EPİLEPSİ

Yazanlar: Nermin Görkem ŞİRİN, Nerses BEBEK, Betül BAYKAN

Son güncelleştirme Tarihi: 25.03.2020

İçindekiler:

Epilepsi nöbeti ve epilepsi hastalığının tanımlanması

Fokal başlangıçlı nöbetler

Fokal epilepsi nöbetlerinin semiyolojik özellikleri: lateralizasyon ve lokalizasyon değerleri

Jeneralize başlangıçlı nöbetler

Duruma bağlı nöbetler

Epilepsi nöbetlerinde temel mekanizmalar

Epileptogenez

Epilepsi hastalığı

Epilepsi hastalığı sınıflaması

Epilepsi sendromları

Epilepsili hastanın değerlendirilmesi

Anamnez ve muayene

Laboratuvar incelemeleri

Elektroensefalografi (EEG)

Nöropsikolojik Değerlendirme

Bilgisayarlı Tomografi (BT) ve Magnetik Rezonans Görüntüleme (MRG)

Fonksiyonel Görüntüleme

Ayırıcı tanı

Epilepsilerin genetiği

Epilepsi tedavisi

Dirençli epilepsiler ve cerrahi yolla tedavi edilebilir epilepsiler

Status epileptikus ve tedavisi

Epilepsinin biyolojik yönleri ve sosyal etkileri

Epilepsili hastalarda ani beklenmedik ölüm (SUDEP - Sudden unexpected death in epilepsy)

Epilepsi ve komorbidite

Giriş

Epilepsi tüm dünyada ve ülkemizde sık görülen bir nörolojik hastalıktır. Birbirinden farklı semptom ve bulgularla paroksizmal şekilde seyreden, nöbetlerine farklı klinik bulguların eşlik ettiği çok yönlü kompleks bir hastalık grubudur. Bu bölümde epilepsi nöbetleri ve epilepsi hastalığının tanısı, sınıflandırılması, etyolojisi ve tedavisinden bahsedilecektir. Ayrıca epilepsi ile ilişkili durumların da üzerinde durulacaktır.

EPİLEPSİ NÖBETİ VE EPİLEPSİ HASTALIĞININ TANIMLANMASI

Uluslararası Epilepsi ile Savaş Derneği (International League Against Epilepsy-ILAE) epilepsi nöbeti ve epilepsi hastalığının kavramsal olarak tanımlamasını ayrı ayrı yapmıştır. Bu tanımlamada epilepsi nöbeti, beyin içerisinde anormal, aşırı veya senkron nöronal aktiviteye bağlı geçici semptom ve bulguların belirmesi olarak belirtilmiştir. Epilepsi hastalığı ise süregelen epilepsi nöbeti oluşturma yatkınlığıyla ve bu durumun yarattığı nörobiyolojik, kognitif, psikososyal ve sosyal sonuçlar ile karakterize bir beyin hastalığıdır. Epilepsi hastalığından bahsetmek için en az bir epileptik nöbet geçirmiş olmak şartı aranır. Son yıllar içinde epilepsi hastalığını değerlendirirken yaşanan sorunlar tanımlama içerisinde pratik klinik düzenlemeler yapılmasını gerekli kılmıştır. Bu amaçla 2014 yılında ILAE bir rapor yayınlamıştır. Epilepsi hastalığından, en az bir epilepsi nöbeti varlığına ek olarak tekrarlayan nöbetleri oluşturmaya yatkın bir durum eşliğinden bahsedilmektedir. Yeni klinik pratik amaçlı tanımlamada aşağıdaki üç durumdan biri varlığında epilepsi hastalığından bahsedilir:

1) Yirmi dört saat ara ile en az iki tetiklenmemiş (spontan) veya refleks özellikli nöbet olması

2) En az bir tetiklenmemiş veya refleks özellikli nöbet ve 10 yıl içerisindeki nöbet tekrarlama riskinin en az iki tetiklenmemiş nöbet varlığındaki riske benzer olması (en az %60)

3) Epilepsi sendromlarından birinin varlığı (Bakınız: Epilepsi Sendromları)

Tetiklenmiş nöbetler, diğer adı ile akut semptomatik nöbetler, metabolik veya toksik bir nedenle veya kafa travması, serebrovasküler hastalık gibi nedenlerle öncesinde normal olan beynin epilepsi nöbeti geçirme eşiğinin düşmesi sonucu akut dönemde gelişir ve epilepsi hastalığı kapsamında değerlendirilmezler. Ancak, epilepsi hastalığının belirgin, süregiden etyolojik nedenleri bu kapsamla karıştırılmamalıdır (örneğin, beyin tümörü). Tahmin edileceği gibi bazı durumlarda tetikleyici kavramının sınırları belirsiz olabilir. Bazı epilepsi hastalarında tekrarlayan epilepsi nöbetlerinin başlamasından önce bir tetikleyici olabilir (örn, kafa travması). Tanımlamada bir diğer altı çizilen nokta refleks nöbetlerdir. Aralıklı ışık uyaranı veya sıcak su gibi uyaranlar ile tetiklenen nöbetler, öncesinde bir tetikleyici olmasına rağmen bu grupta kabul edilmezler ve refleks özellikli olarak nitelenirler.

Sadece bir tetiklenmemiş nöbet varlığında epilepsi hastalığından bahsedebilmek için 10 yıl içerisindeki nöbet tekrarlama riskinin yüksek olarak belirlenmesi gerekmektedir. Bu durumlara son birkaç ay içerisinde geçirilmiş serebrovasküler hastalık, epilepsi nöbetine yol açma olasılığının yüksek olduğu bilinen diğer yapısal lezyonlar ve EEG’de interiktal epileptiform aktivitenin varlığı örnek olarak verilebilir (Tablo 1). İlk nöbet ile gelen erişkin hastalarda yapılan çalışmalar nöbet tekrarlama riskinin şu durumlarda artmış olduğunu bildirmektedir:

1) Akut bir beyin hasarı ile gerçekleşen nöbetler (1-5 yıl içerisinde nöbet tekrarlama riski 2,55 kat artmıştır)

2) EEG’de epileptiform anomali varlığı (1-5 yıl içerisinde nöbet tekrarlama riski 2,16 kat artmıştır)

3) Nörogörüntüleme ile epileptojenik bir lezyonun gösterilmesi (1-4 yıl içerisinde nöbet tekrarlama riski 2,44 kat artmıştır)

4) Noktürnal nöbet varlığı (1-4 yıl içerisinde nöbet tekrarlama riski 2,1 kat artmıştır)

Nöbetler zaman içinde her hasta için belli bir kalıpta, genellikle kendiliğinden veya bazı tetikleyen faktörler zemininde tekrarlar. Nöbetler arasında hasta genellikle normal yaşantısını sürdürür. Nöbet aralıkları ve tipleri son derece değişken olabilir. Ancak aynı hastada genellikle aynı veya belirli birkaç nöbet tipi tekrarlama eğilimi gösterir. Epilepsi nöbet tipleri klinik belirti ve bulgulara göre sınıflandırılırlar. Nöbet sırasında izlenen klinik belirti ve bulgular epilepsi nöbetinin semiyolojik özellikleri olarak adlandırılır.

