan, bazıları ise yıkılamayan maddelerin depolanması ile giden ve bu morfolojik veya biyokimyasal bozukluğun yansıması olan klinik bulgularla kendini gösteren miyopatilerdir. Belirtiler çok çeşitli düzeylerde ve lokalizasyonlarda kas zaafı olmakla birlikte, enerji açığı yaratan hastalıklarda egzersiz intoleransı önemli bir bulgudur. Bu gruptaki hastalıkların bazıları yalnızca kas dokusuna özgü patolojik değişiklik oluştururken birçoğu vücudun başka sistemlerinde de kendini gösterir. Bazı metabolik hastalıklar, aşırı enerji gerektiren durumlarda (ağır egzersiz, açlık gibi) rabdomiyoliz ve buna bağlı miyoglobinüri oluşturur. Yaşamı tehdit eden bu sonuç nedeni ile hastalar, hastalıkları hakkında bilinçlendirilmelidir. Kandaki bazal veya egzersiz sonrası laktat, piruvat ve amonyak düzeyleri bu hastalıklar konusunda çok kaba bir ayırıcı tanı yaptırabilir. Bu gruptaki hastalıklar enerji üretmekte kullanılan glikojen ve lipid metabolizmasını ve en yüksek derecede ATP üretiminin yapıldığı mitokondrileri ilgilendirmektedir.


GLİKOJEN DEPO HASTALIKLARI


LİZOZOMAL TİPTE GLİKOJEN DEPO HASTALIKLARI


Glikojenin, enerji üretmekte kullanılmayan lizozomal yoldan yıkımının engellenmesi ile ortaya çıkan ve kalıtımsal olan klinik tablolardır. En önemli özelliği, lizozomal otofajik vakuollerin varlığıdır. Bugün artık otofajik vakuoler miyopatiler (Danon hastalığı) olarak bilinen bir grup hastalığın ilk tanımlanmış üyesidir. Lizozomal enzimlerden asit maltaz eksikliğine bağlıdır (Tip II glikojenoz). Danon hastalığı grubunun diğer üyeleri lizozomla ilişkili membran proteini-2 (LAMP-2) eksikliği (ilk tanımlandığında asit maltaz eksikliği göstermeyen lizozomal glikojen depo hastalığı olarak bildirilmişti), X’e bağlı geçen artmış otofajili miyopati (XMEA) ve infantil otofajik vakuollü miyopatidir.


Asit maltaz enziminin eksik olduğu durumlarda (glikojenoz tip-II –Pompe hastalığı) klinik tablonun ağırlığı, başlangıç yaşı ve rezidüel asit maltaz miktarına bağlıdır. Kas zaafının nedeni yıkılamayan lizozomal glikojenin lizozom ve sitoplazmada birikerek kas liflerini harabiyete uğratmasıdır. Böylece kalıcı ve ilerleyici kas zaafı oluşur. Kalbi ve karaciğeri de tutabilir.

 

İnfantil tip (Pompe hastalığı) doğuştan başlayan yaygın kas zaafı nedeni ile ortaya çıkan hipotoni, ayrıca kardiyomiyopati ve hepatomegali ile seyreder. İlerleyici olan bu tabloyu gösteren bebekler yaklaşık 1,5 yaşında kaybedilirler. Juvenil ve erişkin tipleri biraz daha selim olmakla birlikte, bunlarda birincil sorun solunum kaslarının tutulumudur. Erişkin tip asit maltaz eksikliği bazen yalnızca solunum sıkıntısı ile kendini gösterebilir.


Serum CK düzeyi, distrofilerde olduğu gibi çok yüksek düzeylerdedir. Bu nedenle, çok yüksek CK düzeyi gösteren hastalarda distrofilerle birlikte lizozomal glikojen depo hastalıkları da düşünülmelidir. EMG, fibrilasyon, pozitif diken ve bazen miyotonik boşalımların eşlik ettiği miyopati gösterir. Hastalığın tanısı, basit histokimyasal incelemelerle rahatlıkla konabilir. Ancak kesin tanı için dokuda biyokimyasal olarak enzim düzeyi tayini ve genetik inceleme yapılmalıdır. Sistemik bulgular açısından belli aralıklarla kalp ve solunum sistemi fonksiyonları izlenmelidir.


Rekombinant enzimin (alglukozidaz alfa) ömür boyu sistemik olarak kullanılması infantil başlangıçlı hastalarda yaşam süresini uzatmakta, erişkin hastaların bazılarında ise iyileşme sağlamaktadır. Tedaviye, hastalığın yıkıcı etkilerinin en az olduğu başlangıç döneminde başlanması en akılcı yol gibi görünmektedir. Bu nedenle hastalığın erken tanısı önem taşımaktadır. Bunun dışında solunum yetersizliği ve kardiyomiyopatinin destek tedavisi birincil yaklaşım olmalıdır.


NON-LİZOZOMAL TİPTE GLİKOJEN DEPO HASTALIKLARI:


Glikojenin enerji üreten, yapım ve yıkım yollarındaki enzim defektleri nedeni ile ortaya çıkan miyopatilerdir. Bazıları sistemiktir. Tümü kalıtımsal hastalıklardır. Miyopati ortaya çıkaran glikojenozlar “debranching” enzim, “branching” enzim, miyofosforilaz, fosfofrüktokinaz, fosforilaz-b-kinaz, fosfogliserat kinaz, fosfogliserat mutaz, laktat dehidrogenaz, aldolaz eksiklikleridir.


Bu tipteki miyopatilerde kas liflerinde yıkılamayan glikojenin birikimi olmakla birlikte, geri plandadır. Bazılarında glikojen birikimi hemen hiç olmamaktadır. Dokularda yalnızca glikojen değil, bloğa uğratan enzimin fonksiyonuna göre, başka polisakkaridler de birikebilir. Daha önemli sorun enerji elde edilememesidir.

 

Başlıca sorunun enerji elde edilememesi olması nedeniyle egzersizle ortaya çıkan ağrı, yorgunluk gibi belirtiler (egzersiz intoleransı), kas zaafına göre daha belirgindir. Bazen hiç kas zaafı olmamasına rağmen yalnızca egzersiz intoleransı görülebilir. Yıllar içinde bazen zaaf gelişebilir. Karaciğer ve periferik sinirler de tutulabilir. Bazı durumlarda hipoglisemi atakları, ensefalopati tabloları görülebilir. Rabdomiyoliz gelişebilir.


Serum CK düzeyi normal veya hafif yüksek olabilir, rabdomiyoliz dönemlerinde geçici olarak çok yükselebilir. EMG normal veya miyopatik olabilir. Miyofosforilaz eksikliğinde (Mc Ardle hastalığı) bazen tek bulgu, iskemik egzersizle ortaya çıkan ve EMG’de sessiz kalan kontraktür olabilir. Bu hastalıktan kuşku duyulduğunda bu bulgunun özellikle aranması gerekir. İskemik egzersiz testi sırasında laktatın bazal değere göre hiç yükselmemesi değerli bir bulgudur, ancak bulunamayabilir. Bu grup hastalıkta biyokimyasal incelemeler, kas biyopsisi ve genetik incelemeler değer taşımaktadır.


Bu grup hastalığın kesin tedavisi bugün için bilinmemektedir. Hastanın, hastalığı konusunda bilinçlendirilmesi, diyetin enerjiyi glikojenden farklı bir maddeden elde edecek şekilde düzenlenmesi, rabdomiyolize yol açacak aktivitelerden kaçınılmasının sağlanması, kardiyovasküler performansı artırıcı hafif ve düzenli egzersiz verilmesi önemlidir.


LİPİD DEPO HASTALIKLARI


Kas kasılmasının bazı aşamalarında gerekli olan lipid aktarım veya yıkım yolu bozukluklarına bağlı olarak gelişen, egzersiz intoleransı veya kas zaafı, bazen eşlik eden sistemik bulgularla kendini gösteren bir grup metabolik hastalıktır.

 

Lipid metabolizması bazı hareketlerimiz ve hareketlerimizin bazı aşamalarında gerekli olan bir enerji yoludur. Bu yolun, kas lifleri içindeki nötral lipidlerin aktarımı veya yıkımı sırasında bloke olması hem enerji açığı ortaya çıkarır, hem de yıkılamayan lipidlerin hücreler içinde birikmesine (bazı tiplerinde) neden olur. Belirtiler de bu iki faktöre bağlı olarak ortaya çıkar. Kas veya sistemik karnitin eksikliği, karnitin palmitil transferaz I ve II (CPT I ve II) eksikliği, karnitin-acilkarnitin translokaz eksikliği, kısa-, orta-, uzun- ve çok uzun- zincirli acil-koenzimA dehidrogenaz eksiklikleri, elektron transfer flavoprotein (ETF) defektleri, koenzim-Q (CoQ10) eksikliği, miyopati yapan lipid (veya lipid-mitokondri) depo hastalıklarıdır.


Yoğun egzersiz ve özellikle açlık durumlarında rabdomiyoliz gelişebilir. Bazen ilerleyici kas zaafı olabilir. Kas tutulumu dışında bazı tiplerde karaciğer tutulumu, bazı durumlarda ise ensefalopati (Reye sendromuna benzer tablo) ve sıklıkla kalp tutulumu görülebilir. Özellikle infantil dönemde başlayan bazı tiplerde hipoketotik hipoglisemi de birlikte olabilir.


Serum CK düzeyi normal veya hafif yüksektir, rabdomiyoliz dönemlerinde çok yükselebilir. EMG’de miyopati bulguları vardır. Kas biyopsisinde kas lifleri içinde lipid birikiminin gösterilmesi bu grup hastalığa tanı koydurur. Bazı tiplerde lipid birikimi görülmez. Birikim gösterilebilse bile bu yolun hangi düzeyde bloke olduğunu anlamak için dokuda biyokimyasal olarak enzim düzeyi saptamak gereklidir. Bazı tiplerde genetik inceleme yapılabilir.


Bugün için bilinen kesin bir tedavi yoktur. Karnitin eksikliğinde 3gm/gün L-karnitin kullanılabilir. Elektron transfer flavoprotein (ETF) defektleri riboflavine (B2 vitamini), koenzim-Q (CoQ10) eksikliği ise CoQ10 tedavisine dramatik yanıt verir. Ancak, başlıca kardiyomiyopatinin, ayrıca gelişebilecek ensefalopatinin iyileştirilmesi en önemli yaklaşımlardan biridir. Bunun yanında hastanın hastalık hakkında bilinçlendirilmesi, diyetin düzenlenmesi, rabdomiyolize yol açan açlık, oruç, aşırı egzersiz gibi aktivitelerden kaçınmasının sağlanması önemlidir.


MİTOKONDRİYAL HASTALIKLAR


Mitokondriyal hastalıklar genellikle yalnızca kas dokusunu ilgilendirmeyen multisistemik ve mitokondri disfonksiyonu ile giden hastalıklardır. Bu nedenle “mitokondriyal sitopatiler” olarak da adlandırılmaktadırlar. Kalıtımsal veya edinsel olabilirler. Kalıtımsal olanlarda genetik geçiş Mendel kanunlarına göre, yani nükleer gen defektlerine bağlı olarak veya mitokondriyal DNA defektlerinin maternal yoldan aktarımı ile olur. Nükleer-mitokondriyal intergenomik iletişim bozukluğu da mitokondriyal hastalık ortaya çıkarabilir. Bazı olgular sporadiktir.


Defektif mitokondrilerin oranı, her dokunun eşik değerine bağlı olarak, patolojik bulgu oluşmasına neden olur veya bulgunun derecesini belirler. Mitokondrinin, hücrenin en önemli enerji deposu olması nedeni ile enerji açığı ortaya çıkar. Bu nedenle en sık etkilenen dokular, enerjiye en çok gereksinimi olan iskelet kası, düz kas ve kalp kası ile retina ve beyin dokularıdır.

 

İyi belirlenmiş mitokondriyal sendromlar:

MELAS: Mitokondriyal ensefalomiyopati, laktik asidoz, inme benzeri epizodlar
MERRF: Miyoklonik epilepsi, “ragged red” lifler
CPEO : Kronik progresif eksternal oftalmopleji
MNGIE: Miyo-nöro-gastrointestinal sendrom, ensefalopati
NARP: Nöropati, ataksi, retinitis pigmentosa
Leigh sendromu
Kearns Sayre sendromu
FRDA: Friedreich ataksisi


İyi belirlenmiş bu mitokondriyal sendromlar dışında, her biri bulunan mutasyona veya oluşmuş klinik bulguya göre adlandırılmış çok sayıda mitokondriyal hastalık olduğu bilinmektedir. Tanımlandıkça bu sayının çok artması kaçınılmazdır. En iyi tanımlanmış mitokondriyal hastalıklarda ptoz ve oftalmopleji sık görülen bir bulgudur. Kas zaafı değişik derecelerde olabilir. Egzersizle yorulma, geri planda da olsa bulunabilir. Diğer sistem tutulumları da kendilerine özgü bulguları gösterirler. Bazen rabdomiyoliz gelişebilir.


Serum CK düzeyi çoğunlukla normal, bazen hafif yüksektir. EMG normal veya miyopatik olabilir. Kas biyopsisinde “ragged red” liflerin (RRF) bulunması, enzim histokimya ile mitokondriyal agregatların varlığı veya sitokrom oksidaz üretiminin olmadığının gösterilmesi genel olarak bu grup hastalığın tanınmasına yardımcı olur. Ancak bazı durumlarda bu histopatolojik bulguların bulunmayacağının bilinmesi önemlidir. İskemik egzersiz testinde serum laktat düzeyi normalden çok daha fazla yükselir. MELAS’ta beyin omurilik sıvısında laktat düzeyi artmıştır, bazen laktat/piruvat oranı değişmiştir. Ancak alt grupların belirlenmesi için biyokimyasal inceleme ve dokuda genetik inceleme gereklidir. Diğer sistem tutulumları da kendilerine özgü incelemelerle saptanmalıdır.


Bugün için hiçbir alt grupta kesin tedavi sözkonusu değildir. Ancak, aerobik egzersiz, rabdomiyolizden korunma, diklorasetat (DCA) (laktik asidozda), riboflavin (kompleks-1 eksikliğinde), folik asit, L-karnitin, CoQ-10, L-karnitin + CoQ-10, E vitamini, C vitamini, K3vitamini, diğer sistem tutulumlarının tedavisi, nöbet kontrolu (valproata dikkat edilmelidir, karnitin eksikliği yapabilir), katarakt cerrahisi, ptoz cerrahisi, transfüzyon (sideroblastik anemi), büyüme hormonu (endokrin sistem tutulmuşsa), “pace-maker”, gerekirse kardiyak transplantasyon, nazogastrik besleme, periton diyalizi (MNGIE), işitme cihazı, koklea transplantasyonu, hidrasyon ve elektrolit balansının düzenlenmesi, diyaliz (renal tutulumda), ilgili durumlarda ve gerektiğinde uygulanmalıdır.

 

Şekil 19. Mitokondriyal miyopatide ptoza göz hareketlerinde belirgin bozulma eşlik eder

 

 

İSKELET KASI İYON KANALLARININ HEREDİTER HASTALIKLARI

 

İyon kanalı hastalıklarının önemli özelliği belirtilerin paroksizmal olmasıdır. Kas iyon kanalı hastalıklarının iki ana semptomu vardır: miyotoni ve epizodik güçsüzlük. Bu hastalıkların bazılarında sadece miyotoni, bazılarında sadece güçsüzlük, bazılarında ise biri ön planda olmak üzere her iki semptom da bulunur. Seyrek görülen bu hastalıkların çoğu (otozomal resesif miyotonia konjenita dışında hepsi) otozomal dominant tipte bir herediter geçiş gösterir.

 

 

Tablo 6. İskelet Kası İyon Kanallarının Herediter Hastalıkları

 

HASTALIK

İYON KANALI

GEN LOKALİZASYONU

KODLANAN PROTEİN

Hiperkalemik periyodik paralizi

Sodyum

17q23

Sodyum kanalı alfa subünitesi

Paramiyotonia konjenita

Sodyum

17q23

Sodyum kanalı alfa subünitesi

Potasyumun arttırdığı miyotoni

Sodyum

17q23

Sodyum kanalı alfa subünitesi

Hipokalemik periyodik paralizi

Kalsiyum

1q32

L-tipi kalsiyum kanalı alfa subünitesi

 

Sodyum

17q23

Sodyum kanalı alfa subünitesi

Malin hipertermi

Kalsiyum

19q13

Riyanodin reseptörü

 

Kalsiyum

1q32

L-tipi kalsiyum kanalı alfa subünitesi

 

Sodyum

17q23

Sodyum kanalı alfa subünitesi

Miyotonia konjenita

Klor

7q35

Klor kanalı

Andersen sendromu

Potasyum

17q23

Potasyum ‘inward rectifier’ kanalı

 

KALSİYUM KANALI HASTALIKLARI


Hipokalemik periyodik paralizi ve malin hipertermi, kalsiyum kanalı hastalıkları adı altında toparlanmış olmasına rağmen kalsiyum kanallarındaki mutasyonların yanı sıra daha nadir olarak sodyum kanalındaki mutasyonlar da bunlara neden olabilir.  