Epilepsi hastalığının varlığı ile antiepileptik tedavi başlanılması kararı birbirinden ayrı değerlendirilmesi gereken konulardır. Bazı epilepsi hastalıkları iyi gidişli ve nadir nöbetlere neden olduğundan tanı konulsa bile ilaç başlanılmayabilir. Bazı akut semptomatik nöbetlerde epilepsi hastalığı tanısı konulmasa da kısa süreli ilaç başlanabilir (örn, nöbet ile prezante olan serebrovasküler hastalıklar).

ILAE tarafından yayınlanan sınıflamada, epilepsi hastalığının bitmesi iki koşulla tanımlanmıştır. Bunlardan birincisi yaş ile ilişkili epilepsi sendromlarında o sendrom için belirlenen yaş sınırının geçilmesi ve ikinci koşulda hastanın en az 10 yıldır nöbet geçirmediği ve 5 yıldır da antiepileptik ilaç (AEİ) kullanmadığı durumlar olarak belirtilmiştir.

Tablo 1. Epilepsi nöbetlerinin tekrarlama riskinin yüksek olduğu bilinen bulgular (Kaynak 7 ve 15’ten esinlenerek).

Nörogörüntüleme bulguları

· Hipokampal skleroz

· Kortikal gelişim anomalileri

· Fokal kortikal displazi

· Tuberoskleroz

· Lizensefali

· Heterotopi

· Polimikrogiri

· Hemimegalensefali

· Şizensefali

· Hipotalamik hamartom

· Tümörler

· Düşük “grade”li glial tümörler

· Disembriyoblastik nöroepitelyal tümörler (DNET)

· Gangliogliomlar

· Kortikal yerleşimli serebrovasküler hastalıklar

· Kavernom ve arteriovenöz malformasyonlar*

· Nörosistiserkozis

· Porensefalik kist

· Travmatik beyin hasarı

EEG bulguları

· Epileptiform deşarjlar

(jeneralize veya fokal diken ve keskin-yavaş dalga kompleksleri)

· Temporal aralıklı ritmik delta aktivitesi (TIRDA) (Temporal lob epilepsisi varlığında)

*Venöz anomaliler, epileptojenik lezyon olarak kabul edilmezler, epilepsi hastaları ile birliktelikleri tesadüfi olarak kabul edilmektedir.

Epilepsi Nöbetlerinin Sınıflandırılması

ILAE tarafından 1981 yılında yapılan epilepsi nöbetlerinin sınıflandırması son yıllara kadar kullanılmaktaydı. Ancak bu sınıflamadaki güncel bazı boşluklar ve aksaklıklar, epileptologları yeni bir nöbet sınıflandırmasına yöneltti ve 2017 yılında yeni bir epilepsi nöbetleri sınıflandırılması yayınlandı. Bu sınıflamada, nöbetler öncelikle başlangıçlarına göre gruplandırıldı: (Şekil 1)

1) Fokal başlangıçlı nöbetler

2) Jeneralize başlangıçlı nöbetler

3) Başlangıcı bilinmeyen nöbetler

Slayt1

Şekil 1. ILAE 2017 epilepsi nöbet sınıflaması. (Kaynak 8’den Türkçeleştirilerek alınmıştır.)

Nöbetlerin başlangıcına göre gruplanırken, fokal veya jeneralize olduklarından en az %80 oranında emin olunması gerektiği belirtilmektedir. Daha az oranda eminsek o zaman nöbetlerin, başlangıcı belirlenemeyen olarak sınıflandırılması önerilmektedir.

FOKAL BAŞLANGIÇLI NÖBETLER

Fokal başlangıçlı nöbetler, tek bir hemisferde, sınırlı veya daha geniş bir bölgeden kaynaklanırlar. Fokal başlangıçlı nöbetler, üç aşamada değerlendirilirler. İlk aşama farkındalığın değerlendirilmesidir. Bu aşamada nöbetler ikiye ayrılır: farkındalığın korunduğu ve farkındalığın bozulduğu nöbetler. Eğer nöbetin herhangi bir zamanında farkındalık bozulduysa bu nöbet ‘fokal başlangıçlı farkındalığın bozulduğu nöbet’ olarak sınıflandırılmalıdır. Farkındalık durumu hasta ve hasta yakınlarından alınan anamneze göre veya daha güvenilir şekilde nöbet sırasında hastanın doktor veya sağlık personeli tarafından muayene edilmesi ile belirlenir. Ancak bazı durumlarda hastanın farkındalık durumu belirlenemeyebilir, o zaman nöbet ‘fokal ancak farkındalık durumu belirlenemeyen’ olarak sınıflandırılmalıdır. Ayrıca bir diğer zorlayıcı durum, hastanın farkındalığının bozulmasına rağmen nöbet sonrasında bunu hatırlayamamasıdır. Böyle bir durumda hasta yakınlarından bilgi alınmaya çalışılır ve yine emin olunamazsa farkındalığı belirlenemeyen olarak sınıflandırılmalıdır.

Fokal başlangıçlı nöbetlerde ikinci aşama nöbet sırasında izlenen ana klinik belirti ve bulguların incelenmesini içerir ve iki ana grupta değerlendirilir. Birincisi motor semptomlar ve ikincisi motor olmayan (nonmotor) semptomlardır.

Fokal başlangıçlı nöbetler motor semptomlara göre aşağıdaki gibi sınıflandırılmıştır:

1) Otomatizmalar (amaçlı veya amaçsız tekrarlayan hareketler)

2) Atonik (kas tonusunun kaybolduğu)

3) Tonik (devamlı kas kasılması, katılığı)

4) Klonik (fokal ritmik sıçramalar)

5) Miyoklonik (düzensiz, ani fokal sıçramalar)

6) Epileptik spazm (gövdenin ekstansiyon ve kolların fokal fleksiyon veya ekstansiyon postürü alması)

7) Hiperkinetik (pedal çevirme, ayağa kalkma, koşma vb.)

Fokal başlangıçlı nöbetler nonmotor semptomlara göre aşağıdaki gibi sınıflandırılmıştır. Bu semptomların ayrıntılı alt grupları Tablo 2’de özetlenmiştir.