 

HİPOKALEMİK PERİYODİK PARALİZİ


Otozomal dominant geçişli olan bu hastalıkta belirtiler daha çok erkeklerde kendini gösterir. Güçsüzlük atakları genellikle puberte sıralarında başlar. Tipik bir atakta hasta sabah güçsüzlükle uyanır ya da sabah uyanınca bacaklarında ağırlık hisseder, bir saat içinde kol ve bacaklarında güçsüzlük başlar. Güçsüzlük ilerledikçe derin tendon refleksleri hipoaktif hale gelir. En ağır şeklinde hasta hiçbir ekstremitesini hareket ettiremez hale gelir. Çoğu zaman solunum ve yüz kasları etkilenmez, ancak nadiren solunum kaslarının da tutulup ölüme yolaçtığı çok ağır ataklar olabilir. Atak sırasında duyusal yakınma olmaz. Ataklar birkaç saatten bir güne kadar sürebilir ve başladığı gibi hızlıca sona erer. Ataklar arasında hasta tamamen normaldir, fakat hafif bir kalıcı zaafın sürdüğü olgular da vardır. Atak sıklığı çok değişkenlik gösterir, haftada birkaç kez olabildiği gibi yılda birkaç kez veya daha az olabilir. İleri yaşlarda atakların seyrekleştiği gözlenir. Ataklar ağır karbonhidratlı yiyecekler ve ağır egzersiz sonrası dinlenme ile provoke olabilir.

 

Ataklar sırasında serum potasyumu genellikle düşük (3 mEq/L veya daha aşağıda) bulunur. Bu durum potasyumun böbrekten atılımı ile ilgili değildir, çünkü idrar potasyumu da azalmıştır. Mesele potasyumun kas lifi içine girmesidir. Ağır karbonhidrat alımı ve insülinin bu hastalığı provoke etmesi; insülinin Na/K pompasını stimüle ederek potasyumun hücre içine girmesini sağlayan fizyolojik etkisine bağlıdır. Tanının belirsiz olduğu durumlarda glukoz ve insülin infüzyonu yapılarak güçsüzlük provoke edilebilir. Bu test, düşük potasyumun kardiyak etkilerinin çok ağır olabileceği göz önünde tutularak, ancak çok gerektiği zaman, sıkı kontrol altında ve acil girişimin mümkün olduğu şartlarda yapılmalıdır.


Laboratuvar incelemelerinde atak sırasında potasyumun düşük olmasına bağlı olarak tipik EKG değişiklikleri (bradikardi, PR ve QT aralıklarının uzaması, T dalgalarının düzleşmesi ve belirgin U dalgaları) ortaya çıkar. Serum CK, atak sırasında veya sonrasında yüksek olabilir. EMG’de güçsüzlük derecesine bağlı olarak bileşik kas aksiyon potansiyelinin amplitüdünün düştüğü, motor ünit potansiyellerinin azaldığı görülür; hasta hareket edemez hale geldiğinde kas ineksitabldır. Miyotonik boşalımların olmaması dikkat çekicidir. Kas biyopsisi normal olabilir veya miyopatik değişiklikler gösterebilir. Özellikle kalıcı zaafın olduğu hastalarda kas liflerinde vakuoller veya tübüler agregatlar bulunur.


Hasta dört ekstremitede de güçsüzlükle geldiğinde ayırıcı tanıda servikal miyelopati ya da vertebrobaziler sistemi tutan serebrovasküler hastalık, Guillain-Barré sendromu gibi kuadriparezi yapan nedenler akla gelmelidir. Familyal hipokalemik periyodik paraliziyi sekonder periyodik paraliziden ayırmak çok önemlidir. Güçsüzlük atakları üriner veya gastrointestinal sistemden potasyum kaybı sonucu ortaya çıkıyorsa, familyal periyodik paralizinin aksine, ataklar arasında da potasyum düşüktür. Ayırıcı tanıda düşünülmesi gereken bir diğer hastalık da tirotoksikoza bağlı periyodik paralizidir. Tirotoksikozun tedavisi ile ataklar da kaybolur.


Moleküler biyoloji çalışmaları olguların çoğunda birinci kromozomda bulunan ve dihidropiridine sensitif kalsiyum kanalının (dihidropiridin reseptörü) alfa subünitesini kodlayan gendeki (1q31-32) nokta mutasyonlarının hastalıktan sorumlu olduğunu ortaya çıkarmıştır. Transvers tübüllerde bulunan dihidropiridin reseptörlerinin esas fonksiyonu sarkoplazmik retikulumda bulunan riyanodin reseptörlerine voltaj değişikliklerini iletmektir. Riyanodin reseptörleri ise sarkoplazmik retikulumdan kalsiyumun serbest bırakılmasını sağlayarak kontraksiyonu başlatırlar. Bu yapıların patogenezdeki rolü henüz anlaşılabilmiş değildir, çünkü daha önce yapılan elektrofizyolojik çalışmalar kontraksiyon mekanizmasında herhangi bir problem olmadığını, kas lifi ineksitabilitesinin membran bozukluğuna bağlı olduğunu ortaya koymuştur. Zaten sınırda çalıştığı düşünülen membran, serumda potasyumun azalmasına neden olan durumlarda dekompanse hale gelmekte ve anormal bir depolarizasyona uğramaktadır. Görüldüğü gibi elektrofizyoloji ve moleküler biyoloji arasında ciddi çelişkiler vardır ve esas olarak patogenez henüz bilinmemektedir.


Paralizi atakları 5-10 gram oral potasyum ile tedavi edilebilir, genellikle intravenöz potasyuma gerek kalmaz. Düşük karbonhidratlı ve düşük sodyumlu diyet ile ataklar önlenebilir. Ataklar arası koruyucu tedavi karbonik anhidraz inhibitörü olan asetozolamid veya diklorfenamid ile yapılabilir. Triamteren veya sprinolakton da denenebilir.


MALİN HİPERTERMİ


Anestezi sırasında gelişen ve çok yüksek mortalitesi olan otozomal dominant bir hastalıktır. Yüksek ateş ve kas rijiditesi ile seyreder; miyoglobinüri görülebilir ve CK çok yükselir. Özellikle “central core”  konjenital miyopatisinde ortaya çıkabilir. Riyanodin reseptör genindeki (19q12-13) mutasyonların olguların çoğundan sorumlu olduğu düşünülmektedir. Tedavisinde dantrolen kullanılır.

 

SODYUM KANALI HASTALIKLARI


İskelet kası sodyum kanalı alfa subünitesini kodlayan ve 17. kromozomda bulunan (17q23) gendeki nokta mutasyonları sonucu bu hastalıklardan herhangi biri oluşur. Mutant (hasta) kanalların patolojik olarak oluşturduğu hafif depolarizasyon miyotoniye, ağır depolarizasyon ise güçsüzlüğe neden olur. Bunu patogenezi nispeten daha iyi anlaşılmış olan hiperkalemik periyodik paralizi örneği ile anlatmaya çalışalım. Olayın başlamasına sodyum kanallarında inaktivasyon bozukluğu olan mutant kanallar sebep olur, ancak olay sağlam olan sodyum kanallarına bağlı olarak gelişir. Bozuk kanallardaki inaktivasyon bozukluğu depolarizasyonun uzamasına neden olmaktadır. Hafif düzeyde bir depolarizasyon uzaması söz konusu ise o sırada inaktivasyondan çıkmış olan ve istirahat halinde olan sağlam sodyum kanalları bu süregelen depolarizasyonun etkisiyle yeniden aktif hale gelir. Bu durumda klinik olarak miyotoni görülür. Bozuk kanalların inaktive olamaması membranda ağır bir depolarizasyon oluşturursa sağlam kanalların inaktivasyondan istirahat haline geçebilmeleri için gereken membran potansiyeli yaratılamamış olur ve sağlam kanallar da inaktivasyondan çıkamaz. Bu durumda hücre uyarılamaz ve klinik olarak güçsüzlük görülür.

 

HİPERKALEMİK PERİYODİK PARALİZİ


Otozomal dominant geçişli bu hastalık her iki cinste de görülür. Zaaf atakları bebeklikte farkedilebilir ama daha çok çocukların çok oturmak zorunda kaldıkları ilkokul çağlarında dikkati çekmeye başlar. Hipokalemik periyodik paralizide olduğu gibi zaaf atakları kol ve bacakları tutar; yüz ve solunum kasları etkilenmez. Güçsüzlük çoğu zaman dört ekstremiteyi de etkiler, ancak tek ekstremitenin etkilendiği ataklar da vardır. Hiperkalemik periyodik paralizideki atağın hipokalemik periyodik paralizidekinden bazı farkları vardır: Gün içinde, daha çok egzersiz sonrasındaki istirahat sırasında ortaya çıkar, maksimum defisite daha çabuk ulaşılır, kısa sürer (çoğu bir saatten az), daha hafiftir ve daha sıktır. Yine hipokalemik periyodik paraliziden farklı olarak karbonhidratlı yiyecekler atakları provoke edeceğine atağın gelmesini engelleyebilir. Atakların bazen daha uzun sürdüğü, daha ağır olduğu, bazı hastalarda ise hafif bir kalıcı zaaf zemininde geliştiği gözlenir. Bazı hastalarda miyotoni görülebilir.

 

Ataklar sırasında genellikle potasyum yüksek veya normal bulunabilir. Tanı belirsizse potasyum verilerek yapılan provokasyon testiyle atak oluşturmaya çalışılabilir. Potasyumun kardiyak etkileri düşünülerek bu test hipokalemik periyodik paralizide söylendiği gibi yoğun bakım şartlarında ve ancak çok gerektiğinde uygulanmalıdır. Diğer bir provokasyon yöntemi de hastaya bir süre egzersiz yaptırıp ardından dinlendirmektir. Serum CK düzeyi atak sırasında veya sonrasında yüksek bulunabilir. Potasyumun yüksek bulunmasına uygun olarak EKG değişiklikleri görülebilir. EMG’de hipokalemik periyodik paralizide görülmeyen miyotonik boşalımlar görülebilir; atak sırasındaki güçsüzlüğün ağırlığına bağlı olarak bileşik kas aksiyon potansiyelinde düşme ve motor ünit potansiyellerinde azalma saptanır. Kas biyopsisinde tübüler agregatlar olabilir, vakuoller görülebilir.

 

Paralizi atakları genellikle hafif olduğundan tedavi gerektirmez. Bol karbonhidratlı, düşük potasyumlu diyet ve sık aralıklı öğünlerle ataklar önlenebilir. Gerekirse kalsiyum glukonat veya glukoz ve insulin verilebilir. Ataklar arası koruyucu tedavi olarak asetozolamid veya diklorfenamid kullanılabilir. Diüretikler atakları azaltabilir.


PARAMİYOTONİA KONJENİTA

 
Otozomal dominant geçişlidir. Miyotoni ve güçsüzlüğün birlikte görüldüğü bu hastalık bebeklikte başlar. Her iki semptom da en çok yüz ve ellerde belirgindir. Miyotoni diğer hastalıklarda görülenin aksine hareketle azalacağına artar (paradoks miyotoni). Hastaya gözünü sıkıca üst üste kapaması söylenir, hasta bir süre sonra gözünü açamaz hale gelir. Hareketle miyotoni arttığı gibi kuvvetli ve tekrarlanan hareket güçsüzlük de oluşturabilir. Güçsüzlüğün ortaya çıkmasına neden olan diğer önemli bir etken de soğuktur. Hastalar birçok defa semptomlarını ağrı, katılık, şişlik gibi müphem sözlerle ifade ettiklerinden tanı koymak için güçsüzlüğü ortaya çıkaracak provokatif testlerin yapılması gerekebilir. El soğuk suya kısa bir süre sokulursa hasta elini hareket ettiremez hale gelir, bu ağır zaaf (kontraktür) el sudan çıkarıldıktan saatler sonra düzelir. El soğuk sudayken EMG ile kasın elektriksel olarak sessiz hale geldiği gösterilmelidir. Ayrıca, EMG’de miyotonik boşalımlar görülür. Hafif olgularda soğuktan sakınmak yeterlidir. Tedavisinde, meksiletin gibi sodyum kanal blokerleri ya da tiazid/asetozolamid gibi ilaçlar işe yarayabilir.


POTASYUMUN ARTTIRDIĞI MİYOTONİ (POTASSIUM AGGRAVATED MYOTONIA, MYOTONIA FLUCTUANS)

 
Potasyum alımı ile provoke olan miyotoni atakları ile karakterize otozomal dominant bir hastalıktır. Gençlik çağlarında ortaya çıkar. Bazen egzersiz de miyotoniyi provoke edebilir. Miyotoni ağrılı olabilir. Güçsüzlük görülmez. Soğuğun olumsuz etkisi yoktur. Tedavisinde, meksiletin veya asetozolamid kullanılabilir.

 

KLOR KANALI HASTALIKLARI


Aile içi evlenmelerin yüksek oranda olduğu ülkemizde resesif miyotonia konjenita kas iyon kanalı hastalıkları arasında en sık görülenidir. Dünyada da resesif tip dominanta göre daha sık görülür. Bu iki tip klinik olarak birbirine benzer ancak bazı farkları vardır.


OTOZOMAL RESESİF MİYOTONİA KONJENİTA (BECKER TİPİ)


Hastalığın başlıca semptomu olan miyotoni çocukluk çağında (4 ile 12 yaş arası) başlar. Daha çok erkeklerde görülür. Miyotoni önce bacaklarda, bundan birkaç yıl sonra ellerde, kollardan aylar veya yıllar sonra da yüz ve boyunda farkedilir, yani asandan (yukarı doğru) bir seyir söz konusudur. Genellikle miyotoni çok belirgindir. Dikkati çeken bir özellik de hastanın, kaslarının hipertrofik olması nedeniyle, atletik yapıda olmasıdır. Birçok hastada ‘geçici zaaf’ diye adlandırılan özgün bir fenomen görülür. Bir hareketin ilk kontraksiyonu normal iken güç ikinci kontraksiyonda aniden azalır, birkaç kontraksiyon boyunca azalmış olarak kalır, ardından giderek düzelir ve tamamen normale döner. Birçok kasta muayene ile ortaya çıkarılabilen bu fenomeni hastalar daha çok ellerde ağır bir yük kaldırırken aniden boşalma ve elden düşürme şeklinde ifade ederler. Geçici zaaf, bazen hastaya miyotoniden daha çok rahatsızlık verir ve miyotoniden ayırdedilmesi gerekir.

 

Şekil 20. Miyotonia konjenitalı hastada kasların hipertrofik görünümü

 

OTOZOMAL DOMİNANT MİYOTONİA KONJENİTA (THOMSEN TİPİ)


Hastalık bebeklik veya erken çocukluk çağında kendini gösterir. Baştan itibaren miyotoni yaygındır, yani asandan seyir yoktur. Genellikle geçici zaaf görülmez, ancak görülen aileler de vardır. Resesife göre daha hafiftir, hatta şikâyet yaratmayacak ölçüde silik semptomların olduğu olgular da vardır.


Resesif ve dominant miyotonia konjenitayı birbirinden ayırmak her zaman kolay değildir. Ender olarak başlangıç yaşı, asandan seyir olup olmaması, miyotoninin ağırlığı, geçici zaaf olup olmaması gibi karakteristiklerde yukarıda anlatılan klasik bilgilerin tam tersi, yani biri için anlatılan diğeri için geçerli olabilir. Ayırım başlıca aile ağacında resesif veya dominant geçişe göre yapılır.


Her ikisinde de serum CK düzeyi normal veya hafif yükselmiş bulunur. İğne EMG’sinde  incelenen her kasta kısa süreli miyotonik boşalımlar vardır. Kas patolojisinde  hipertrofik lifler, santral nukleuslar ve tip 2 liflerinde azalma görülebilir. Patolojik değişiklikler hafif düzeydedir.


Miyotonia konjenitadan ayırt edilmesi gereken en önemli hastalık miyotonik distrofidir. Miyotonia konjenitada miyotoni çok belirgin iken miyotonik distrofide genellikle geri plandadır. Miyotonik distrofide okülobulber kaslarda, boyun ve distal ekstremite kaslarında güçsüzlük vardır; frontal kellik ve temporal atrofiyle birlikte tipik bir yüz görünümü dikkati çeker; kas dışı organ tutulumu bulunur.