1) Otonom bulgular

2) Duraklama

3) Kognitif

4) Emosyonel

5) Duysal

Tablo 2. Nöbet sırasında ve sonrasında izlenen davranışsal belirteçler (Kaynak 8’den Türkçeleştirilerek alınmıştır)

Kognitif

· Akalküli

· Afazi

· Dikkat bozulması

· Deja vu ve jamais vu

· Disosiasyon

· Disfazi

· Halüsinasyon

· İlüzyon

· Bellek kaybı

· İhmal

· Zorlu düşünce

· Cevaplılık halinin bozulması

Emosyonel

· Ajitasyon

· Korku

· Öfke

· Anksiyete

· Ağlama (dakristik)

· Gülme (jelastik)

· Paranoya

· Mutluluk

Otonom

· Asistoli

· Bradikardi

· Ereksiyon

· Yüzde kızarma (flushing)

· Gastrointestinal

· Hiper/hipoventilasyon

· Bulantı veya kusma

· Solukluk

· Çarpıntı

· Piloereksiyon

· Solunum değişiklikleri

· Taşikardi

Otomatizmalar

· Agresyon

· Göz kırpma

· Baş sallama

· El otomatizması (aranma, çekiştirme)

· Oro-fasyal

· Pedal çevirme

· Perseverasyon

· Seksüel

· Soyunma

· Vokalizasyon/konuşma

· Yürüme

Motor

· Dizartri

· Distoni

· Eskrimci pozisyonu

· Figür 4 pozisyonu

· Jacksonyen yayılım

· Paralizi

· Versiyon

Duysal

· İşitsel

· Görsel

· Vestibüler

· Gustatuar

· Sıcak-soğuk hissi

· Olfaktör

· Somatosensoriyel

Epileptik spazm ve atonik nöbetlerde farkındalık değerlendirilmesi yapılmaz. Motor semptomlardan birkaç tanesi aynı nöbet içerisinde bulunabilir, o zaman klinik tabloya en hakim olan bulgunun adı kullanılarak sınıflandırma yapılmalıdır. Eğer nöbet içerisinde motor ve nonmotor semptomlar sırası ile izleniyorsa o zaman ilk izlenen hakim semptoma göre sınıflandırılma yapılmalıdır. Örneğin bir hastanın nöbeti bulantı ve yüzde kızarma ile başlayıp ardından farkındalıkta etkilenme ile oral ve ellerde otomatizma ile devam ettiyse bu nöbet ‘fokal farkındalığın bozulduğu otonom nöbet’ olarak sınıflandırılmalıdır. Fokal nöbetler, sınıflandırılmanın birinci aşamasında bulunan farkındalık durumu belirtilmeden motor veya nonmotor semptomlu olarak da sınıflandırılabilirler. Motor ve nonmotor semptoma göre sınıflandırdıktan sonra nöbetin geri kalan kısmında izlenen bulgular serbest yazı şeklinde eklenebilir. Örneğin yukarıda tarif edilen nöbet için, ‘fokal farkındalığın bozulduğu otonom ve ardından oral ve ellerde otomatizma ile giden nöbet’ şeklinde belirtilebilir.

Fokal başlangıçlı nöbetlerin sınıflandırılmasında üçüncü aşama nöbetin yayılımı ile ilişkilidir ve tek bir özel durumu belirtmek için sınıflamaya konulmuştur. Bu durum, fokal başlangıçlı olup bilateral tonik-klonik nöbete dönüşen nöbetler olarak sınıflandırılır. Bilateral kelimesinin, her iki hemisfere yayılan nöbetlerde kullanılması önerilmiştir, simetrik veya asimetrik olabilir.

FOKAL EPİLEPSİ NÖBETLERİNİN SEMİYOLOJİK ÖZELLİKLERİ: LATERALİZASYON VE LOKALİZASYON DEĞERLERİ

Beyin fonksiyonlarının dinamik yapısı göz önüne alındığında beynin anatomik olarak loblara bölünmesi yetersiz kalmaktadır. Karmaşık entegrasyonları olan nöral yollar yapay anatomik sınırlarla örtüşmediğinden epileptik nöbetlerin klinik profillerinin belirlenmesinde anatomik bölümlemenin yeterli bir ölçüt olamayacağı ve klinik belirtilerin çok değişken olabilen yayılım şekilleri sonucunda ortaya çıktığı unutulmamalıdır. Bu nedenlerle korteksin çeşitli bölgelerinden benzer özellik gösteren nöbetler ortaya çıkabilmekte ya da birbirinden farklı nöbetler aynı kortikal odaktan kaynaklanabilmektedir. Bu karmaşık nöronal entegrasyon ve yayılma paternleri konusunda bugünkü bilgilerimiz yetersiz kalmakta ve derin elektrod çalışmaları ve ayrıntılı klinik veriler ışık tutmaktadır. Aşağıda anatomik lokalizasyonlara göre epileptik odakların lokalizasyonuna kısaca değinilecektir.

Frontal Lob Kökenli Fokal Epilepsi Nöbetleri (Tablo 3)

Bugünkü bilgilerimize göre beynin en gizemli ve büyük bölümü olan frontal loblardan kaynaklanan bir nöbeti akla getiren başlıca semptomlar şunlardır:

1) Tonik ve postüral olabilen motor belirtiler sıktır (%50-60). Özellikle farkındalık korunmuşken tonik baş dönmesi frontal lob nöbeti için tipik kabul edilir. Bu nöbetlerde zorlu baş dönmesi kontralateral frontal loba lateralizasyon sağlar. Ancak başın dönmesinin lateralize edici değeri diğer fokal motor tonik veya klonik nöbetlere göre belirgin şekilde düşüktür.

2) Jaksonyen yayılım: Motor hareketlerin komşu vücud kısımlarına ilerleyici şekilde yayılması

3) Eskrimci postürü: Bir kol ekstansör postürde iken karşı taraftaki kolda dirsek ve bilekten fleksör postürde tonik kasılma (ekstansör kolun kontralateraline lateralizasyon sağlar)

4) Figür 4 pozisyonu: Bir kolda ekstansör tonik kasılma ile karşı taraftaki kolda dirsekten fleksör tonik kasılma ile “4” görünümü alma (ekstansör kolun kontralaterali epiletojenik alan ile ilişkilendirilir)

5) Başlangıçta kompleks hareketler (örn, pedal çevirme, koşma, tekme atma v.b.) şeklinde otomatizmalar sık görülür.

6) Epileptik boşalım bilateral olduğunda sıklıkla düşme eşlik eder.

7) Postiktal Todd paralizisi sık görülür.

8) Konuşmanın durması ve vokalizasyonlar görülebilir.

9) Sıklıkla uyku sırasında ve bazen küme halinde görülürler.

10)Kimi zaman nöbet tablosu histeri ile karıştırılacak kadar atipik olabilmektedir.

Saçlı deriden kaydedilen yüzey EEG'sinin kimi olgularda iktal dönemde bile negatif kalabildiği unutulmamalıdır. Frontal lobun "sessiz" bölgelerinden kaynaklanan nöbetler ancak komşu yapılara veya diğer loblara yayılma gösterdikten sonra klinik belirti vermektedirler.