 

Dominant ve resesif formlardan 7. kromozomdaki iskelet kası klor kanalı genindeki (7q35) nokta mutasyonları sorumludur. Resesif tipte nadiren klor kanalı geninde delesyon da saptanmıştır. Genetik incelemelerden yararlanarak miyotonia konjenitanın resesif olduğuna karar vermek her iki allelde de aynı mutasyon bulunduğu zaman kolaydır. Bazen yine aynı gende (yani klor kanalı geninde) iki allelde farklı mutasyonlar bulunur, ‘compound’ heterozigosite denilen bu durumun resesif geçişe delalet ettiği düşünülür. Sadece tek allelde mutasyon gösterilebildiği durumlar genellikle dominant geçişle uyumludur. Daha sık olarak dominant ailelerde hiçbir mutasyon saptanamaz. Bu durumlarda resesif veya dominant ayırımı ancak aile ağacına dayanılarak yapılabilir.


Moleküler biyoloji öncesinde yapılan elektrofizyolojik incelemeler miyotonia konjenitada klor kanallarında ileti azalması bulunduğunu ortaya koymuştu. Normal şartlarda klor iyonu, kas lifinden dışarı atılan potasyum iyonunun transvers tübüllerde birikmesine engel olur. Klor iletisi azaldığında transvers tübüllerde artan potasyum konsantrasyonu yeniden depolarizasyona neden olur ve böylece ortaya çıkan repetitif elektrik deşarjlar klinik olarak miyotoninin görülmesine neden olur. Klor kanalını sorumlu bulan ve birbirini tamamlayan bu fizyolojik ve genetik çalışmalara rağmen klor kanalındaki bozukluğun tek başına miyotonia konjenitadaki hipereksitabiliteyi açıklamaya yetmediği, bu hastalarda sodyum kanalında da bazı bozuklukların olduğu ve mekanizmanın henüz tam olarak anlaşılamadığı düşünülmektedir.


Miyotoni hafif olduğu zaman tedavi gerekmez. Tedavide en sık meksiletin kullanılır, karbamazepin ve fenitoin sodyum diğer seçeneklerdir. Karbonik anhidraz inhibitörleri (asetozolamid) de yararlı olabilen ilaçlardandır. Bu tedavilerin herbiri tek başına, düşük dozda başlanarak verilir; semptomlar yeterince kontrol altına alınamamışsa doz yükseltilir. Beklenen cevap, miyotoninin tamamen ortadan kalkması değil, mümkün olabileceği kadar azalmasıdır. Özellikle meksiletin ve fenitoin sodyum kullanımından önce hastaya kardiyolojik inceleme yaparak bunların kullanımında bir sakınca olmadığının belirlenmesi gerekir.

 

 

POTASYUM KANALI HASTALIKLARI


ANDERSEN SENDROMU


Otozomal dominant veya sporadik geçişli bu sendromda paralizi ataklarına kardiyak disritmi ve dismorfik belirtiler eklenir. Periyodik paralizi hipo-, normo- veya hiperkalemik olabilir. Uzamış QT aralığı tipik bir bulgudur. Hafif miyotoni de semptomlara eşlik edebilir. Tanınması, pace-maker takılmasını gerekterebilecek ciddi kardiyak komplikasyonların önlenmesi açısından önem taşır. Çok yakın bir tarihte bu sendroma potasyum genindeki (17q23’deki ‘inward rectifying’ potasyum geni) mutasyonların yol açtığı anlaşılmıştır.

 

EDİNSEL SİSTEMİK- METABOLİK- ENDOKRİN MİYOPATİLER


Çok çeşitli sistemik, metabolik ve endokrin hastalıklar kası da tutabilirler. Bunlar arasında en sık görülenler inflamatuvar veya granülomatöz hastalıkların ortaya çıkardığı miyopatiler (lupus eritematozus, sarkoidoz gibi), infeksiyon hastalıkları, tiroid hastalıkları ile birlikte görülenler (hipotiroidi, tirotoksik miyopati, tiroid oftalmopatisi, myasthenia gravis, tirotoksik periyodik paralizi) ve glikokortikoidlerle ilgili (Cushing) olanlardır. Ayrıca hiperparatiroidi, üremi, hipo- veya hiperkalemi ve osteomalazi de miyopatiye neden olabilir. Bu durumlarda endokrin anormalliğin düzeltilmesi çoğu kez miyopatinin düzelmesine neden olur. Aşağıda örnek olarak, yoğun bakım koşullarında ortaya çıkan miyopatilerin bir özeti verilmiştir:


YOĞUN BAKIM MİYOPATİLERİ (“Critical illness myopathies”)


Bazı durumlarda yoğun bakım koşullarında, intübasyon uygulanmış hastaların, beklendiği sürede spontan solunuma başlayamamaları sonucu dikkati çekmiş olan bir klinik tablodur. Uzun süre yoğun bakım nöropatisi olarak değerlendirilmiş ancak yakın yıllarda ayrı bir antite olarak kabul edilmiştir.


Tanınmaya başladığından bu yana tahmin edilenden daha sık olduğu düşünülen bu miyopatiler ancak, söylenen durumdaki koşullarda bulunan ve spontan solunuma başlatılamayan hastalarda kuşkulanılması durumunda tanınabilir. Yüksek doz kortikosteroid kullanımı (%80 olguda), organ transplantasyonu, sepsis, diyaliz, ağır hastalık durumu, kalıcı zaaf, status asthmaticus için yapılan paralitik tedaviler, nondepolarizan kas gevşeticiler gibi faktörlerin herhangi birisi veya birkaçı söz konusu tabloya neden olabilir.  Hastalar tümüyle kuadriplejiktir. Bazen klinik tabloya ekstraoküler kasların zaafı da eklenir. Başlangıçta CK değeri yüksek olsa da sonraları normale dönebilir.


Yoğun bakım miyopatilerinin en sık görüldüğü durum, özellikle yüksek doz kortikosteroidlerle non-depolarizan kas gevşetici ajanların birlikte kullanıldığı durumlardır. Ancak her iki ajanın yalnız başına kullanıldığı durumlarda da ortaya çıktığı gözlenmiştir. Bu faktörler dışında ortaya çıkan miyopatide sepsis ve sepsisin yarattığı multisistemik inflamatuvar yanıtın rolü üzerinde durulmaktadır. Bugüne kadar yoğun bakım koşullarında ortaya çıktığı bildirilen üç grup miyopatiden söz edilmektedir:

1. En sık görülen tip, akut miyozin kaybı miyopatisidir. Özellikle yüksek doz kortikosteroidlerin non-depolarizan kas gevşeticilerle birlikte kullanıldığı durumlarda görülmektedir. Akut, kuadripleji yapan bir miyopatidir. CK değeri çoğunlukla normaldir. EMG normal, nöropatik veya miyopatik olabilir. Kas patolojisinde Tip-2 atrofisi ve miyozin kaybı saptanır.
2. Non-nekrotizan miyopati
3. Yaygın nekrozlu miyopati

Her üç durum da altta yatan nedenin düzeltilmesi ile haftalar içinde geriler. Bu hastalardaki ölüm miyopatiden çok, genellikle altta yatan neden veya komplikasyonlarla ile ilişkilidir.

 

TOKSİK VE İLACA BAĞLI MİYOPATİLER


Çok çeşitli toksinler ve ilaçlar miyopati yapmaktadırlar. Bu nedenle, ilaç ve özellikle çoklu ilaç kullanımının daha yoğun olduğu geç erişkinlik ve yaşlılık döneminde gelişen miyopatilerde ilk akla gelmesi gereken olasılık, ilaca bağlı miyopati olasılığıdır. Bu ajanlardan bazıları sessiz CK yükselmesine neden olurken bazıları nöromüsküler kavşak hastalığı, açık miyopati (özgün olmayan miyopati, mitokondriyal miyopati, miyofibril kaybı miyopatisi, vakuollü miyopati, inflamatuvar miyopati, rabdomiyoliz, gibi), veya kas ağrısı, krampları, miyotoni ile kendini gösterir. Bu nedenle, miyopatiye neden olduğu bilinen ilaçların kullanımı sırasında mutlaka hastanın miyopati açısından da aralıklı kontrolü, gerektiğinde miyopati tanısı için gerekli incelemelerin yapılması, miyopati saptandığında ise ajanın dozunun azaltılması veya tümüyle kesilmesi gerekir. Aşağıda miyopati yaptığı bilinen ilaçlar ve toksinlerden bazıları liste olarak verilmiştir.


Tablo 7. Miyopatiye Neden Olan İlaçlar ve Toksinlerden Bazıları

Kortikosteroidler
Lipid düşürücü ajanlar
   Klofibrat, Bezafibrat
   HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (statinler)
e-Aminokaproik asit
Emetin
Zidovudin (AZT)
Non-depolarizan blokan ajanlar:
   Pankuronyum, vekuronyum, atrakuronyum
Siklosporin-A
İnterferon a-2a ve 2b
Vinka alkaloidleri: vinkristin, vinblastin, v.s. Doksorubisin
Metronidazol
Na-Valproat
Kolşisin
Klorokin
D-Penisilamin
Altın
L-Triptofan
Amiodaron
Ranitidin
Baryum
Propofol
Germanium
Prokainamid
Hidralazin
Klozapin
Haloperidal
Risperidon
Olanzapin
Fosfolipaz A2 inhibitörleri
Vitamin E
Pentaboran
Alkol
Eroin
Kokain
Toluen
Organofosfatlar
Yılan zehirleri

 

 

MİYOGLOBİNÜRİ-RABDOMİYOLİZ


Bazı faktörlerin etkisi ile kas liflerinde çok yaygın nekroz (rabdomiyoliz) ve bu süreç sonunda açığa çıkan miyoglobinin idrarla atılması (miyoglobinüri) ile belirlenen durumdur. Kaslarda güçsüzlük, miyalji, bazen kaslarda şişlik, koyu idrar rengi (hafif durumlarda idrar rengindeki değişiklik farkedilmeyebilir) başlıca klinik bulgularıdır. CK ileri derecede yükselir. CK yüksekliği bazen kas zaafından önce ortaya çıkabilir. İdrarda yüksek oranda miyoglobin saptanır. Hasta idrar renginin koyu olduğunu ifade eder (hematüri ile karıştırılmamalıdır). Rabdomiyolize yol açan nedenler çok çeşitlidir. Miyoglobinüri akut böbrek yetersizliğine yol açabilir ve yaşamı tehdit edebilir. Ayrıca hiperkalemi, hiperfosfatemi, hipo- veya hiperkalsemi, hiperürisemi geliştirebilir, kardiyak aritmilere yol açabilir. Nörolojik, nefrolojik ve kardiyolojik acil durumlardandır. Acil tedavide böbrek ve kalp fonksiyonlarının izlenmesi ve gerektiğinde düzeltilmesi büyük önem taşır. Bu dönemi atlatan hastalarda düzelme genellikle tamdır. Ayırıcı tanıda hemoglobinüri nedenleri ve akut intermittan porfiri önemlidir.

 

Miyoglobinüriye neden olan ana hastalığı araştırmak amacıyla gereken kas biyopsisi, bu acil tablonun gelişiminden en az 1 ay sonra yapılmalıdır. Biyopsi eğer rabdomiyoliz sırasında yapılmışsa daha sonra mutlaka yinelenmelidir. Aşağıda rabdomiyoliz-miyoglobinüriye en sık neden olan durumların listesi verilmiştir:

Tablo 8. Rabdomiyoliz ve Miyoglobinüriye Neden Olan Durumlar

Aşırı fiziksel aktivite

     (istemli, status epileptikus,

     delirium tremens vs)
Travma
İnfeksiyonlar

    Viral

    Bakteryel
İskemi
Vasküler oklüzyon (fokal)
Orak hücreli anemi
Hipokalemi
Hipertiroidi
Hipotiroidi
Hiperparatiroidi

 

İlaçlar ve toksinler

   Lipid düşürücü ajanlar  

   Laksatifler (aşırı kullanım)

   Kolşisin

   Emetin

   Monensin

   e-Amino kaproik asit

   Valproik asit

   Lamotrigin

   Nöroleptikler

   Serotonin sendromu

   Eroin, Kokain, Amfetamin   

   Alkol

   Pentaboran

   Hidrokarbonlar (toluen gibi)

İnflamatuvar kas hastalıkları

   Polimiyozit

   Dermatomiyozit
Distrofiler

   DMD

   BMD
Bazı mitokondriyal miyopatiler
Bazı konjenital miyopatiler
Bazı herediter metabolik hastalıklar

   Çok uzun zincirli yağ asitleri

   defektleri

   CPT2 Defekti

   Glikojen depo hastalıkları

   Miyoadenilat deaminaz

   defekti
Malin hipertermi
Familyal rekürran rabdomiyoliz

 

İNFLAMATUVAR MİYOPATİLER

 

İnflamatuvar miyopatiler kas dokusunun edinsel miyopatilerindendir. Diğer birçok miyopatinin tersine subakut seyirlidirler. Kas ve çevre dokularda inflamasyona yol açan nedenler çok çeşitlidir. Aşağıdaki tabloda bu değişik nedenler görülebilir. Bu bölümde yalnızca idyopatik inflamatuvar miyopatiler konusu derinlemesine işlenecektir.

 

Tablo 9. İnfeksiyöz ve İnflamatuvar Miyopatiler

 

 

İDYOPATİK İNFLAMATUVAR MİYOPATİLER


Polimiyozit (PM), dermatomiyozit (DM) ve inklüzyon cisimciği miyoziti (İCM) bu grup içinde yer almaktadır. Polimiyozit ve dermatomiyozitin ortak özellikleri subakut (haftalar veya aylar içinde gelişen) proksimal kas zaafı ve yüksek serum CK değeri ile seyretmeleridir. Dermatomiyozitte ek olarak deri bulguları da vardır. Bu benzerliğe rağmen iki miyopatinin patogenezleri birbirinden tümüyle farklıdır.


POLİMİYOZİT


Her iki cinste ve her yaşta görülebilen, ancak kadın baskınlığı olan polimiyozitin en sık görüldüğü yaş grubu 45-60 arasıdır. Kadın baskınlığı 15-44 yaş arası en belirgindir. Çocukluk çağında çok ender görülür. Kas zaafı genellikle alt ekstremitelerin kök kaslarından başlar. Hasta haftalar veya aylar içinde ilerleyen merdiven çıkma, oturduğu yerden kalkma, giderek yürüme güçlüğünden yakınır. Omuz kavşağı kaslarının da zaafı eklenerek hasta kollarını kaldırmakta zorlanmaya başlar. Tedavi edilmediğinde hastalığın varacağı nokta hastanın yatağa bağımlı hale gelmesi, kasların atrofiye uğramasıdır. Boyun ekstansor kaslarının zaafı da klinik tablonun önemli bir parçasıdır. Özofageal disfonksiyona bağlı yutma güçlüğü olabilir (özofagus 1/3 üst bölümü zaafı). Olguların %20-50’sinde kas ağrıları da mevcuttur. Tüm bulgular subakut yerleşebileceği gibi ender olarak akut yerleşen, yaygın kas nekrozu ile seyreden bir klinik tablo da sergileyebilir. Polimiyozitte malinite ile ilişki, dermatomiyozitte olduğu kadar açık gösterilememiştir veya daha seyrektir.


Serum CK değeri normalin 10-20 katına çıkabilir. Polimiyozitte zaaf olmaksızın CK yüksekliği görülmez, ancak belki hastalığın çok başlangıcında ve başlayan zaafın henüz günlük fonksiyonlara yansımadığı dönemde söz konusu olabilir. Elektromiyografide miyopatik motor ünit potansiyellerinin yanı sıra bol miktarda patolojik spontan aktivite görülür. Tanının kesinleştirilmesi kas biyopsisi ile olur. Kas biyopsisindeki tanı koydurucu tipik özellik, nekrotik olmayan kas liflerinin çevresindeki lenfosit infiltrasyonudur. İnfiltrasyon perivasküler alanları da tutar (Şekil 21). Ancak hastalık kasları odaklar halinde tuttuğundan, bu özelliğin bulunmaması polimiyozit tanısını dışlamaz, örnekleme hatası olarak değerlendirilebilir. Kuşkulu olgularda bu nedenle biyopsiyi yinelemek gerekir.


Polimiyozitte nekrotik olmayan kas liflerinin çevresinde, endomizyumda bulunan bu inflamasyonun özelliği başlıca CD8(+) T lenfositlerinden oluşmasıdır. Çok daha geri planda CD4(+) T lenfositleri ve çok az B lenfositleri de bunlara eşlik edebilir. Bu inflamasyon giderek kas hücresini işgal eder ve lifin nekrozuna yol açar. Normalde kas hücrelerinde ekspresyonu olmayan MHC-1, polimiyozitte hemen tüm kas liflerinde eksprese olur. Tüm bu veriler birlikte değerlendirildiğinde, polimiyozitteki inflamasyonun başlıca kas lifinin kendisini hedeflediği ve sitotoksik T hücrelerine bağımlı bir hücresel immün yanıt sonucu geliştiği anlaşılmaktadır.

 

Şekil 21. Polimiyozit ve dermatomiyozitte histopatolojik görünüm. Şekil 21a. Polimiyozitte endomizyal (a) ve non-nekrotik lifler çevresinde inflamasyon (b) Şekil 21b.  Dermatomiyozitte perimizyal inflamasyon (a), perifasiküler atrofi (b)

 

Hastalığın tedavisinde immünsüpresyon yer alır. Bu amaçla 1-1,5 mg/kg başlangıç dozunda prednizolon ilk seçimdir. Ağır olgularda tedaviye 1000 mg/gün metilprednizolon ile başlayıp sonra prednizolona geçmek daha yararlı olabilir. Yanıt almak için 2, bazen 3 ay beklemek gerekebilir. Hastalığa yanıt almadan ilaç dozunu azaltmamak gerekir. Düzelmeye klinik bulguların gerilemesi, ayrıca başlangıçtaki CK düzeyinin düşmesi ile karar verilir. Ancak sonraki izlemlerde CK değerini sürekli gözlemek ve tedaviyi buna göre yönlendirmek yanlıştır. Genel olarak önemli olan kas zaafının düzelmesidir. Klinik yanıtın başlamasından sonra tedavi dozu giderek ama yavaş olarak azaltılır ve bir idame dozuna inildiğinde bu düzey çok uzun süre (bazen yıllarca) korunur. Tedavi tamamen kesilirse yeniden başlangıç dozuna dönülmesi, ilki kadar iyi bir klinik düzelme sağlamayabilir. Eğer klinik tabloda düzelme olmazsa veya kortikosteroid dozunu indirmek gerekirse ek olarak azatioprin 2,5-3mg/kg/gün veya metotreksat 20 mg/hafta başlanabilir. Bazı durumlarda bu immünsüpresif ilaçlara, kortikosteroidlerle eşzamanlı olarak da başlanabilir. Bu ilaçların eklenmesi, toksik etkilerin yakından izlenmesini gerektirir. IVIg kullanımı da polimiyozitte yararlı olabilir. Sirolimus, mikofenolat, FK506, yeni tedavilerdendir


Polimiyozitin bir alt grubu bugün için “mitokondriyal patolojili polimiyozit” olarak bilinmektedir. Bu grupta hastalık 60 yaş civarında başlar. Kuadriseps femoris kası en erken ve belirgin tutulan kastır. Seyir yavaştır. Histopatolojik olarak endomizyal tipik inflamasyonla birlikte sitokrom oksidaz negatif ve süksinik dehidrogenaz artmış lifler görülür. Bu tablo metotreksata oldukça iyi yanıt verir.


DERMATOMİYOZİT


Dermatomiyozit de her yaşta görülebilmesine rağmen iki yaş grubunda en sıktır; çocukluk çağında da, 40 yaş sonrasında da daha çok kadınlarda görülür. Kas zaafının dağılımı ve ilerlemesi polimiyozitteki gibidir. Kas yıkımının olduğu dönemde serum CK değeri de yine normalin 10-20 katına çıkar. En önemli klinik özelliği deri bulgularının varlığıdır (Şekil 10 ve 22). Deri bulguları gözkapaklarındaki leylak rengi ödem (heliotrop ödem), yüzde eritemli döküntü (raş), V-belirtisi, eklemlerin ekstansor yüzlerinde (metakarpofalengeal ve proksimal interfalengeal eklemler, dirsekler, dizler, malleoller, ense) makülopapüler döküntü (Gottron belirtisi) ve tırnak diplerinde iskemik değişikliklerle birlikte tırnak yatağı kapillerlerinde anevrizmatik genişlemeden oluşur. Hastalarda bu belirtiler değişik birlikteliklerde bulunurlar. Bazen deri bulguları, miyopatiden çok önce başlar. Genellikle yüzdeki döküntü ilk belirtidir (Şekil 10). Klinik miyopatinin eklenmediği bu tablo “amiyopatik dermatomiyozit” veya “dermatomiyozit sine miyozit” adını alır. Ancak bu dönemde bile kas biyopsisinde değişiklikler görülebilir.


Çocukluk çağı dermatomiyozitinin en önemli özelliği, vaskülitin ön planda olması, kontraktürler ve kas içi (ektopik) kalsifikasyonlarla seyretmesidir. Kalsifikasyonlara karşı etkili bir tedavi bulunmamaktadır. Ancak kontraktürlerin oluşması, zaten bu hastaların alması gereken fizyoterapi uygulamalarının ayrıca kontraktürlere yönelik olarak uyarlanması ile önlenebilir.


Geç dönemdeki erişkin dermatomiyoziti malinite ile birlikte bulunabilir ve bu ilişki, polimiyozitte olduğundan daha belirgindir (%30). Bu nedenle geç başlangıçlı dermatomiyozitte malinite taraması yapmak önem taşır. Yapılacak incelemeler makul sınırlarda olmalı ve sıradan kan ve idrar incelemeleri, akciğer görüntülemesi ile birlikte o yaş ve cins grubuna yönelik tümörlerin aranmasını hedeflemelidir. Malinitenin saptanmadığı durumlarda incelemeler yılda bir tekrarlanmalıdır.

 

Elektromiyografik bulgular polimiyozitteki gibidir. Kesin tanı için kas biyopsisi şarttır. Biyopsideki en karakteristik özellik, perimizyal dokudaki inflamasyondur. Bu inflamasyon endomizyal bölgeye de yayılabilir ve kas liflerinde dejenerasyondan nekroza kadar değişik yelpazede değişikliklere yol açar (Şekil 21B). İnflamasyonu oluşturan hücreler başlıca B lenfositleri, az miktarda CD4(+) T lenfositleri ve çok geri planda CD8(+) T lenfositlerden oluşur. İmmunhistokimyasal çalışmalar perimizyum ve endomizyumdaki damarlarda C5b9 membran atak kompleksi (MAC) birikimi gösterir. Endomizyal damarların sayısında ciddi oranda azalma gözlenir. Tüm bu bulguların birlikteliği dermatomiyozitte, komplemana bağımlı bu humoral immün yanıtın birincil hedefinin kas ve derideki damar endoteli olduğunu, damarlarda non-nekrotizan bir vaskülitin, buna ikincil olarak da kas nekrozunun geliştiğini göstermektedir. Kronikleşmiş olgularda fasiküllerin kenar kısımlarında (perifasiküler) gözlenen kas lifleri atrofisi çok tipik ve tanı koydurucudur (Şekil 21B).

 

Şekil 22. Dermatomiyozitte deri belirtileri Şekil 22a. Dirsekte Gottron belirtisi Şekil 22b.  Periungual değişiklikler

 

Tedavi, polimiyozitteki prensipleri içerir. Ayrıca intravenöz immünglobulin uygulaması da hastalığın tedavisinde yerleşmeye başlamış bir yöntemdir.


POLİMİYOZİT VE DERMATOMİYOZİTTE DİĞER ORGAN TUTULUMLARI


Gerek polimiyozit, gerekse dermatomiyozitte, söz edilenlerden başka organ tutulumları da söz konusu olmaktadır. Örneğin çocukluk çağı dermatomiyoziti, gastro-intestinal sistem tutulumu gösterebilmekte ve yaşamı tehdit eden kanamalarla seyredebilmektedir. Ayrıca gerek polimiyozit, gerekse dermatomiyozitte, kardiyomiyopati veya interstisyel akciğer hastalığı gelişerek klinik tabloyu başka bir boyuta taşıyabilmektedir. Kardiyomiyopati, aritmilerle seyredebilir. İnterstisyel akciğer hastalığı ise kuru bir öksürük ile kendini gösterebilir. Her iki durumda da tedavinin oldukça saldırgan olması gerekmektedir. İnterstisyel akciğer hastalığı siklofosfamid tedavisine (Endoxan 100-150 mg/gün oral veya 1gm/ay IV şeklinde ve yakın izlemle) oldukça iyi yanıt vermektedir.


MİYOZİTE ÖZGÜ ANTİKORLAR


Polimiyozit ve dermatomiyozitte hastaların serumlarında, bazı hücre elemanlarına karşı antikorlar bulunmuş ve bu antikorlarla klinik bulgular veya klinik seyir arasında ilişki kurulmaya çalışılmıştır. Ancak,söz onusu antikorların miyozitler için özgünlüklerinin yüksek olmasına rağmen duyarlılıklarının düşük olması nedeniyle bu ilişkiler net olarak kurulamamaktadır. Yine de, bugüne kadar elde edilen verilere bakıldığında, aşağıdaki klinik tabloların, karşılarındaki antikorlarla sık ilişki içinde olduğu görülmektedir.

 

 

 

 

Tablo 10. Miyozite Spesifik Olduğu Bilinen Bazı Antikorlarla Birlikte Sık Görülen Klinik Tablolar

ANTİKOR

KLİNİK
TABLO

İlişkili olduğu
klinik özellik

anti-SENTETAZLAR

(anti-Jo1 ve diğerleri)

Polimiyozit (PM) ve Dermatomiyozit (DM)

Akut başlangıç
İnterstisyel akciğer hastalığı
Ateş
Non-destrüktif artrit/artralji
Raynaud fenomeni
İşçi eli
Histopatolojik olarak yoğun nekroz ve perifasiküler değişiklikler, perimizyal fragmantasyon
Kortikosteroidlere iyi yanıt

anti-SRP

PM

Çok akut başlangıç (genellikle sonbaharda),
Ağır klinik tablo
Çarpıntı
Tedaviye kötü yanıt

anti-Mi-2

DM

V belirtisi ve şal belirtisi
Tırnak yatağı lezyonları (kalınlaşmaları)

 

 

 

 

 

 

SPORADİK İNKLÜZYON CİSİMCİKLİ MİYOZİT (s-İCM)


Geleneksel olarak idyopatik inflamatuvar miyopatiler arasında sayılan inklüzyon cisimciği miyoziti, klinik olarak bu iki hastalıktan bazı farklar gösterir: Öncelikle hastalığın başlangıç yaşı ileri (50-60) olup erkeklerde daha sık görülür. Kas zaafının dağılımında distal kasların tutulumu erken ve belirgindir. En sık tutulan kaslar kuadriseps femoris ve el parmak fleksorleridir. Böylece hastalık sık düşmeler veya ellerin ince hareketlerinde bozulma ile kendini gösterir. Bazen tutulum asimetriktir. Zaafa paralel gelişen atrofi önkol kaslarında belirgin olabilir. Yutma güçlüğü %30 hastada görülür. Bu klinik bulgular hastalığın sıklıkla amiyotrofik lateral skleroz (ALS) ile karıştırılmasına neden olur. Hastalık seyri, ancak 10 yılda tekerlekli iskemleye bağımlılık geliştirecek kadar yavaştır. Zaafa paralel gelişen atrofi önkol kaslarında belirgin olabilir. Yutma güçlüğü önemli bir sorun yaratabilir.

 

Şekil 23. Sporadik inklüzyon cisimcikli miyozitli (s-İCM) bir hastada önkoldaki uzun parmak fleksor kaslarının zaaf ve atrofisi (hasta el parmaklarını kapatamamaktadır)


Serum CK değeri en çok normalin 10 katına kadar yükselir. Elektromiyografi miyopatik, bazen buna eşlik eden çok belirgin nöropatik özellikler gösterebilir. Kas biyopsisi, polimiyozittekine benzer özelliklerin yanında dağınık atrofik lifler ve kırmızı kenarlı, b-amiloid (+) vakuoller gösterir. Bu vakuollerin gösterilemediği durumlarda tanı koymak mümkün olmaz, bazen birkaç kez kas biyopsisi yapmak gerekebilir. Elektron mikroskopik olarak kas lifleri içinde ve çekirdekte çift sarmallı, elektron-mikroskopik olarak “tübülofilamentöz” 16nm çaplı inklüzyonların birincil belirleyici olduğu bir inflamatuvar miyopatidir.


Patolojik görüntüleri ve soygeçmiş özelliklerini dikkate alarak İCM’ni üç alt gruba ayırmak mümkündür: a) Sporadik İCM, b) Familyal inflamatuvar İCM (ailede aynı hastalık var), c) Herediter inklüzyon cismi miyopatileri (inflamasyon yok).

Hastalık hiçbir immünsüpresif tedaviye yanıt vermez. IVIg ve kortikosteroid uygulamalarına yanıt veren olgular anektodal olarak bildirilmiştir.


NÖROMÜSKÜLER KAVŞAK HASTALIKLARI

Nöromüsküler kavşak hastalıklarının çoğu edinseldir. Bunların arasında en sık rastlananı otoimmün kökenli bir hastalık olan ve postsinaptik bir patoloji sonucu ortaya çıkan myasthenia gravis’dir. Yine otoimmün kökenli bir hastalık olan Lambert Eaton miyastenik sendromu presinaptik bir patolojiye bağlıdır. Presinaptik bölgenin diğer bir hastalığı ise otoimmün olmayan botulizmdir. Nöromüsküler kavşağın herediter hastalıkları olan konjenital miyastenik sendromlar nadir olarak görülür. Bunların çoğu postsinaptik patolojilere bağlıdır, ancak sinaptik ve presinaptik olanlar da vardır.

 

MYASTHENIA GRAVIS

 

Myasthenia gravis (MG), hareketle artan kas güçsüzlüğü (bitkinliği) ile karakterize, öncelikle okülobulber kasları tutan, çoğunlukla postsinaptik yerleşimli nikotinik asetilkolin reseptörlerinin (AChR) hedef alındığı otoimmün kökenli bir hastalıktır. Doğal seyrinde solunum krizi nedeniyle mortalitesi çok yüksek olan bu hastalık, uygun tedavi ile hastalar tamamen normal bir yaşam sürebileceklerinden, nöromüsküler hastalıklar arasında, hatta tüm nöroloji pratiğinde özel bir öneme sahiptir.

 

EPİDEMİYOLOJİ

 

Birçok Avrupa ülkesi ve A.B.D.’de yapılan epidemiyolojik çalışmalarda elde edilen farklı değerler MGin insidansının 4-15/milyon/yıl, prevalansının ise 45-150/milyon arasında değiştiğini göstermektedir. MG daha çok genç insan hastalığı gibi bilinirken yeni epidemiyolojik çalışmalar MG insidansının 50 yaş üzerinde de yükselmiş olduğunu ortaya çıkarmıştır. En sık ortaya çıkış yaşı kadınlarda 20-30 arası ve 50’nin üstü olmak üzere bimodal, erkeklerde ise 50’nin üstündedir. Başka bir deyişle gençlerde kadınlarda erkeklere göre daha sık, yaşlılarda ise kadın ve erkekte aynı oranda görülür. MG’in 1 yaşın altında görülmesi beklenmez, 1-10 yaşları arasında da nadirdir.

 

KLİNİK

 

Belirtiler

 

Hastalığın en önemli özelliği yorulmakla artan ve dinlenmekle en azından kısmen düzelen kas güçsüzlüğüdür. Hastalar sabahları düzeldiklerini, belirtilerin akşama doğru ya da yorulunca arttığını ifade ederler (Şekil 24). Hastalık remisyon ve alevlenmelerle seyreder. Remisyonlar birkaç günden birkaç yıla kadar sürebilir.

 

Hastalık çoğu zaman oküler belirtilerle, en sık da ptozla başlar. Buna çift görme eşlik eder ya da birkaç gün veya hafta içinde eklenir. Hastaların çoğunda oküler bulgulara kısa zamanda bulber (orofarengeal) kaslara ve ektremite kaslarına ait belirtiler eklenir. Bulber belirtiler konuşma, yutma ve çiğneme güçlüğü, hastalığın en ağır halinde de solunum zorluğudur. Ekstremite kaslarındaki belirtiler yokuş-merdiven çıkarken zorlanma, kollarını yukarı kaldırma zorluğu ya da bir iki el parmağını bir süre kaldıramama şeklinde kendini gösterir. Hastalık oküler kaslarda başlayabildiği gibi bulber kaslarda da başlayabilir. Ekstremite kaslarına ait belirtilerle başlaması daha nadirdir ve daha çok gençlerde görülür. Yine aynı şekilde diğer kaslara ait belirtiler başlangıç belirtilerine kısa zamanda eklenir.