Orbitofrontal bölgeden kaynaklanan nöbetlerin unsinat fasikul veya girus singuli yoluyla temporal loba yayılma göstermesi frontal nöbetlerin temporal nöbetlerle karıştırılmasına yol açmaktadır. Yüzey EEG'si de çoğu zaman bu ayırımı sağlamada yetersiz kalmaktadır (Tablo 4). Kallozal veya subkortikal yollarla karşı hemisfere hızlı yayılım sonucu görülen sekonder bilateral senkroni nedeniyle bazen idyopatik/genetik jeneralize epilepsilerle de karıştırılabilmektedir.

İnsula, perioperküler bölgede derin yerleşimli bir kortikal yapıdır. Frontal, temporal ve pariyetal lob ile yoğun bağlantıları nedeniyle bu bölgelerden kaynaklanan nöbetleri klinik olarak taklit edebilir. Bu bölgeden kaynaklanan nöbetlerde semiyolojik olarak somatosensoryal aura, viserosensoryal veya viserootonomik auralar, hipermotor nöbetler, işitsel veya görsel halüsinasyonlar gibi geniş yelpazede klinik bulgu ve semptomlar izlenebilir. İnsula bölgesi bu nedenle büyük taklitçi olarak kabul edilmektedir.

Tablo 3. Frontal lobdan kaynaklanan nöbetlerin klinik özellikleri

Rolandik bölge (primer motor alan)	Kontralateral fokal klonik aktivite, somatotopik; Jacksonyen yayılım gösterebilir.
Dorsolateral	Zorlu düşünce, bilinçli adversiyon, "psödoabsans" veya farkındalığın kaybolduğu fokal nöbet, hızlı jeneralizasyon
SMA (ek-süplemanter motor alan)	Spesifik olmayan duysal aura, bilinçli adversiyon ve tonik/distonik postür, eskrimci postürü, konuşma durması, vokalizasyonlar
Frontopolar	Erken bilinç kaybı, "psödoabsans", hızlı jeneralizasyon
Singulat	Korku, psödoabsans, erken el hareketlerine ilişkin otomatizmalarla giden farkındalığın kaybolduğu fokal nöbetler, jeneralize tonik klonik nöbet
Orbitofrontal	Noktürnal kümeler halinde, ani başlangıç, güçlü afekt (korku), tuhaf motor otomatizmalar (bimanuel, bipedal), vokalizasyonlar (küfür, çığlık)

Temporal Lob Kökenli Fokal Epilepsi Nöbetleri

Fokal nöbetlerin %50'den fazlasını oluşturan temporal lob nöbetleri zengin ve ilginç semptomatolojisi nedeniyle üzerinde en çok araştırma yapılan fokal epilepsi türünü oluşturur. Özgeçmişte febril nöbet öyküsü ve pozitif aile öyküsüne sık rastlanır. Nöbetler genellikle belli aralıklarla tekrarlamaktadır.

Tablo 4. Frontal ve temporal lob kökenli fokal nöbetlerin ayrımı

	Temporal	Frontal
Aura	sık, değişken, ama tipiktir, başlangıç bölgesi hakkında ipucu verebilir	spesifik olmayan, müphem sefalik duyumsamalar, zorlu düşünce
Süre	1-2 dakika	10-60 saniye
Sıklık	haftada/ayda bir çok kez	günde bir çok kez, çoğunlukla kümeler halinde
Başlangıç	donarak durma, veya erken oroalimentar otomatizmalar	vokalizasyon, korkulu yüz görünümü
Otomatizma	basit, oroalimantar, giysilerini çekiştirme şeklinde manuel	tuhaf, yarı-amaçlı, kompleks, bimanuel, bipedal, seksüel
Vokalizasyon	basit, konuşma olabilir	tuhaf (çığlık, küfür)
Jeneralizasyon	nadir	Sık
Postiktal	konfüzyon, letarji, afazi, 30 dakika kadar sürebilir	minimal veya yok

Temporal lob epilepsisini akla getiren başlıca nöbet semptomları şunlardır: (Tablo 5)

1) Otonom ve/veya kognitif semptomlar ve bazı özel duysal fenomenler, örneğin koku ve işitsel illüzyonlarla giden fokal nonmotor nöbetler sık görülür.

2) Hemen her duysal modalitede basit veya kompleks illüzyon ve halüsinasyon görülebilir. En sık olarak (%20) görsel illüzyon ve halüsinasyonlara rastlanır. Oksipital bölgeden kaynaklananlarla kıyaslanınca daha karmaşık yapıda oldukları saptanmıştır.

3) Sıklıkla motor duraklama ile başlayıp tipik oroalimanter otomatizmalarla devam eden ve sıklıkla diğer otomatizmaların eklendiği fokal motor otomatizmalı nöbet görülür.

4) Otonom bulgular viseral duyumsama şeklinde görülebilir. En sık olan yükselen epigastrik duyumsamadır.

5) Kognitif bulgular ("déja vu", "jamais vu" vb.) ve afektif semptomlar çok değişken formlarda görülebilmekle birlikte her hasta için stabil olan bir nöbet paterni genellikle vardır.

6) Konuşmanın durması, dizartri ve afazi gibi konuşma bozuklukları görülebilir.

Temporal lob epilepsisinin diğer bir önemli boyutu da bildirilmiş olan interiktal kişilik değişiklikleridir.

Tablo 5. Lateral ve mezyal temporal nöbet başlangıç ayrımı için kullanılan klinik özellikler

Mezyal temporal

· Korku

· "Déja vu" ve "jamais vu"

· Duygulanımlar

· Olfaktor halüsinasyonlar

· Epigastrik duyumsama

· Otonom değişiklikler*

Lateral temporal

· Basit duysal halüsinasyonlar (işitsel, vestibüler veya gustatuvar)

· Reseptif afazi

· Fokal sensorimotor fenomenler

*Operküler/insüler başlangıçlı nöbetlerde de görülebilir.

Pariyetal Lob Kökenli Fokal Epilepsi Nöbetleri

Pariyetal lob kökenli nöbetler esas olarak kontralateral hemisferdeki odaktan kaynaklanan somatosensoriyel nöbetlerden oluşur. Ancak nadir de olsa bilateral ve ipsilateral nöbetler görülebilmektedir. Pariyetal lob kaynaklı fokal nöbetleri düşündüren bulgular şunlardır:

1) Elementer paresteziler en sık görülen somatosensoriyel nöbet semptomlarıdır. Pozitif fenomenler olarak karıncalanma, elektriklenme, keçeleşme ve iğnelenme gibi duyumsamalar sınırlı veya Jacksonyen tarzda olabilir. Negatif fenomenler, örneğin hissizlik görülebilir.

2) Ağrı iktal bir semptom olarak görülebilir.

3) Nadiren termal algı değişikliği şeklinde nöbetler olabilir.

4) Parasantral tutulumda bazı seksüel nöbetler görülebilir. Bunlar temporal kökenli nöbetlerin tersine genellikle hoş olmayan, korkutucu veya ağrılı şekildedir ve genellikle kadınlarda görülürler.