 

Şekil 24. Myasthenia gravis’li hastada sağdaki ptozun dinlendikten sonra düzelmesi

 

Bulgular

 

Ptoz unilateral veya bilateral olabilir, bilateral olduğu zaman asimetrik olması dikkati çeker. Ekstraoküler kas tutulumu genellikle bilateraldir ve belli bir paterne uymaz, yani güçsüz kasların dağılımının belli bir sinir innervasyonunu düşündürmesi, ya da beyinsapı hastalıklarında görülen internükleer oftalmopleji veya konjuge bakış kusuru tarzında olması olağan değildir. Ancak nadiren bu tarzda tutulmalar da görüldüğünden her türlü göz hareket bozukluğunda MG’i akla getirmek gerekir. İç rektuslar sık etkilenen kaslardandır (Şekil 25). MG’de pupillalar tutulmaz.

 

Şekil 25. Miyastenik bir hastada ptoz  ve antikolinesteraz sonrası düzelme.

 

 

Orbikularis okuli kasının güçsüzlüğü MG’de en sabit bulgulardan biridir. Remisyonda olan hastalarda dahi tek muayene bulgusu bu olabilir. Bu kasta güçsüzlük olmayan jeneralize miyastenik hasta çok nadir görüldüğünden bu kasın kuvvetli olması MG tanısından şüphe doğurabilir. Genellikle bilateral olan yüz kaslarının güçsüzlüğü hastalarda ağzın horizontal yerine vertikal yönde kayması şeklinde tipik bir gülüşe neden olur (Şekil 26). Bulber tutulumu olanlarda dil, yumuşak damak, masseter ve boyun kaslarında güçsüzlük görülür. Nazone konuşma dikkat çekicidir.

 

Şekil 26.  Resmin solunda izlenen miyastenik (vertikal) gülüşün antikolinesteraz sonrasında resmin sağ tarafında  düzeldiği izlenmekte

 

Ekstremite kaslarındaki güçsüzlük kollarda proksimal ve distal, bacaklarda ise daha çok proksimal kasların tutulması şeklindedir. En çok güçsüzlük bulunan kaslar triseps, el parmak ekstansörleri ve iliopsoastır. Deltoid ve hamstringler de sık tutulan kaslardandır. Tibialis anterior kaslarının genellikle etkilenmediği, ancak iliopsoasların çok zayıflamış olduğu durumlarda bu kaslarda da güçsüzlük saptanabilmesi dikkat çekicidir. Tibialis anteriorların ön planda etkilendiği olgular mevcuttur, ama son derece nadirdir.

 

Kaslardaki güçsüzlüğü ortaya çıkarmak için hastalara yukarda anlatılan bitkinliği ortaya çıkarıcı testler (bir süre yukarıya bakmak ya da kolları havada tutmak gibi) yaptırmak gerekebilir. Muayene bulguları motor alana sınırlıdır. Kemik veter refleksleri normaldir, hatta canlı bulunabilir. Duyu muayenesi normaldir.

 

Seyir

 

Hastalığın seyri genellikle ilerleyicidir. Hastalığın başlangıcında kısa süreli, nadiren uzun süreli remisyonlar olabilir, ancak hastalık çoğunlukla yeniden kendini gösterir. İlk yıllar miyasteninin en ağır seyrettiği dönemdir. Ağır olgularda yemekleri yutmak olanaksız hale gelir, içilen sular burundan gelir, ağzı kapamak için hastalar çeneyi elleriyle desteklerler (Şekil 27), beslenme ancak nazogastrik sonda yoluyla olur. Hastaların %15-25’inde, genellikle ilk 3 yıl içinde, ağır solunum yetmezliğiyle giden kriz görülür. Yıllar içinde miyastenik yakınmalar sönerek azalır ama hastalık dalgalanmalarla sürer. İnfeksiyonlar ve ağır stres hastalığın gidişini genellikle olumsuz yönde etkiler.

 

Şekil 27. Çenesini kapalı tutamayan ve nazogastrik sonda ile beslenen miyastenik bir hasta

 

Bir çalışmaya göre, MG’den dolayı mortalite 1940-1957 arasında %30 kadarken 1958-1966 arasında bu oran %15’e, 1967-1985 arasında ise %7’ye düşmüştür. Bu çarpıcı düşüşün solunum desteği şartlarının düzelmeğe başladığı 1960’ların başına rastladığı (basınç ve hacim kontrollü asiste ventilasyon kullanılması, bronşiyal bakım ve pnömoninin iyi tedavisi) dikkati çekmektedir, 1966’dan sonraki düşüş ise o sıralarda kullanılmaya başlanan yüksek doz steroidin olumlu etkisine bağlanabilir.

 

Gebelik ve loğusa dönemleri hastalığın gidişini değiştiren faktörlerdir, ancak bu değişimin hangi yönde olacağını önceden kestirebilmek mümkün değildir. Menstruasyon dönemlerinde de miyastenik yakınmalar artabilir.

 

MG ALTTİPLERİ

 

MG’i farklı alttipleri olan bir hastalık olarak düşünmek, patogenez, tanı ve tedaviye yaklaşım açısından yararlıdır (Tablo 11). En klasik şekliyle MG, jeneralize, erken başlangıçlı, anti-AChR pozitif ve timomasızdır.

 

Tablo 11. Myasthenia Gravis’in Alttipleri

 

Tutulan kaslara göre

          Jeneralize

          Oküler

Başlangıç yaşına göre

          Erken (40 veya 50 yaş öncesi)

          Geç (40 veya 50 yaş sonrası)

Antikora göre

          Anti-AChR pozitif

          Anti-MuSK pozitif

          Seronegatif

Timoma varlığına göre

          Timomasız

Timomalı

 

Oküler/jeneralize MG

Olguların küçük bir bölümünde (yaklaşık %10) hastalık oküler kaslara sınırlı kalır. İki yıl sadece oküler belirtilerle seyreden MG’in artık oküler dışı kaslarda belirti verme olasılığı azdır ve oküler MG’den sözedilir. Oküler MG, jeneralize MG’e göre hafif sayılabilir, ancak ptoz ve çift görme günlük hayatı çok etkiler. Prepubertal hastalarda oküler MG sıktır. Oküler MG’in sık görüldüğü diğer bir grup ise yaşlı erkeklerdir. 

 

Oküler belirtiler olsun veya olmasın, bulber ve ekstremite kaslarında güçsüzlük olduğunda jeneralize MG’den sözedilir. Jeneralize MG’ler arasında son derece nadir olan bir tip ise sadece ekstremite kaslarının tutulduğu ‘kavşak tipi MG’dir.

 

Erken başlangıçlı/geç başlangıçlı MG

Hastalık 40 veya 50 yaşından önce başlarsa erken, daha sonra başlarsa geç başlangıçlı MG’den sözedilir. Erken başlangıçlı MG, farklı grupları içine alır: Hastalık 16-20 yaşlarından önce (yaygın olarak kabul görmüş bir yaş sınırı yoktur) başlarsa ‘juvenil MG’denir. Juvenil MG içinde puberteden önce başlayan ‘prepubertal MG’ ayırdedilebilir. Juvenil MG artık sık kullanılan bir terim değildir.

 

Anti-AChR pozitif/anti-MuSK pozitif/seronegatif MG

Jeneralize MG’li hastaların %85 kadarının serumunda anti-AChR antikorları bulunur. Bu antikor bulunmayan hastaların (%15) yarısı kadarında anti-MuSK (anti-muscle specific kinase) antikorları bulunur. Anti-MuSK pozitifliği oranı kuzey Avrupa ve Uzakdoğu’da daha düşüktür. Hastaların geri kalan küçük kısmında henüz bir antikor saptanmamıştır, bu gruba "seronegatif MG” denir. Oküler MG’de jeneralizeye göre seronegatiflik oranı yüksektir. Eski literatür okunurken seronegatif terimi bir kavram kargaşası yaratabilir. Eskiden seronegatif terimi, henüz bilinmediği için anti-MuSK pozitifleri de kapsadığı halde artık sadece hiçbir antikor bulunmayanları ifade etmektedir. 

 

Anti-MuSK pozitif MG, daha çok kadınlarda görülür, çocuklarda enderdir. Bulber belirtiler ön planda olmak üzere jeneralize seyreder. Bazı hastalarda mİyasteni oküler kaslarda güçsüzlükle başlayabilir, ancak oküler kaslara uzun süre sınırlı kalması (oküler MG) çok nadirdir. Genellikle miyastenik kriz oranının yüksek olduğu ağır okülobulber belirtilerle seyreder. Dilde atrofi gelişebilir. Kol ve bacaklarda güçsüzlük hiç olmayabilir ya da geri plandadır.

 

Hiçbir antikor saptanmamış olan seronegatif MG, hafif belirtilerle seyreden hastaları olduğu gibi kriz gelişen ağır hastaları da içerebilir.

 

Timomalı/timomasız MG

MG’li hastaların %10-15’inde timoma bulunur. Timomalı hastalarda, bildirilmiş tek tük olgular dışında hemen daima anti-AChR antikoru pozitiftir. Yani anti-AChR antikoru negatif bir hastada timoma tanısı koyarken çok dikkatli davranmalı, yanılgı olabileceği göz önünde bulundurmalıdır. Gençlerde ve oküler MG’de timoma nadirdir.

 

ETYOPATOGENEZ

 

MG, antikorlar aracılığıyla oluşan otoimmün bir hastalıktır. Bu antikorlar arasında MG’de en sık görülen ve en iyi bilinen anti-AChR antikorunu ele alırsak, antikor aracılı hastalıkları tanımlamada kullanılan tüm kriterlerin burada mevcut olduğunu görürüz: Hastaların birçoğunda antikor bulunur ve antikorun AChR ile birleştiği gösterilebilir. Hastalık pasif transfer ile hayvanlara geçirilebilir, antijen ile immünizasyon sonucu hayvanlarda hastalık oluşur ve serumda antikorların azaltılması (plazmaferez) hastalığın belirtilerini azaltır.

 

Anti-AChR antikorları çizgili kaslarda postsinaptik olarak yerleşmiş olan nikotinik AChR’ine karşı oluşur. Anti-AChR antikorları birkaç yoldan reseptör sayısının azalmasına neden olur. Bunlardan en önemli iki yol kompleman aracılığıyla postsinaptik membran harabiyeti ve antikorların birleştirdiği (cross-linking) reseptörlerin daha hızlı harabolmasıdır. ACh birleşme yerlerinin fonksiyonel olarak blokajı söz konusu ise de bu daha az önemlidir.

 

Anti-AChR antikorları B lenfositleri tarafından yapılır, ancak otoimmün cevabın oluşmasında yardımcı T lenfositlerinin de katkısı gerekmektedir (T hücresine bağımlı humoral immün cevap). Otoimmün yanıtın nasıl başladığı bilinmemektedir. MG’li hastaların yaklaşık % 10-15’inde timoma, % 70 kadarında timus hiperplazisi bulunması ve hastaların önemli bir kısmının timektomiden yararlanması dikkatleri timus üzerine çekmiştir. İmmunolojik olarak kendi antijenlerine cevap veren “zararlı” T hücrelerinin elimine edildiği yerin timus olması, burada yüzeylerinde AChR taşıyan ‘myoid’ hücrelerin bulunması, timik lenfositlerin anti-AChR antikoru sentez edebilmeleri, timomalarda AChR veya bazı subünitelerine benzeyen bir protein ekspresyonu olması gibi özellikler timusun önemli bir rolü olabileceğini düşündürmektedir. Ancak timusun olayın başlangıcından mı sorumlu olduğu yoksa immünolojik sürecin daha sonraki aşamalarında mı devreye girdiği sorusu halen cevaplanamamıştır.

 

Son yıllarda MG’de anti-AChR antikoru dışında başka bir antikor,  kasa spesifik tirozin kinaz reseptörüne karşı anti-MuSK antikorları saptanmıştır. Erişkin kavşakta da varolan bu reseptörler, sinaps oluşumu sırasında AChR kümelenmesini sağlar, ancak anti-MuSK MG’in patogenezi henüz aydınlatılabilmiş değildir. Bu antikoru taşıyan hastalarda timoma olmadığı (bildirilen bir olgu dışında) ve timus hiperplazisinin ender olduğu dikkati çekmiştir.

 

Herhangi bir antikorun gösterilemediği seronegatif hastalarda, pasif transfer ile hastalığın geçirilebilmesi ve plazmafereze yanıt olması otoantikorların varlığına kanıttır. Seronegatif hastalarda da, anti-AChR antikor pozitiflere göre daha az oranda olmakla birlikte, timusta hiperplazi bulunur. Timoma ise tektük bildiri niteliğinde olup son derece nadirdir.

 

MG’de genetik bir yatkınlığın varlığını düşündüren gözlemler vardır. MG’li bir kişinin aile bireylerinde MG gelişme olasılığı diğer kişilere göre biraz daha yüksek bulunmuştur. Bizim hastalarımız arasında anti-AChR pozitif MG olan çok az sayıda kızkardeşler ve baba-kız bulunmaktadır. HLA ile ilişki genetik bir predispozisyonun sözkonusu olduğunu desteklemektedir. Timomasız erken başlangıçlı MG’de, özellikle kadınlarda, A1, B8, DR3 ile ilişki saptanmıştır. Timomasız geç başlangıçlı MG’de ise daha zayıf bir ilişki B7 ve DR2 ile bulunmuştur. Anti-MuSK MG ile HLA-DR14-DQ5 ile kuvvetli bir ilişki saptanmıştır.

 

TANI

 

Antikolinesterazlara yanıt

Okülobulber belirtilerle başlayan ve gün içinde fluktuasyon gösteren bir klinik tablo kuvvetle MG’i düşündürür. Öyküde spontan remisyonların varlığı bu tanıyı destekler. Antikolinesterazlar (AKE) ile kas gücünde objektif ve net düzelme ile tanı konur.

 

Tanıda kısa etkili edrofonyum klorid (Tensilon) veya daha uzun etkili neostigmin bromid (Prostigmin) kullanılır. Edrofonyum’un etkisi birkaç saniyede başlar ve birkaç dakikada sona erer. 10 mg’lık ampulleri olan edrofonyum klorid’in önce 2 mg’ını intravenöz olarak verip 1 dakika cevabı beklemek, cevap alınmazsa gerisini vermek gerekir. Kas dışı müskarinik etkileri gerektiğinde antagonize etmek için atropin hazır bulundurulur. Neostigmin’in etkisi ise 15-20 dakika kadar sonra başlar ve 2 saat sürer. İki ampul (1 mg) neostigmin bromid, 0.4 mg atropin ile birlikte intramüsküler olarak yapılır. Bu testler motor nöron hastalığı ve poliyomiyelit gibi bazı hastalıklarda hafif pozitif olabilir ama genellikle cevap MG’de olduğu gibi net ve tekrarlanabilir değildir. Özellikle yaşlı hastalarda parenteral AKE yerine 2 draje (120 mg) piridostigmin bromid (Mestinon) vererek daha geç çıkacak olan cevabı beklemek daha tedbirli bir tutum olabilir. Soğuğun kavşakta iletiyi düzeltmesine dayanarak ptotik gözkapağına uygulanan buzun etkisiyle gözkapağının açılması da tanıda yardımcı olabilir.

 

Antikorlar

MG şüphesi olan bir hastada anti-AChR veya anti-MuSK antikorlarının bulunması tanı koydurucudur. Anti-AChR antikorları, jeneralize MG’lilerin % 85 kadarının serumunda saptanabilir. Oküler MG’de pozitiflik oranı sadece % 50’dir. Bazı hastalarda bir kez negatif olduğu halde daha sonra pozitif bulunabilir. Timomalarda hemen daima pozitif bulunduğu yukarıda belirtilmiştir.

 

Anti-MuSK antikorları, MG’li hastaların %7-8 kadarında pozitif bulunur. Anti-AChR antikoru negatif olan jeneralize MG’li hastalarda anti-MuSK antikorlarına bakmak gerekir. Uzun süre oküler kalmış anti-AChR antikor negatif hastalarda (oküler MG) ise anti-MuSK antikorlarını pozitif bulma olasılığı çok düşüktür. 

 

Timomalı hastaların büyük bir bölümünde pozitif olan titin ve riyanodin reseptör antikoru timomasız yaşlı hastaların bir kısmında da pozitif olabilir. Ayrıca miyasteniklerde çeşitli dokulara karşı antikorlar (tiroid, gastrik parietal hücreler gibi) bulunabilir.

 

Ardışık sinir uyarım testleri ve tek lif elektromiyografisi

Sinire supramaksimal olarak uygulanan düşük frekanslı (2 Hz veya 3 Hz) ardışık uyarım ile birbirini izleyen bileşik kas aksiyon potansiyellerinin amplitüdünde tipik bir düşme (miyastenik dekrement) kaydedilir. Klasik olarak 9-10 kez üstüste yapılan stimülasyon sırasında dördüncü potansiyel amplitüdünde ilk potansiyel amplitüdüne göre % 10‘dan fazla olduğunda anlamlı olarak kabul edilen bu düşüşün MG’de belli birkaç patterni vardır (Ayrıca bakınız: Elektromiyografi). Amplitüd düşmesinin, ikinci potansiyelde, ender olarak da üçüncü potansiyelde ortaya çıkması gerekir. İkinci potansiyelde düştükten sonra amplitüd ya aynı kalır ya da dördüncü veya beşinci potansiyele kadar düşmeye devam eder. Artık beşinci potansiyelden sonra düşme beklenmez, hatta giderek amplitüd artabilir. Beşinci potansiyelden sonra da devam eden sürekli düşüş MG’de görülen bir pattern değildir.

 

Bu testi distal kaslarda yapmak daha kolaydır, ancak proksimal kaslar ve yüz kaslarında miyastenik dekrementi ortaya çıkarma olasılığı daha fazladır. En verimli seçim, güçsüzlüğün olduğu alanda bir kasın (örneğin, ekstremite güçsüzlüğü olanda m. abductor digiti minimi veya trapezius, bulber güçsüzlüğü olanda m. nasalis gibi) kullanılmasıdır. Ayrıntılı bir inceleme ile remisyonda olmayan ve çok hafif olmayan jeneralize MG’lilerin % 95 kadarında dekrement bulunabilir. Ardışık sinir uyarım testlerinde en büyük tehlike, artefakt olarak ortaya çıkan dekrementi gerçek dekrement sanmak ve yanlış olarak MG tanısı koymaktır. Bu tanı bir kez konulduğunda sonra değiştirmek zor olabilir. Bu bakımdan incelenecek kası çok iyi stabilize etmek, dekrementi bir değil birkaç kez elde ederek emin olmak ve dekrement paternine dikkat etmek çok önemlidir.

 

Tek lif EMG ile ‘jitter’ ölçümü ve blok aranması MG tanısında kullanılan bütün testlerin en duyarlı olanıdır. Hemen bütün miyasteniklerde artmış ‘jitter’ bulunur, hele güçsüz bir kasta ‘jitter’in normal bulunması MG tanısını neredeyse dışlar. Tek lif EMG, ardışık sinir uyarımı ile dekrement bulma olasılığının oldukça düşük olduğu oküler MG ve çok az bulguları olan hafif jeneralize olgularda özellikle çok yararlıdır. Tek lif EMG’nin duyarlılığı çok yüksek iken özgünlüğü ardışık sinir uyarımına göre daha düşüktür.

 

Tanıda en büyük sorun hiçbir antikor saptanmayan seronegatif oküler MG’li hastalardadır. Bu hastalarda bazen ptoz ve göz hareket bozukluğu AKE’a cevap vermez, EMG de yeterince kanıtlayıcı olmayabilir. Öykü MG’i kuvvetle düşündürüyorsa bu tanıdan kesinlikle vazgeçmemek gerekir. Başka olası tanılar elendikten sonra hala MG düşünülüyorsa kortikosteroid verilerek alınan cevap ile MG tanısını desteklemek mümkündür. 

 

Timusun radyolojik incelemesi

Timusun radyolojik incelemesi MG tanısı konduktan sonra timoma olup olmadığını araştırmak üzere yapılır. Mediastenin bilgisayarlı tomografisi ile hemen tüm timomalar saptanır (Şekil 28). Kontrast maddeyi, MG’li hastayı kötüleştirme olasılığını göz önüne alarak, özellikle bulber tutulumu olan hastalarda vermekten kaçınmak gerekir. Genellikle manyetik rezonans görüntülemesi yapılmasına gerek kalmaz.

 

Şekil 28. Mediasten bilgisayarlı tomografisi: Normal timus loju ve timoma.

 

Tablo 12. MG’de Tanı ve İncelemeler
 

Tanı

 

Öykü (okülobulber güçsüzlük, fluktuasyon, remisyon)

Antikolinesterazlara (parenteral veya oral) net olumlu cevap

 

 

İncelemeler

(tanıyı kesinleştiren veya destekleyen)

 

 

Anti-AChR antikor tayini

Anti-AChR antikoru negatifse, özellikle jeneralize olgularda anti-MuSK antikor tayini

Ardışık sinir uyarımı ve/veya tek lif EMG 

 

 

AYIRICI TANI

 

Okülobulber yakınma ve bulguların birlikte olduğu durumlarda MG ile en çok karışabilecek olan beyinsapını tutan hastalıklardır (tümörler, vasküler ve demiyelinizan hastalıklar). Beyinsapı hastalıkları fluktuasyon olmaması, birinci motor nöron ve duyusal bulguların diğerlerine eşlik etmesi ile MG’den ayırt edilir.

 

Sadece ptoz olduğunda Horner sendromu ve blefarospazm akla gelir (Tablo 13). Horner sendromunda ptoz unilateral ve hafiftir, genellikle miyoz vardır. Blefarospazmda gözkapaklarında kasılma hissi olması tipiktir, bu kasılmayla birlikte gözler kısılır ve bazen bilateral olabilen ptotik bir görünüm verebilir (Şekil 29).

 

Şekil 29. Blefarospazm (ptoz ile karışabilir.)

 

 

Ptoza göz hareket bozukluğu eklendiğinde en çok nöromüsküler hastalıklar ile ayırıcı tanı gündeme gelir ve göz hareket bozukluğunun ön planda ya da geri planda olmasına göre farklı hastalıklar düşünülür. Göz hareket bozukluğunun geri planda olduğu miyopatilerden miyotonik distrofi, otozomal dominant geçiş, tipik klinik özellikleri ve EMG bulgularıyla kolayca ayırt edilir. Geç yaşlarda ortaya çıkan okülofarengeal müsküler distrofide genellikle sadece bilateral ptoz vardır, yutma güçlüğü başlangıçta görülmez, göz hareket bozukluğu ise geç dönemde ortaya çıkabilir. Otozomal dominant olması, MG’in klinik ve laboratuvar özelliklerinin bulunmaması ve kas biyopsisi ile tanı konur. Konjenital miyopatiler genellikle bebeklikte başlar, biyopsi tanı koydurucudur. Tüm bu miyopatilerde ptoz genellikle bilateral ve oldukça simetriktir. Miyastenide ptoz simetrik hale gelebilir ama öyküdeki asimetrik başlangıç dikkat çekicidir. Nöromüsküler hastalıklar dışında unutulmaması gereken bir ayırıcı tanı da Graves oftalmoparezisi ile yapılmalıdır.  

 

Bilateral ptoza ek olarak gözler orta hattan çok az oynayacak derecede ağır ve bilateral göz hareket bozukluğu olan hastada ayırıcı tanıya konjenital miyastenik sendromlar (KMS) ve mitokondriyal hastalıklar (progresif eksternal oftalmopleji) girer. Bunlarda da ptoz bilateraldir. Bu hastalıklarda MG’in aksine çift görme yoktur veya KMS’larda olduğu gibi çok azdır. KMS’lar genellikle bebeklik döneminde başlar, MG ise ilk yıldan sonra başlar. Öykü ve mümkünse genetik incelemelerle tanı konulabilir. Mitokondriyal miyopatilerde kas biyopsisi ile kesin tanı konur. Nöropatiler de ayırıcı tanıda düşünülmelidir. Akut dönemde Miller Fisher sendromu ve oküler bulguların nadir olarak ön planda olduğu Guillain-Barré sendromu akla gelmelidir. Kemik veter reflekslerinin kaybolması ve EMG bulguları bu hastalıkların tanısında yardımcı olur.

 

Oküler kaslara sınırlı olan MG, güçsüzlüğün belli bir patterne uymayışı ile izole kranyal sinir felçlerinden ayırdedilir. İzole üçüncü sinir parezisine görünürde tıpatıp uyan bir hastamızda (bir gözde ptoz ve içe-yukarı-aşağı bakış parezisi), pupillanın normal olması ve diğer gözde hafif bir ptoz olması ile MG’den şüphelenildi ve oküler MG tanısı konuldu (Şekil 25a). Pupillanın tutulmadığı diyabetik 3. sinir parezisi unilateral ve ağrılıdır.

 

Sadece bulber yakınma ve bulgular olduğunda düşünülmesi gereken bir hastalık motor nöron hastalığının bulber formudur. Motor nöron hastalığındaki anartriye kadar varabilen ve fluktuasyon göstermeyen, birinci ve ikinci motor nöronun birlikte tutulumu sonucu ortaya çıkan tipik konuşma şekli MG’in nazone konuşmasından çok farklıdır.

 

Sadece ekstremite güçsüzlüğü ile giden MG son derece nadirdir. Bu hastalarda klinik belirtiler müsküler distrofileri taklit edebilir. Kas hastalığı düşünülen her olguda fluktuasyon ve remisyona ait ipuçları yakalamaya çalışılmalı ve tedavi edilebilen bu hastalık gözden kaçırılmamalıdır.

 

Her akut yerleşen miyastenik tabloda botulizm akla gelmelidir. Bacaklarda güçsüzlüğün ön planda olduğu hastalarda Lambert Eaton miyastenik sendromu düşünülmelidir.

 

MG ile en sık karışan hastalık depresyondur. MG’li hastaların öyküsünden, birçoğunun yıllarca depresyon tanısıyla izlendiği anlaşılır. MG’li hastaların basit bir yorgunluktan yakınmadıkları, bunun gerçek bir güçsüzlük olduğu, sabah-akşam farkı gibi çok net özellikleri olduğu unutulmamalıdır.


Tablo  13. Ptoz ve/veya Oftalmoparezi belirtileri olan Myastheniada Ayırıcı Tanı

 

Oftalmoparezisiz ptozun olduğu hastalıklar/sendromlar

          Horner sendromu*

          Blefarospazm

          Konjenital ptoz

 

Ptozun ön planda, oftalmoparezinin geri planda olduğu hastalıklar/sendromlar

       Nöromüsküler tablolar

          Miyotonik distrofi

Okülofarengeal distrofi     

          Okülofarengodistal miyopati

          Konjenital miyopati

Lambert-Eaton miyastenik sendromu

         Diğer:

          Graves oftalmopatisi

 

Ptozla birlikte belirgin oftalmoparezinin olduğu hastalıklar/sendromlar

       Nöromüsküler tablolar

          Konjenital miyastenik sendrom

          Botulizm*

          Mitokondriyal miyopati

          Miller-Fisher sendromu*

Guillain-Barré sendromu*

       Diğer

          Diabetes mellitus

3. sinir parezisi*     

          İntrakranyal yer kaplayici lezyonlar (tümör, anevrizma)*

*Pupilla anormallikleri eşlik eder ya da edebilir.

 

 

TEDAVİ

 

AKE, immünsüpresif/immünmodülatör tedavi ve pozitif basınçlı solunum desteği, eskiden ağır mortalitesi olan MG’in prognozunu tamamen değiştirmiş, hastalara normal bir yaşam sürme şansını vermiştir. İlaçlardan AKE’lar semptomatik yarar sağlar, diğerlerinin ise hastalığın immünolojik kökenine yönelik olduklarından tedavi edici etkileri vardır. 

 

Hastalığın fluktuasyon ve spontan remisyonlarla seyretmesi ve ağırlık derecesinin her hastada farklı olması tedavi sonuçlarını değerlendirmeyi güçleştirmektedir. Kontrollü klinik çalışmaların azlığı da göz önüne alınırsa, ilaçların hangi kombinasyon halinde ve hangi dozda kullanılacağı hakkında kesin formüller öne sürmenin mümkün olmadığı kolayca anlaşılır. Tedavinin doktora ve hastaya göre bazı değişiklikler göstermesi kaçınılmazdır.

 

Antikolinesterazlar

AKE, asetilkolinin yıkılmasını engelleyerek sinaptik aralıkta daha uzun süre kalmasını sağlar. Günlük tedavide en sık kullanılan piridostigmin bromid’in (Mestinon) 60 mg’lık oral formudur. Etkisi 15-30 dakikada başlar, 1-2 saatte maksimuma erişir ve 3-4 saat veya daha fazla sürer. Oral olarak kullanılabilen ve piridostigmin bromid’den çok az farkları olan diğer oral preparatlar Türkiye’de bulunmayan neostigmin bromid (Prostigmin) ve ambenonium kloriddir (Mytelase).

 

AKE dozunu ayarlamak oldukça güçtür. Hastaya AKE tedavisinden neler beklenildiğinin anlatılması ve hastayla çok yakın bir işbirliğinin sağlanması şarttır. AKE’ı belirtiler ortaya çıkmaya başladığı zaman almak gerekir. Beklenen, ilacı aldıktan 1-2 saat sonra belirtilerin azalması veya kaybolması, tekrar ilaç saati geldiğinde belirtilerin hafiften başlamış olmasıdır. Bazı hastalarda bir grup semptom kaybolurken başka bir grup hiç etkilenmeyebilir. Bu durumda hastaya hayati fonksiyonları etkileyecek semptomlara (bulber) dikkat etmesi öğretilmelidir. Hastalar göz bulgularına çok önem verdiklerinden sıklıkla göz düzelmiyorsa ilacın fazla işe yaramadığı fikrine varırlar. Hastaya şimdilik gözle ilgili yakınmalara aldırmamaları söylenmeli, bunların ergeç düzeleceğini anlatarak hasta  rahatlatılmalıdır.

 

Başlangıçta günde 2-4 kez 60 mg’lık drajelerden (120-240 mg) verilir. Hastalığın ağırlığına göre 3 saatte bir 60 mg’a kadar (480 mg) vermek gerekebilir. Ağır hastalarda bu doz dikkatle arttırılabilir. Günde sekizden fazla alması gereken hastaları hastane şartlarında izlemek daha uygundur. Yüksek dozlarda aynen miyasteniye benzeyen kolinerjik bir tablo ortaya çıkabilir. Hastalığın ağır dönemlerinde AKE’ı olabildiğince 24 saat içine eşit aralıklarla yaymak gerekir. Hastalık kontrol altına alındığında sadece gündüz verilebilir ve aralıklar da daha serbest olarak ayarlanabilir. İmmunsüpresif başlanmışsa amaç, immünsüpresif ajan etkisini gösterdikçe AKE’ı azaltmak ve hasta remisyona girdiğinde kesmektir. Hasta bozulduğunda AKE’a yeniden başlanabilir. Görülüyor ki AKE dozunun hastalığın ağırlığına, günlük aktivite derecesine, kullanılan diğer ilaçlara bağlı olarak dinamik olarak değiştirilmesi gerekmektedir.

 

Anti-MuSK pozitif MG’li hastaların çoğunda piridostigmin işe yaramadığı gibi aşırı fasikülasyon ve hipersalivasyondan dolayı tolere edilmeyebilir. Bu hastalarda piridostigmin sürekli kullanımında işe yaramadığı halde test dozu verildiğinde ileri bir düzelme görülebilir. Bazı hastalarda piridostigminin yarayabileceğini de gözden kaçırmamalıdır.

 

Timektomi

Timomalı hastalarda mutlaka timomektomi yapılmalıdır. Timektomi, timomasız hastalarda da çok önemli bir yer tutar. Jeneralize MG’li genç hastada tedavinin temel basamaklarından biridir. Elli yaşın üzerindeki hastalarda ise karar, ameliyatın riskleri ve timektominin o yaştaki etkisi tartılarak verilmelidir. Pür oküler miyasteniklerde timektomi genellikle yapılmaz.

 

Timektominin yararı bilimsel olarak kanıtlanmış olmamasına rağmen çok sayıda miyasteni hastası gören hekimlerin genel kanısı timektominin çok işe yaradığı yönündedir. Timektomiden hastaların üçte iki kadarının yararlandığı, bunların içinden bir bölümünün ise remisyona girdiği düşünülmektedir. Bu yarar hemen ortaya çıkmamakta, ancak bir yıl, hatta birkaç yıl sonra kendini göstermektedir. Hastalığın erken dönemlerinde yapılan timektomiden yararlanma şansının daha yüksek olduğu düşünülmektedir. Anti-AChR pozitif ve seronegatif hastalarda timektominin yararlı olabileceği düşünülürken anti-MuSK pozitif hastalarda henüz net bir izlenim elde edilememiştir. 