5) Tat duyumsaması da temporal lob kökenli nöbetlerin yanı sıra pariyetal operküler bölgeden kaynaklanabilir.

6) Vücudun belli bir bölümünü hareket ettirememe hissi şeklindeki nöbetlerin suprasilviyen bölgedeki ikincil duysal alan kökenli oldukları düşünülmektedir.

7) Beden imajı bozukluğu veya asomatognozi şeklindeki fenomenlerin genelde nondominant hemisferden kaynaklandığı düşünülmektedir.

8) Vertigo hissi de genelde inferior pariyetal lobdan kaynaklanır.

Oksipital Lob Kökenli Fokal Epilepsi Nöbetleri

Genellikle görsel; negatif (iktal körlük, skotom, hemianopsi) veya pozitif (ışıklar, renkler v.b.) elementer veya kompleks olabilen belirtilerle giden nöbetlerdir. Bu fenomenler tek yanlı olduğunda odağın genellikle kontralateralinde rastlanırlar:

1) Elementer görsel halüsinasyonlar ve kompleks görsel halüsinasyonlar çok çeşitli formlarda nöbet semptomu olarak karşımıza çıkabilirler. Epileptik orijinli olduklarında genellikle kısa sürelidirler ve hasta bunların gerçek olmadığının bilincindedir.

2) İktal körlük görülebilir ve migrenle ilişkisi tartışılmaktadır.

3) Görsel illüzyonları da basit ve kompleks formlara ayırmak mümkündür. Çok farklı şekillerde olabilirler.

4) Epileptik nistagmusun pariyeto-oksipital korteksten kaynaklandığı gösterilmiştir. Gözlerin karşı tarafa dönmesi, göz kırpma ve gözlerde hareket hissi oksipital lob nöbet semptomları olarak görülebilmektedir.

5) Diğer loblara yayılım, özellikle inferior longitudinal fasikül yoluyla temporal loba yayılım ve sekonder jeneralizasyon sıktır.

Epilepsi nöbetlerinin lokalizasyonu ve lateralizasyonu tartışıldığında deşarjların hızla yayılabildiği ve semptomların primer odağı değil, yayılım bölgesini gösterebileceği göz önünde tutulmalıdır.

FOKAL NÖBETLERDE SEMİYOLOJİK BULGULARIN LATERALİZASYON DEĞERLERİ

Ekstremiteleri belirli bir pozisyona getiren unilateral tonik aktivite, nöbeti kontralateral hemisfere lateralize eder. Unilateral klonik aktivite de benzer şekilde kontralateral hemisferi işaret eder. Yukarıda da bahsedildiği gibi zorlu baş ve göz deviyasyonu kontralateral hemisfer ve özellikle frontal göz alanı ile ilişkilidir. Unilateral distoni, nöbetin kontralateral hemsifer ile ilişkili olduğunu belirtir. Temporal lob epilepsilerinde unilateral distoniye karşı ekstremitede otomatizmaların eşlik etmesi bu lateralizasyon bulgusunu güçlendirir. Temporal lob epilepsilerinde distoni olmadan unilateral ekstremitede otomatizma varlığı daha düşük duyarlılıkta olmakla birlikte ipsilateral hemisferi işaret eder. İktal konuşma nondominant hemisferi gösterir. Benzer şekilde iktal tükürme, kusma ve periiktal dönemde idrar yapma ihtiyacı daha düşük lateralizasyon değerinde de olsa nondominant hemisfer ile ilişkilidir. Tek taraflı göz kırpıştırma fokal nöbetlerde ipsilateral hemisferi gösterir. Bilateral tonik klonik nöbetlerde nöbet biterken, asimetrik tek taraflı kloniler ile sonlanıyorsa kloniler ile ipsilateral hemisfere işaret eder. İktal bulguların varlığının yanında postiktal bulguların da lateralizasyon değeri bulunmaktadır. Temporal lob nöbetlerinde postiktal tek elle burun silme ipsilateral hemisferi gösterir. Postiktal afazi nondominant hemisfer ve Todd paralizisi de kontralateral hemisferi işaret eder.

Nöbetlerde izlenen semiyolojik bulguların lateralizasyon ve lokalizasyon özelliklerini değerlendirirken nöbetin beynin bir bölgesinden başlayıp diğer bölgelere yayıldığı unutulmamalıdır. Nöbetin başlangıcında saptanan semiyolojik bulguların, özellikle auraların, nöbetin beyin içerisinde kaynaklandığı alanı (epileptojenik alan) belirlemeyi sağlayacağı bilinmektedir. Nöbet başlangıcının izlenemediği veya auranın hatırlanamadığı durumlarda nöbetin geç dönem bulguları nöbetin başladığı alandan çok yayıldığı alan ile ilişkili olabilir. Bu durum hatalı lokalizasyon ve lateralizasyona neden olabilir.

JENERALİZE BAŞLANGIÇLI NÖBETLER

Jeneralize başlangıçlı nöbetler, her iki hemisfer içerisindeki yaygın ağlardan kaynaklanır. Burada farkındalık ile ilgili değerlendirme sınıflama için kullanılmaz, bu gruptaki nöbetlerin büyük çoğunluğunda farkındalık bozulur. Jeneralize nöbetlerde, motor bulgular iki yanlı olarak başlar. Jeneralize başlangıçlı nöbetler motor semptomların varlığına göre motor ve nonmotor semptomlu (absans) olarak iki grupta sınıflandırılmıştır. Bu sınıflandırma Şekil 1’de görülmektedir.

Tonik-klonik nöbetler devamlı kas kasılması ve bu kasılmayı takip eden kloniler ile karakterize nöbetlerdir. Tonik nöbetlerde ise klinik olarak, devamlı kas kasılması ve katılığı izlenir. Klonik nöbetlerde ritmik sıçramalar tüm vücutta görülür. Miyoklonik nöbetlerde, ritmik özellik göstermeyen ani sıçramalar izlenir. Miyoklonik-tonik-klonik nöbetler, miyoklonik sıçramalar ile başlar ve sonrasında tonik-klonik nöbete dönüşürler. Bu nöbetler, juvenil miyoklonik epilepsili hastalarda izlenir. Miyokolonik-atonik nöbetler, miyoklonik sıçramayı takiben kas tonusunun azalması ile düşme atakları şeklinde görülürler. Lennox-Gastaut sendromu gibi çocukluk çağında izlenen gelişimsel ve epileptik ensefalopatilerde görülürler. Atonik nöbetler, kas tonusunun kaybolması ile karakterizedir. Bu nöbetler birkaç saniye sürer ve tonik-klonik nöbetlerden farkı bilincin kas tonusu kaybının sonlanması ile saniyeler içerisinde yerine gelmesidir.

Tipik absans nöbetlerinde bilinç kaybı ani başlar ve ani sonlanır. Hafif motor otomatizmalar eşlik edebilir. Atipik absans nöbetlerinde ise, bilinç kaybı tam olmayabilir; başlangıç ve bitişi genelde sinsidir. Kas tonusu değişiklikleri daha sık görülür. Tipik ve atipik absans ayırımı için EEG bulguları belirleyicidir (Tablo 6). Miyoklonik absans nöbetleri, 10-60 saniye süreli, miyoklonik sıçramaların eşlik ettiği absans nöbetleridir. EEG’de 3 Hz jeneralize diken-dalga aktivitesi izlenir. Göz kapağı miyoklonili absans nöbetlerinde, absans nöbetlerine göz kapağında miyoklonik sıçramalar ve göz küresinin yukarı deviyasyonu eşlik eder. Bu nöbetler sıklıkla göz kapama veya ışık uyaranı ile tetiklenirler. Jeavons sendromu olarak da bilinen göz kapağı miyoklonili absans epilepsi sendromunda görülürler (Bakınız: Epilepsi sendromları).

Tablo 6. Tipik absans ve atipik absans nöbetlerin özellikleri (Kaynak 17’den değiştirilerek hazırlanmıştır)

	Tipik absans	Atipik absans
Başlangıç ve bitiş	Ani başlayıp ani sonlanır	Başlangıç ve bitişi sinsidir
Kas tonusu değişiklikleri	Nadir	Daha sık
Bilinç kaybı	Tam	Kısmi
Süre	Birkaç saniye-30 saniye	Saatler ve günler sürebilir
Mental gerilik	Beklenmez	Sık
Eşlik eden EEG bulgusu	3 Hz diken-dalga	<2,5 Hz diken dalga
EEG’de temel aktivite	Normal	Bozuk
Diğer nöbet tipleri ile birliktelik	Nadir	Sık

Başlangıcı bilinmeyen nöbetler, nöbetin başlangıcına kimsenin şahit olmadığı veya şahit olsa bile bilginin yetersiz olduğu durumlarda kullanılır. Motor semptomlu, nonmotor semptomlu (duraklama) veya sınıflandırılamayan olarak gruplanırlar.

Başlangıcı bilinmeyen nöbetler motor semptomlara göre aşağıdaki gibi sınıflandırılmışlardır:

1) Tonik-klonik

2) Epileptik spazmlar

Eğer epileptik bir nöbet olduğu net ancak nöbet bilgi yetersizliği nedeniyle herhangi bir sınıflamaya konamıyorsa, o zaman sınıflandırılamayan nöbet grubunda incelenmelidir. Ancak geçirilen atağın epilepsi nöbeti olduğundan şüphe ediliyorsa, sınıflandırılamayan nöbet grubuna konulmamalıdır.

DURUMA BAĞLI NÖBETLER

Febril Nöbet

Febril nöbet, çocukluk çağında en sık izlenen nöbettir. Toplum temelli çalışmalar çocukların %2-5’ini etkilediğini bildirmektedir. Febril nöbetler 6 ay ile 5 yaş arasında görülür. Ateş, nöbet öncesinde bulunmayabilir ancak nöbet sonrası erken dönemde mutlaka olmalıdır. Basit ve komplike olmak üzere ikiye ayrılır (Tablo 7). Basit febril nöbet denebilmesi için nöbetin süresinin 15 dakikadan kısa olması, bilateral tonik-klonik nöbet şeklinde başlaması, ilk 24 saat içerisinde tekrarlamaması, nörolojik muayenenin normal olması ve postiktal Todd parezisinin olmaması gereklidir. Komplike febril nöbetlerde ise bu özelliklerin en az biri bulunur.

Tablo 7. Basit ve komplike febril nöbet özellikleri (Kaynak 4’ten esinlenerek hazırlanmıştır)

	Basit febril nöbet	Komplike febril nöbet
Süresi	15 dakikadan kısa	15 dakikadan uzun olabilir
Nöbet tipi	Jeneralize	Fokal veya jeneralize
24 saat içerisinde tekrarlama	Hayır	Olabilir
Fokal nörolojik defisit	Yok	Olabilir
Postiktal Todd parezisi	Yok	Olabilir

İlk kez febril nöbet geçiren hastalar, 18 ay üzerinde ve basit febril nöbet ise ek inceleme yapılmadan izlenebilir. Ancak 18 ayın altındaki bebeklerde, ilk febril nöbette basit febril nöbet özellikleri de olsa lomber ponksiyon incelemesi önerilmektedir. Ayrıca antibiyotik tedavisi altında ilk kez febril nöbet geçiren bebeklere de nörolojik muayene bulguları normal olsa da lomber ponksiyon önerilmektedir. Basit febril nöbet tanısı konulan hastalara EEG ve nörogörüntüleme yapılması gerekli değildir. İlk kez kompleks febril nöbet geçiren hastalar etyolojinin araştırılması amacıyla hastaneye yatırılmalı, laboratuvar incelemeleri, EEG, nörogörüntüleme ve lomber ponksiyon ile incelenmelidir.

İlk febril nöbet sonrası nöbetin tekrarlama riski %30-40 oranında değişmektedir. On beş ay altında başlangıç, ailede epilepsi veya febril nöbet öyküsü, sık ateşli hastalık öyküsü ve febril nöbet başlangıcında düşük ateş olması febril nöbetin tekrarlama riskini arttırmaktadır. Febril nöbet geçiren çocuklarda epilepsi gelişme riski %1-1,5 olarak saptanmıştır, bu oran normal popülasyonda yaklaşık %0,5’tir. Febril nöbet sonrası epilepsi gelişme riskini arttıran faktörler febril nöbet öncesi gelişim geriliği veya anormal nörolojik durum, ailede ateşsiz nöbet varlığı ve komplike febril nöbet varlığıdır. Komplike febril nöbet geçiren çocuklarda ise ileri dönemde epilepsi gelişme riski %4-15 oranlarında bildirilmektedir. Komplike febril nöbet üç komplike özellik taşıyorsa (uzun, tekrarlayan ve fokal özellikli) o zaman bu riski %49’a çıkmaktadır. Febril nöbetlerin antiepileptik ilaç (AEİ) ile tedavi edilmesinin epilepsi gelişim riskini azalttığına yönelik bir kanıt bulunmamaktadır. Basit febril nöbetlerin devamlı AEİ ile tedavisi önerilmemektedir. Rektal veya oral diazepam ile profilaksi yapılabilir. Kompleks febril nöbetlerde ise altta yatan akut bir nörolojik sendrom veya bir epileptik ensefalopati (örn, Dravet sendromu) araştırılır. Eğer sadece uzamış bir febril nöbet ise basit febril nöbet gibi tedavi edilir.

Akut Semptomatik Nöbet

Akut semptomatik nöbetler, sistemik bir olayla (metabolik veya toksik) veya akut beyin hastalığı ile yakın zamansal ilişki içerisinde meydana gelmiş olan nöbetlerdir. Akut semptomatik nöbetlerin tekrarlama olasılıkları epilepsi hastalığında olduğu gibi artmamıştır. Ancak akut semptomatik nöbet sonrasında, beyin ile ilişkili hastalık yatıştıktan sonra bu hastalarda epilepsi hastalığı gelişme riski artmıştır. Ayrıca, epilepsi hastalarında, akut semptomatik nöbet de gelişebilir.