 

Timektomi hiçbir zaman acil yapılması gereken bir ameliyat değildir. Ameliyat, hastalar iyi duruma getirildikten sonra yapılır. Cerrahi yaklaşım klasik olarak transsternal veya transservikaldir. Daha yeni bir yöntem videotorakoskopik timektomidir. Bizde timoması olmayan hastalarda bu yöntem uygulanmaktadır, bu sayede timektominin morbiditesi çok azalmıştır.

 

Kortikosteroidler

Kortikosteroidler  hastaların büyük çoğunluğunu tamamen düzeltir. Bu düzelme 4-6 hafta içinde görülür. Daha kısa zamanda düzelme ortaya çıkabildiği gibi düzelme süreci daha da uzayabilir. En çok prednizolon (PRD) kullanılır.

 

Hastaların bir bölümünde PRD başlanıldıktan bir hafta-10 gün sonra kas güçsüzlüğü geçici olarak artabilir. Özellikle bulber güçsüzlüğü olan hastada bu nedenle denge tümüyle bozulabilir ve solunum güçlüğü belirebilir. Bu bakımdan PRD’u düşük dozda başlayıp birkaç günde bir yükselterek istenilen düzeye çıkmak, özellikle ilaca hasta yatırılarak başlanmıyorsa, daha emniyetli bir yoldur. Hastanede yatan hastada, solunumun korunabileceği şartlar sağlanabiliyorsa, doğrudan yüksek doz başlanabilir. Bu yöntem istenen cevabın daha çabuk alınması bakımından avantajlıdır. Amaçlanan doz 1 mg/kg/gün civarındadır. Birçok hastada 0,75 mg/kg/gün gibi düşük bir doz ile istenen yanıt alınabilir. Pür oküler ya da hafif jeneralize miyasteniklerde daha da düşük dozlar yetebilir, hergün yerine günaşırı uygulama denenebilir.

 

PRD başlandıktan sonra hastada bariz bir iyileşme elde edilince ilaç dozu düşürülmeye başlanır. Yüksek dozları uzun süre sürdürmemeye çok dikkat etmelidir. Doz düşürme ilacı günaşırı vermeye yönelik olarak yapılır ve doz azaldıkça düşürme temposu da yavaşlatılır. PRD günaşırı 10-20 mg gibi bir idame dozunda sürekli olarak tutulur. PRD tümüyle kesilirse hastalık büyük bir olasılıkla alevleneceğinden ilacı ancak hastayla bu risk tartışıldıktan sonra, hastanın isteği doğrultusunda kesmek uygundur. Timektomi yapılmış genç hastalarda azaltıp kesmeye gayret etmek gerekir. PRD düşürülürken ya da kestikten sonra alevlenme olursa yeniden yüksekçe bir doza çıkarak vermek ve yeni bir immünsüpresif eklemeyi düşünmek gerekir.

 

Kortikosteroidlerin yan etkileri arasında kozmetik bozuklukların yanı sıra uygun tedaviyle kontrol altına alınabilen hipertansiyon, hiperglisemi ve hiperkolesterolemiyi sayabiliriz. En büyük problem ise, özellikle menopozdaki kadınlarda kalsiyum ve D vitamini tedavisine rağmen önlenmesi çok zor olan osteoporozun hızlanması ve buna bağlı fraktürlerdir. Katarakt oluşumu da sıkça rastlanan yan etkilerdendir.

 

Diğer immünsüpressif ilaçlar

Azathioprine, kortikosteroid alamayan hastalarda, kortikosteroid dozu düşürülürken alevlenme olduğunda, kortikosteroid dozu hızlıca düşürülmek istendiğinde tedaviye eklenebilir. Bazı durumlarda (özellikle yaşlılarda) azathioprine’e PRD ile eşzamanlı olarak ya da tek başına başlamanın avantajları olabilmektedir. Fertil dönemdeki hastalarda temkinli kullanılmalıdır. Doz 2-2.5 mg/kg/gün olarak hesaplanır. Etkisi geç (en az 3-6 ay sonra) çıktığından verildiği ilk aylarda yarar beklenmemelidir. Karaciğer ve lökositler üzerine toksik etki gösterebildiğinden karaciğer fonksiyon testleri ve kan sayımı  ile izlemek gerekir. Alerjik reaksiyon gelişirse de ilaç kesilir.

Azathioprine’e göre daha az kullanılan cyclophosphamide ve cyclosporine-A, etkileri daha çabuk ortaya çıkan, ancak yan etkileri daha çok olan immünsüpresiflerdir. İlkinin lökopeni ve hemorajik sistit, ikincisinin ise hipertansiyon ve renal toksisite şeklinde olan bellibaşlı yan etkileri yakından izlenmelidir. Mycophenolate mofetil, azathioprine’i tolere edemeyen hastalarda sıklıkla kullanılmaya başlanmıştır. Günde 2 gram iki doza bölünerek verilir. Lökopeni yapabileceğinden kan sayımı ile izlenmelidir. Az sayıda olguda Rituximab ve metotreksat gibi ilaçlar da denenmektedir.

 

İntravenöz immünglobulin (IVIg) ve plazmaferez

Birinin diğerine üstünlüğü kanıtlanmış olmamakla birlikte, IVIg’in etkili olmayıp plazmaferezin etkili olduğu olgular bildirilmiştir. Diğer taraftan plazmaferezin yan etkileri (infeksiyon, hipovolemi) IVIg’e göre daha çoktur. Hastane şartlarına ve edinilmiş tecrübeye göre seçim yapılır. Bunlar, ani bozulmalarda kısa süreli olarak ya da diğer immünsüpresiflerle iyi kontrol altına alınamayan durumlarda uzun süreli olarak kullanılabilen tedavi şekilleridir. Birkaç gün içinde başlayan olumlu etki birkaç haftada sona ereceğinden, bunların tek başına kullanılması söz konusu değildir. Mutlaka başka bir immünsüpresife ek olarak ya da timektomiye hazırlık amacıyla kullanılırlar.

 

MG’DE TEDAVİ ŞEMALARI

 

Erken başlangıçlı jeneralize MG

Piridostigmin ile MG kısmen de olsa kontrol altına alındıktan sonra hastanın durumunun timektomiye uygun olup olmadığı değerlendirilir. Hastalık hafifse sadece piridostigmin ya da  ya da IVIg veya plazmaferez eklenerek timektomi yapılır. Ağır durumlarda timektomi öncesi kortikosteroid başlamak gerekebilir. Timektomi optimal durumda yapılır. İmmunsüpresif ilaçlar daha önce başlanmışsa ameliyat döneminde immünsupresif tedavide büyük değişiklikler yapmamak gerekir, ameliyattan sonra da en az bir süre ilaçları sürdürmek uygun olur. Timektomidan önce veya sonra kortikosteroid başlanmış olan genç hastalarda, kortikosteroidler düşürülürken hastalık alevlenmiyorsa ilaçları zaman içinde tamamen kesmek, aksi durumda yani sık alevlenmeler oluyorsa ek bir immünsüpresif vermek düşünülebilir. Timektominin etkisi bir yıldan önce ortaya çıkmayabileceğinden yeni bir immünsüpresif başlamakta acele etmemek yerinde olur. Bazen ayda bir verilen IVIg tedavisiyle zaman kazanılabilir. MG puberte öncesi başlamışsa timektomi ve mümkünse kortikosteroidlerden puberte sonrasına kadar uzak durmak iyi olur. IVIg ve plazmaferez işe yarar.                                                                                                                                                  

 

Geç başlangıçlı MG

Önce yeterli dozda piridostigmin verilerek hastalık kısmen kontrol altına alınır. Bu yaş grubunda, özellikle 50-55 yaşın üzerinde, timoma yoksa, timektominin etkisi tartışmalıdır. Timektomi yapılmayacakse hastaları sadece piridostigmin ile idare etmeye çalışmak risklidir, bu durumda kortikosteroidler başlamak gerekir. Gerektiğinde ek olarak IVIg veya plazmaferezden yararlanılabilir. Kortikosteroidlere azathioprine eklenmesi iyi sonuçlar verir. Hastanın MG ağırlık derecesi azathioprine’in geç yanıtını beklemeye uygunsa tek başına azathioprine başlamak da bir yoldur. Yukarıda anlatıldığı şekilde ilaçlar yıllar içinde düşük bir seviyeye indirilir ve o seviyelerde süresiz tutulur. Hastanın yaşı ve bu yaşlarda miyastenik krizin daha yüksek olan mortalitesi düşünülürse ilaçları tamamen kesmek doğru olmayabilir.

 

Anti-MuSK pozitif MG

Buradaki önemli farklılıklar, AKE’ların işe yaramayabileceği ve timektominin tartışmalı olduğudur. Biz şimdilik genç hastalarda timektomi yapmayı sürdürmekteyiz. Kortikosteroidler ile hastaların hemen hepsi düzelir, ancak bu düzelme yüksek doz kortikosteroidlerlerin olağandan daha uzun bir zaman kullanımını gerektirebilir. Ek immünsüpresif gerekliliği daha çabuk gündeme gelebilir. IVIg veya plazmaferez de bu hastalarda daha fazla kullanılır. IVIg fazla işe yaramayıp plazmaferezin daha iyi geldiği hastalar vardır. Bazı hastalarda dilde atrofi geliştiğinde nazone konuşma tüm tedavi seçenekleri kullanıldığı halde kalıcı olabilir.

 

Oküler MG

Belirtiler hayati tehlike oluşturmasa da birçok hasta sadece AKE ile günlük faaliyetlerini rahat sürdüremezler ve immünsüpresif kullanmak zorunda kalırlar. Tipik olarak düşük doz ve günaşırı verilen PRD’dan (günaşırı 20-30 mg gibi) yararlanırlar. PRD’a ek veya tek başına düşük doz azathioprine’in de yeterince etkili olabildiği bildirilmiştir, özellikle yaşlı hastalarda denenebilir. Timektomi genellikle yapılmaz.

 

Timoma

Timektomi mutlaka yapılmalıdır. MG belirtileri, timektomi yapılmasından etkilenmeyebilir. Tümör çoğunlukla kapsüllü ve selim niteliktedir. Ancak bir bölümü de habis özellikler taşır ve çevre dokuya invazyon yapar. Bu durumlarda ek radyoterapi ve gerektiğinde kemoterapi uygulanır. Uzak metastazlar çok nadirdir. Timomalar tekrarlayabileceğinden muntazam aralıklarla radyolojik kontrolün yapılması gerekir.

 

Gebelikte MG

Genç kadınlara gebe kalmadan önce miyasteninin kontrol altına alınması ve ilaçların mümkün olabildiğince düşük bir seviyeye getirilmesi gerektiği anlatılır. Gebelik sırasında AKE ihtiyacı değişebilir ve ayarlanması gerekir. Hasta kortikosteroid alıyorsa aynen sürdürülür. Biz gebelik sırasında azathioprine vermiyoruz, zararı olmadığını savunanların yanında kesin bilgilerin olmadığını vurgulayanlar da bulunmaktadır. Doğum normal yolla yapılabilir, anestezi gerekiyorsa epidural anestezi tercih edilir. Loğusa döneminde dikkatli olmak gerekir.   

 

Miyastenik kriz

Gelişen solunum güçlüğü mekanik ventilasyon kullanmayı gerektiren düzeye vardığında miyastenik krizden söz edilir. Özellikle ağır bulber tutulumu olan hastalarda her an beklenilmesi ve acil müdahale edilmesi gereken bir durumdur. Konuşma, yutma ve çiğnemesi çok iyi olan bir hastada solunum güçlüğü gelişirse bunun miyasteniye bağlı olmadığını, başka bir sebep aramak gerektiğini düşünmek daha doğrudur.

 

Solunum güçlüğü gelişmeye başlayan hasta genellikle piridostigmin dozunu artırarak iyileşmeye çalışır. Bazen piridostigmin o kadar çok alınır ki miyastenik yerine kolinerjik semptomlar ön plana çıkar ve kolinerjik kriz söz konusu olabilir. İşin zor tarafı, fazla asetilkolinin çizgili kas üzerindeki etkisinin (nikotinik etki) miyasteniye benzer bir tablo yaratmasındadır. Asetilkolinin çizgili kas dışı etkileri (müskarinik etkiler - mide bulantısı, barsak hareketlerinin artması, terleme, hipersalivasyon) ile nikotinik etkiler birlikte gitmediğinden müskarinik etkilerin olması ya da olmaması da ayırıcı tanıda yararlı değildir. Solunum güçlüğü içindeki hastada miyastenik ve kolinerjik krizleri birbirinden ayırmak neredeyse olanaksız olduğundan yapılacak en doğru davranış hastanın solunumunu güvenceye almak ve mekanik ventilasyonun yapılabileceği şartları sağlamaktır. Yine de miyastenik krizin kolinerjikten çok daha sık olduğunu bilmekte yarar vardır; hasta az piridostigmin kullanmaktaysa reanimasyon şartları sağlanana kadar piridostigmin verilmelidir.

 

Tablo 14 . Miyastenide Kullanılabilecek Tedavi Şemaları

ERKEN BAŞLANGIÇLI JENERALİZE MG (sırayla)

 

 

1.       Uygun dozda AKE

2.       Gerekirse IVIg veya plazmaferez

3.       Gerekirse kortikosteroid

4.       Optimal durumda timektomi

5.       Timektomi sonrasında olabildiğince (en az bir yıl) beklemeye çalışılır, gerektiğinde aylık IVIg verilir ve çok gerekirse kortikosteroid başlanır

6.       Kortikosteroid timektomiden önce veya sonra başlanmışsa zaman içinde yavaşça doz düşürülür ve hastanın durumuna göre düşük bir dozda sürekli tutulur veya kesilir

7.       Kortikosteroidler düşük doza düşürülemiyorsa azathioprine eklenir

8.       AKElar daima ihtiyaca göre verilir, hasta düzeldikçe azaltılır ve kesilir

 

GEÇ BAŞLANGIÇLI JENERALİZE MG’DE FARKLAR

*Timoma varsa timektomi mutlaka yapılır, yoksa birçok merkezde timektomi endikasyonu konmaz (özellikle >50 yaş)

*Timektomi yapılmayacaksa ve kortikosteroid başlanıyorsa azathioprine daha çabuk eklenebilir, hatta ağır olmayan olgularda azathioprine’i tek başına vermek düşünülür

*Kortikosteroid düşük bir doza getirip sürdürülür, kesilmesi planlanmaz

 

OKÜLER MG’DE FARKLAR

*Timektomi genellikle düşünülmez

* Kortikosteroidleri günaşırı ve düşük dozda vermek genellikle  yeterlidir

 

ÖZEL DURUMLAR

 

Neonatal miyasteni

Miyastenik annelerin % 10-15’inin çocuğunda doğumdan sonraki 3 gün içinde miyastenik semptomlar görülür. Belirtiler annedeki antikorların pasif olarak çocuğa geçmesine bağlıdır. Belirtiler 2-3 haftada kaybolur, ancak bu süre içinde AKE ile tedavi gerekebilir.

 

MG ve diğer otoimmün hastalıklar

MG ile birlikte olabilen otoimmün hastalıkların başında tiroid hastalıkları gelir. Tiroid hastalıklarının tedavisi miyasteniyi olumlu yönde etkileyebilir. Romatoid artrit, psoriasis, pernisiyöz anemi ve otoimmün aplastik anemi gibi hastalıklar da MG’e eşlik edebilir.

 

MG’de ilaç kullanımı (Tablo 15)

Nöromüsküler kavşağı etkileyen birçok ilaç miyastenik hastanın durumunu bozabilir, hatta MG’in ortaya çıkmasına neden olabilir. MG iyi kontrol altındayken kötü etkilenme olasılığı görece olarak azdır. Bunların arasında en çok dikkat edilmesi gereken ilaçlar antibiyotiklerdir. Aminoglikozid grubu, telitromisin, linkomisin ve sulfametoksazol + trimetoprim gibi antibiyotikler miyasteniklere verilmemelidir, mutlaka verilmesi gerekirse ciddi kötüleşme ve mekanik ventilasyon olasılığı göz önünde tutulmalıdır. Antiaritmikler (procainamide, kinidin) ve b-adrenerjik blokerler miyasteniyi bozabilir. Depolarizan ilaçlar (süksinilkolin) dikkatle kullanılmalıdır. Magnezyum ve BT yaparken kullanılan iyotlu kontrast madde güçsüzlüğü artırabilir. D-penisilamin MG ortaya çıkarabilir.