Akut semptomatik nöbete neden olan akut beyin hastalığı toksik, metabolik, enfeksiyöz, vasküler, inflamatuar veya yapısal bir etyolojiye bağlı olarak oluşabilir. Akut beyin hastalığı ve nöbet arası süre, hastalığa bağlı olarak değişkenlik gösterebilir. Travmatik beyin hasarı, iskemik serebrovasküler hastalık, hipoksik iskemik ensefalopati, intrakranial cerrahi ve merkezi sinir sistemi (MSS) enfeksiyonları sonrasında ilk 7 gün içerisinde gelişen nöbetler akut semptomatik nöbet olarak adlandırılır. Travma sonrası veya arteriovenöz malformasyona sekonder parankim veya subdural hematomu olan hastalarda ve bazı MSS enfeksiyonlarında bu süre uzayabilir.

Akut semptomatik nöbete neden olan metabolik ve toksik nedenler arasında hipo/hiperglisemi (özellikle ketoasidoz ile ilişkili), hipokalsemi, hiponatremi, hipomagnezemi, kreatinin yüksekliği, alkol çekilme sendromu, madde intoksikasyonu (kokain, MSS stimülanları) sayılabilir.

EPİLEPSİ NÖBETLERİNDE TEMEL MEKANİZMALAR

Hayvan deneylerinde ve insanda yapılan çalışmalarda kortikal nöronların membran potansiyellerinde ve ateşlenme şekillerinde bazı karakteristik bozukluklar saptanmıştır. “Paroksizmal depolarizasyon kayması (PDK)” olarak bilinen bu durumda membranı depolarize eden postsinaptik potansiyelin anormal şekilde uzaması ve büyümesi söz konusudur. Bunun sonucu olarak nöronlar gruplar halinde ateşlenebilir ve etraflarındaki nöronları benzer şekilde ateşleyebilecek bir kapasiteye ulaşırlar. PDK’nın eksitatör nörotransmitterler olan glutamat ve aspartat ile inhibitör nörotransmitter gama aminobitütik asit (GABA) sistemleri arasındaki dengesizlikten kaynaklandığı ileri sürülmektedir. Bunun dışında membranlardaki iyon kanallarındaki bozuklukların da PDK’nın ortaya çıkmasında etkili olduğu düşünülmektedir.

Epileptojenik odak olarak adlandırılan bu bölgede "pacemaker" hücreler yer almaktadır ve bu hücreler tam olarak bilinmeyen nedenlerle, artmış uyarılma ve anormal ateşlenme özelliği gösterirler, etraflarındaki hücreleri de bu ateşlenmeye ortak edebilecek güçleri vardır. Sonradan katılan bu nöronların miktarı; tablonun EEG'de bir interiktal (nöbet arası dönem) dikenle sınırlı kalmasını ya da yeterli miktara ulaşabildiğinde EEG'de ve klinikte nöbet aktivitesinin oluşmasını belirler. Epileptik bir nöbet sırasında beyindeki nöronların hipersenkron ve tekrarlayıcı aktivasyonu söz konusudur. EEG'de görülen diken artmış eksitasyonu, dikeni izleyen yavaş dalga ise inhibisyonu göstermektedir. Özetle, fokal kortikal bir nöbet aktivitesinin oluşabilmesi için ilgili nöronlarda 2 temel fizyopatolojik özellik (1- hipereksitabilite, 2- senkronizasyon) birlikte bulunmalıdır. Nöbet aktivitesinin yayılması ise eksitasyon alanını çevreleyen inhibitör nöronların inaktivasyonu (çevresel inhibisyon alanının kaybı) ile gerçekleşmektedir.

Bugün için eskiden kabul gören santrensefalik epilepsi, yani jeneralize ve santral yerleşimli bir epilepsi jeneratörü olduğu kavramı tartışmalıdır ve yerini korteksin ön planda rol aldığı kortikoretiküler teoriye bırakmıştır. Bazı nöbet tipleri için (örn, tipik absans nöbetleri) talamusta yer alan T-tipi Ca kanallarının rolü kanıtlanmış olsa da, bütün epilepsi nöbetlerinin kortikal mekanizmalarla tetiklendiği görüşü giderek ağırlık kazanmaktadır.

Jeneralize epilepsilerde beyinsapı retiküler formasyonundan, orta hat talamus nukleusları üzerinden taşınan yaygın bir girdinin aşırı uyarılmış durumdaki kortekse etkisi üzerinde durulmakta ve bazı asendan biojenik aminlerin rolleri vurgulanmaktadır. Bazı araştırmacılar ise tetikleyici bölgenin büyük olasılıkla kortikal olduğunu ve anterograd veya retrograd yolla senkron aktivitenin talamusa yayıldığını savunmaktadırlar.

Nöbete eşlik eden anormal deşarjların fizyolojisi konusunda bilgimiz olmasına karşın epileptogenezden sorumlu hücresel mekanizmalar halen bilinmemektedir. İstirahat membran potansiyelinin instabilitesine neden olan primer bir nöronal membran defekti üzerinde durulmaktadır. Buna neden olduğu düşünülen mekanizmalar; potasyum iletiminde bozukluk, voltaja duyarlı kalsiyum kanallarında defekt veya ATPaza bağlı iyon transportunda bozukluk olarak özetlenmektedir. GABAerjik inhibitör sistemlerin primer defekti olasılığı veya eksitatör nörotransmisyonda rol alan reseptörlerin duyarlılığı ve düzenlenmesindeki olası defektler üzerinde de durulmaktadır. Eksitatör nörotransmisyonla yakından ilişkili olan “mossy fiber” sistemindeki morfolojik değişiklikler gösterilmiştir.

Epileptik nöbetlerde paroksizmal deşarjlarla ilgili olarak bölgesel beyin kan akımının arttığı uzun zamandan beri bilinmektedir. Nöbet sırasında ATP azalırken AMP, ADP, laktik asid gibi maddeler çoğalmaktadır. Yine hücre içi kalsiyumun artmasıyla aktive olan fosfolipazlar serbest yağ asidlerinin artmasına yol açmakta ve prostaglandinler de artış göstermektedir. ADP ve prostaglandinlerin vazodilatasyondaki rolleri göz önüne alınırsa, iktal dönemdeki bölgesel beyin kan akımının artışını açıklamak kolaylaşmaktadır.