 

Bu hastalarda, ilaçlar miyasteniyi bozacak korkusuyla, MG dışı hastalıkların yetersiz tedavi edilmesi de ciddi bir sorun yaratır. Bu bakımdan miyastenik belirtileri artırmayan ilaçları bilmek büyük önem taşır. Daha rahat kullanılabilecek ilaçlar arasında sefalosporin ve penisilin grubu antibiyotikleri, SSRI grubu antidepresanları, alprazolam, asetilsalisilik asit ve parasetamolu sayabiliriz. Ancak sakınılacak ilaç listesinde yer almasa bile her yeni ilaç kullanımı sırasında hastayı yakından izlemek, gerektiğinde ilacı kesmek gerekir. İlaç konusunda MG için yapılacak uyarılar aşağıda anlatılacak olan Lambert Eaton miyastenik sendromu için de geçerlidir.

 

Tablo15. Miyastenide İlaç Kullanımı
 


 
 
 
 

KULLANILMAMASI GEREKEN İLAÇLAR

 

 Bazı antibiyotikler

·         Telitromisin

·         Aminoglikozitler (gentamisin, streptomisin, tobramisin, amikasin, kanamisin, neomisin ve diğerleri)

·         Linkomisin

·         Sulfonamid

·         Sulfametoksazol + trimetoprim

·         Tetrasiklin

·         Kloramfenikol

·         Polimiksin

Kinin

Antiaritmik ve b-blokerler 

·         Prokainamid, propranolol, lidokain ve diğerleri

Bazı antiepileptikler (Fenitoin)

Kürar ve türevleri

Morfin ve diğer narkotik analjezikler

Trankilizan ve barbitüratlar

Lityum

Magnezyumlu laksatifler ve antiasidler

D-penisilamin

Östrojen içeren preparatlar

KULLANILMASINDA GENELLİKLE SAKINCA OLMAYAN İLAÇLAR

 

Bazı antibiyotikler

·         Sefalosporinler

·         Penisilinler (ampisilin dışında)

Analjezikler

·         Parasetamol

·         Asetilsalisilik asit


LAMBERT EATON MİYASTENİK SENDROMU

Lambert Eaton miyastenik sendromu (LEMS) ön planda bacaklarda güçsüzlük ile karakterize, tümörle ilişkili (paraneoplastik) olabildiği gibi tümör olmadan da ortaya çıkabilen, motor ve otonomik sinir terminallerindeki voltaja bağımlı kalsiyum kanallarının hedef alındığı otoimmün kökenli bir hastalıktır. Ender rastlanan bir hastalık olan LEMS daha çok 40 yaşın üzerinde başlarsa da çocuklarda bile görüldüğü bildirilmiştir. Eskiden erkeklerde daha sık bilinirken artık kadınlarda ve erkeklerde eşit olarak görülmektedir.

 

Klinik olarak, kas güçsüzlüğü, azalmış kemik veter refleksleri ve otonomik fonksiyon bozukluğu görülür. Hastalık genellikle bacaklarda subakut olarak gelişen güçsüzlük ile başlar. Bu güçsüzlüğün muayene ile ortaya çıkarılabilen bir özelliği vardır: Kasın ilk kontraksiyonu zayıfken hareket tekrarlandıkça ikinci kontraksiyondan itibaren kas geçici olarak kuvvetlenir (fasilitasyon), sonra yine zayıflar. Nörolojik muayenede hafif güçsüzlüğü olan bir hastanın bu güçsüzlükten beklenmeyecek ölçüde ağır yürüme güçlüğü olduğu dikkati çeker. Güçsüz kas, ağrılı ve hassas olabilir. Kollardaki güçsüzlük daha hafiftir. Ekstremitelerdeki güçsüzlüğe ptoz ve çift görme gibi oküler bulgular, yutma-konuşma-çiğneme güçlüğü gibi bulber belirtiler eklenebilir, ancak bunlar MG’in aksine çoğu zaman geri plandadır. Hastalığın bellibaşlı otonomik belirtileri ağız kuruluğu ve impotansdır.

 

LEMS antikorlar aracılığıyla oluşan otoimmün bir hastalıktır. Voltaja bağlı kalsiyum kanallarına (VGCC) karşı antikorlar (en çok P/Q tipi) LEMS’li hastaların % 90’ında gösterilebilir. VGCC, motor ve otonomik sinir terminallerinde ACh’in presinaptik membrana füzyonunu ve salınımını sağlar. İşte bu kanalların otoimmün saldırı sonucu azalması ACh salgılanmasının azalmasına neden olur.

 

Hastaların yarısından fazlasında kanser saptanır, bunların da büyük çoğunluğu küçük hücreli akciğer kanseridir. Nöroektodermal kökenli bu tümörde bol miktarda VGCC bulunur. Kanserle ilişkili olan ve olmayan LEMS klinik olarak birbirinden farklı değildir, ancak kanserle ilişkili olanda belirtilerin daha hızlı ilerlediğini gösteren çalışmalar vardır. Kanser olmayan hastalarda başka otoimmün hastalıklar ya da otoantikorlar bulunabilir.

 

Tanıda en yararlı laboratuvar incelemesi EMG’dir. İstirahat halinde bileşik kas aksiyon potansiyellerinin (BKAP) amplitüdü düşüktür. Kasın yüksek frekanslı ardışık sinir uyarımından sonra elde edilen BKAP amplitüdünün istirahat halindekinin iki veya daha fazla katı olduğu görülür (fasilitasyon).

 

Yüksek frekanslı ardışık sinir uyarımı kalsiyumun sinir terminali dışına çıkmasını önler ve daha çok ACh salgılanmasını sağlayarak nöromüsküler geçişi düzeltir. Elektrofizyolojik (ve klinik) olarak gözlenen fasilitasyon bu şekilde açıklanır. Yüksek frekans vermek yerine yerine kasa 10 saniye istemli kontraksiyon (15-20 Hz’e tekabül eder) yaptırmak tercih edilir. Düşük frekanslı ardışık sinir uyarımı ile ise MG’de olduğu gibi dekrement görülür, ancak dekrement patterni MG’den bazı farklılıklar gösterebilir (Ayrıca bakınız: Elektromiyografi). Tek lif EMG ile de nöromüsküler kavşakta iletimin bozulmuş olduğu saptanabilir. Ancak MG ile LEMS ayırımı motor ileti incelemeleri ve ardışık sinir uyarımı ile yapılabilirken tek lif EMG ile bu ayırım pratik olarak yapılamaz.

 

Presinaptik bir patolojiyi düşündüren bu elektrofizyolojik bulgular klinik ile birleştirilerek tanı konur. Hastaların çoğunda serumda anti-VGCC antikorları gösterilebilir. Kanserli hastalarda antikor bulma olasılığı daha yüksektir. Tanı konduktan sonra dikkatle akciğer kanseri ve diğer kanserler yönünden araştırma yapmak gerekir. Tümör LEMS tanısı ile aynı zamanda saptanmayabilir, özellikle ilk yıl içinde olmak üzere beş yıla kadar ortaya çıkma olasılığı vardır. Bu bakımdan hastaya belli aralarla toraks bilgisayarlı tomografisi yapmak gerekir.

 

Ayırıcı tanıda ekstremitelerde subakut güçsüzlük ile başlayan polimiyozit gibi hastalıklar, okülobulber belirtiler de eklendiği zaman MG düşünülmelidir. Yine presinaptik bir patoloji sonucu ortaya çıkan botulizmin kliniği ise çok farklıdır.

 

Tümörün tedavisi LEMS bulgularının da gerilemesine neden olabilir. Hastalar bir potasyum kanal inhibitörü olan 3,4 diaminopyridine’den çok yararlanırlar. Bu ilaç tek başına veya piridostigmin ile kombine edilerek kullanılabilir. Guanidin hidroklorid yan etkileri bakımından tercih edilmez. Birçok hastada ancak immünolojik tedavinin eklenmesi ile hastalık kontrol altına alınabilir. İmmunolojik tedavide MG’de anlatıldığı gibi kortikosteroidler ve/veya azathioprine, kısa vadede yarar için de plazmaferez ya da IVIg kullanılır.

 

BOTULİZM

 

Anaerobik bir bakteri olan Clostridium botulinum toksini ile oluşan bir hastalıktır. (Ayrıca bakınız: Sinir Sistemi İnfeksiyonları)Toksin motor ve otonomik sinir terminallerinden ACh’in salınımını engelleyerek presinaptik bir patoloji yaratır. Evde yapılmış konserve başta olmak üzere toksin içeren gıdaların yenmesiyle, nadiren de yarada toksin üremesiyle oluşur.

 

Belirtiler, kontamine gıdanın yenmesinden 12-36 saat sonra bulanık görme, ptoz ve diplopi ile başlar. Bu sırada hastalarda mide bulantısı ve kusma da vardır. Üç-dört gün içinde bulber ve ekstremite kaslarında güçsüzlük eklenir. Ağız kuruluğu, kabızlık, idrar retansiyonu, midriazis ve pupilla cevapsızlığı gibi otonomik belirti – bulgular dikkati çeker. Ağır mortalitesi olan bu hastalıkta genellikle çok kısa zaman içinde solunum yetmezliği belirir ve mekanik ventilasyon yapmak gerekir.

Miyastenik tablonun akut yerleşmesi, mide bulantısı, kusmanın olması, otonomik belirtilerin eşlik etmesi, evde yapılmış konserve yeme öyküsü, birden çok kişide benzer belirtilerin görülmesi ve EMG bulguları ile tanı konur. EMG, presinaptik nöromüsküler hastalıklarda görülenlerle (LEMS için anlatılanlarla bakınız) uyumludur.

 

Çok erken verilen antitoksin yararlı olur, ancak tedavinin esası mekanik ventilasyonun sağlanmasıdır. Düzelme çok yavaştır, birkaç ay sürebilir.

 

KONJENİTAL MİYASTENİK SENDROMLAR

 

Konjenital miyastenik sendromlar (KMS’lar), nöromüsküler kavşağın herediter bir grup hastalığıdır. KMS’lar immünolojik olmadığından serumda antikor bulunmaz ve immünolojik tedaviye yanıt yoktur. Bu hastalıklar genellikle ilk yaş içinde oküler, bulber ve ekstremite kaslarında güçsüzlük ile kendini gösterir. Nadiren daha geç yaşlarda başladığında tanı koymak zorlaşır. Ardışık sinir uyarımı ve tek lif EMG bulguları MG’de görülenlere benzer. Tedavide piridostigmin önemli bir yer tutar, ancak piridostigmin ile kötüleşen KMS tipleri olduğunu bilmek gerekir.

 

KMS, presinaptik, sinaptik veya postsinaptik bir patolojiye bağlı olabilir (Tablo 16). Klinik olarak çoğu zaman mümkün olmayan bu ayırım, dünyada çok az merkezde gerçekleştirilebilen morfolojik incelemeler ve artık bunların yerini alan genetik testlerle yapılabilir hale gelmiştir.

 

Tablo 16: Konjenital Miyastenik Sendromlar (çok nadir olanlar listeye alınmamıştır)

Postsinaptik

          AChR eksikliği

          Kinetik anormallikler (yavaş kanal, hızlı kanal)

          Rapsin eksikliği

          DOK7 eksikliği

Sinaptik

          Son plak AChE eksikliği

Presinaptik

          Kolin asetiltransferaz eksikliği

 

Defektin en sık postsinaptik olduğu ve mutasyonların çoğunun da AChR geni ε subünitesinde yoğunlaştığı gösterilmiştir. KMS’lar arasında en sık görülen AChR eksikliği bebeklikte başlar, ön planda oftalmoparezi ile seyreder ve iyi prognozludur. Genellikle ilk 3 ay içinde çocuğun kısık sesle ağladığı ve iyi ememediği dikkati çeker, daha sonra ptoz farkedilir. Zaman içinde bulber belirtiler geriler ve göz belirtileriyle kol ve bacaklardaki yorgunluk süregelir. Nörolojik muayenede bilateral ptoz olduğu ve gözlerin çok az hareket ettiği, neredeyse orta hatta fikse olduğu görülür. Bu göz hareket bozukluğu kronik ve büyük ölçüde simetrik olduğundan çift görme yok denecek kadar azdır. Belirtiler gün içinde fluktuasyon gösterir ve antikolinesterazlara kısmen de olsa yanıt verir.

 

Farklı tedavisi olan iki KMS tipinden sözetmekte yarar vardır: AChE eksikliği ve AChR’ünün uzun süre açık kalmasına bağlı yavaş kanal KMS. Bu iki tipi birbirinden ayırmak zordur. Her ikisinde de diğer belirtilere ek olarak  kol ve elin ekstansor kaslarında güçsüzlük ve atrofi gelişebilir. Her ikisinde de solunumla ilgili problemler ön planda olabilir. EMG bulguları da benzer: Motor ileti incelemelerinde tekrarlayan bileşik kas aksiyon potansiyelleri (BKAP) dikkati çeker, yani normal BKAP’ı izleyen daha düşük ampitüdlü BKAPlar görülür. Her KMS olgusunda bu tanıları kaçırmamak için tekrarlayan BKAPların aranması önemlidir. Bu iki tip KMS piridostigmine yanıt vermez, hatta piridostigminle kötüleşebilir. AChE eksikliğinde efedrin veya albuterol, yavaş kanal KMS’de ise kinidin ve fluoxetine yararlı olabilir. Gerektiğinde BiPAP ile solunumun düzeltilmesi de çok önemlidir.

 

Son zamanlarda, rapsyn ve DOK7 eksikliğinin neden olduğu KMS’ların da bu sendromlar arasında önemli bir yer tuttuğu anlaşılmıştır. DOK7 eksikliği olan hastalar da efedrinden yararlanabilirler.

 

Miyastenik yakınmalar çok silik olduğu halde aniden solunum krizine girildiği ‘epizodik apne’ adı verilen tablonun kolin asetiltransferaz enzimi eksikliğine bağlı olduğu anlaşılmıştır. Bu hastalarda profilaktik olarak antikolinesterazlar verilmeli ve hastalar çok yakından izlenmelidir.

 

BAŞVURULMASI ÖNERİLEN KAYNAKLAR

 

KİTAPLAR

 

·        Amato A, Russell JA. Neuromuscular Disorders. New York: McGraw-Hill; 2008.

·        Aminoff MJ, ed. Neurology and General Medicine (4. Baskı). Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier; 2008. (Bu kitap Türkçeye çevrilmiştir).

·        Bradley WG, Daroff  RB, Fenichel GM, Jankovic J. Neurology in Clinical Practice. The Neurological Disorders (5. baskı). Boston: Butterworth-Heinemann; 2008. (Bu kitap Türkçeye çevrilmiştir).

·        Carpenter S, Carpati G. Pathology of Skeletal Muscle (2. Baskı). Oxford: Oxford University Press; 2001.

·        Deymeer F, ed. Neuromuscular Diseases: From Basic Mechanisms to Clinical Management. Basel: Karger; 2000.

·        Emery AEH. Diagnostic Criteria for Neuromuscular Disorders (2.Baskı). London: Royal Society of Medicine Press; 1997.

·        Emery AEH, ed. Neuromuscular Disorders: Clinical and Molecular Genetics. Chicester: John Wiley & Sons; 1998.

·        Engel AG, Franzini-Armstrong C, eds. Myology (3. Baskı). New York: McGraw-Hill; 2004.

·        Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM. Principles of Neural Science. New York:  McGraw-Hill; 2000.

·        Lane RJM, ed. Handbook of Muscle Disease. New York: Marcel Dekker; 1996.

·        Mastaglia FL, Hilton-Jones D, eds. Handbook of Clinical Neurology (Myopathies and Muscle Diseases) (1. Baskı). Amsterdam; Elsevier; 2007.

·        Ropper AH, Brown RJ, eds. Adams and Victor’s Principles of Neurology. New York: McGraw-Hill; 2005. (Bu kitap Türkçeye çevrilmiştir).

·        Metabolic myopathies (Neurologic Clinics 18;1, Ed: John Vassalio) Misafir Ed: R Pourmand. Philadelphia: W.B. Saunders; 2000.

·        Schapira AHV, DiMauro S, eds. Mitochondrial Disorders in Neurology. Oxford: Butterworth-Heinemann; 1994.

 

GENEL NÖROLOJİ DERGİLERİ DIŞINDA KAS HASTALIKLARINA ÖZELLİKLE YOĞUNLAŞAN SÜRELİ YAYINLAR (DERGİLER)

·        Neuromuscular disorders

·        Muscle and Nerve

·        American Academy of Neurology Yıllık Eğitim Kursu Materyelleri: Neuromuscular Disease

·        Acta Myologica (Myopathies and Cardiomyopathies)

 

KAS HASTALIKLARINA YOĞUNLAŞAN İNTERNET ADRESLERİ

·        www.neuro.wustl.edu / neuromuscular

·        www.dmd.nl

·        www.mdausa.org