EPİLEPTOGENEZ

Epileptogenez, tekrarlayıcı spontan nöbetlerin oluştuğu uzun süreli beyin transformasyonudur. Normal bir beynin zaman içinde bir dizi hücresel-moleküler, yapısal ve/veya fonksiyonel değişikliklere maruz kalarak epileptik bir beyin haline dönüşmesi, kalıcı bir şekilde ve spontan olarak nöbet oluşturabilme özelliği kazanması sürecini ifade eder. Beynin fokal bir bölgesini (fokal epilepsi) veya tüm beyni (jeneralize epilepsi) içerebilir. Epileptogenez mekanizması ilerleyici bir süreçtir, başlangıç hasarını takiben sessiz bir dönem oluşur. Takiben belli bir süre sonra spontan nöbetler ortaya çıkar. Bu dönemlerde yaş, cins, genetik faktörlerin etkisiyle hücre ölümü, aksonlarda filizlenme, sinaptik reorganizasyon, farklı tipteki lokal reseptörlerin özelliklerinde değişiklikler meydana gelir. Tüm bu süreç günler-aylar veya yıllar içinde gelişir (Şekil 2). Geçmişte epileptogenezin kronik bir süreç olduğu düşünülmekteydi. Son yıllarda yapılan çalışmalar akut epileptogenezin de varlığını ortaya koymuştur. Akut epileptogenez dakikalar veya saatler içinde gelişir ve geri dönüşlü olabilir. Epileptogenez değişik mekanizmalarla oluşabilir. Genel olarak bunlar genetik ve edinsel mekanizmalardır.

Genetik mekanizmalar: Bugün için, idyopatik/genetik epilepsi sendromlarıyla ilişkili olduğu gösterilmiş çok sayıda iyon kanal alt ünitesi geni mutasyonu vardır. Bu hastalıkların ortak özelliği voltaj veya ligand kapılı kanal genlerindeki mutasyonlara bağlı olmasıdır. Dolayısıyla epileptogenez sürecinin kanal patolojilerine bağlı olduğu düşünülmektedir. Farklı dokularda, kanal ekspresyonundan sorumlu spesifik genler vardır ve inhibitör ve eksitatör ağlar kompleks bir iletişime yol açar. Aksonal ileti voltaj kapılı kanallarla (aksiyon potansiyeli), sinyal iletimi ise ligand kapılı kanallarla sağlanır (sinaptik transmisyon). Ancak son yıllarda iyon kanallarından bağımsız bazı genlerin de epilepsiye neden olabildiği, yani noniyonik mekanizmaların varlığı genetik çalışmalarla kesin olarak kanıtlanmıştır.

Edinsel epileptogenez mekanizmaları: Semptomatik epilepsilerde de çevresel faktörlerin yarattığı hücresel düzeydeki hasarın epilepsiye yol açabilmesinin; kişinin genetik özelliklerine bağlı olduğu düşünülmektedir. Fokal nöbetlerin çoğunluğu temporal lob kaynaklıdır ve bu grupta en sık rastlanan nöropatolojik bulgu hipokampal sklerozdur. Hipokampal skleroz süreci sinaptik ve aksonal reorganizasyonda değişimler gösterir. Ancak gelişim mekanizması tam olarak bilinmemektedir; çevresel ve genetik faktörlerin etkisi olmakla birlikte net olarak aydınlatılamamıştır.

Akut epileptogenez hayvan deneyleriyle ortaya konmuştur. Bu amaçla uygulanan bazı stimuluslar, kullanılan konvülzan ilaçlar ve iyon konsantrasyonları hipokampus, amigdala ve neokortekste epileptiform boşalımlara yol açar. Mekanizmanın N-metil D-aspartat (NMDA) reseptör aktivasyonu ve (α Amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazol-proprionik asit (AMPA)-NMDA sinaptik transmisyonundaki artış sonucu kalsiyum akışı, GABA’erjik sinaptik inhibitör transmisyonda azalma sonucunda eksitatör etkide artışla ilişkili olduğu düşünülmektedir. Ayrıca nonsinaptik olarak “gap-junction coupling”i, demir aracılı Ca osilasyonunda veya glutamat salınımında değişimler, serbest oksijen radikallerinin yayılımı diğer mekanizmalardır. Sonuçta, ilaca yanıtlı epilepsi veya ilaca dirençli epilepsi gelişebilir ya da epilepsi gelişmeyebilir.

sekil1

Şekil 2: Epileptogenezin basitleştirilmiş gelişim şeması

EPİLEPSİ HASTALIĞI

Epilepsi sözcüğünün eski Yunan dilindeki "epilepsia"dan türediği ve nöbet anlamına geldiği bilinmektedir. İnsanlık tarihi kadar eski olan ve Hipokrat zamanından beri bilinen bu hastalığın sınıflandırılması antik çağlardan beri uğraşılan konulardan biridir. İ.Ö.175'de Galen, beyinden kaynaklanan idyopatik nöbetlerden ve vücudun herhangi bir bölgesinden kaynaklanan semptomatik nöbetlerden söz etmiştir. 19. yy sonlarında sendrom yaklaşımı olguların yaş, cins, nöbet özellikleri ile sınırlıyken, 20. yy ikinci yarısından sonra EEG ve görüntüleme olanaklarının artması, 21. yy’da ise insan genom çalışmaları ve teknolojik gelişmelerin ışığında daha detaylı hale gelmiştir.

Epidemiyoloji

Epilepsi hastalığının insidansı toplumdan topluma değişmekle birlikte Avrupa ve Kuzey Amerika verilerinde yılda 20-50/100.000 olarak bildirilmektedir. Aktif epilepsi prevalansı ise 4-10/1000 olarak verilmektedir. Yaşam boyu birikmiş insidens ise yaklaşık %3 olarak saptanır ki bu farklılık epilepsinin bazı hastalarda geçici bir doğası olmasından kaynaklanmaktadır. Toplum içerisindeki epilepsi hastalarının belirli bir andaki sıklığının belirlendiği prevalans çalışmalarında sıklık 2,2-44/1000 olarak bildirilmiştir. Epilepsi insidensinin en yüksek olduğu iki dönem, yaşamın ilk yılı ve 60 yaş sonrasıdır. Epilepsi çocukluk ve ergenlik çağında en sık, erişkinlerde ise beyin damar hastalıklarının ardından ikinci en sık rastlanan nörolojik hastalık olarak belirmektedir. Erkeklerde ve düşük sosyoekonomik sınıfta insidens ve prevalans daha yüksektir.

EPİLEPSİ HASTALIĞI SINIFLAMASI

Modern sınıflama çalışmaları ortak bir terminoloji oluşturarak iletişimi kolaylaştırma, eldeki tüm verileri ortak havuzlarda toplayarak karşılaştırma ve tedavi seçiminde bu verileri en doğru şekliyle kullanabilme isteğinden doğmuş ve epilepsi ile ilgilenenlerin öncelikli sorunlarından biri haline gelmiştir. Epilepsinin farklı ve benzer özellikleri olan birçok hastalık grubunu içermesi nedeniyle sınıflama bize sistemli bir yaklaşım sağlar.

Sonuç olarak epilepsilerin sınıflanması:

• Kavrama, eğitim ve öğretim

• İletişim: Meslektaşlar arasında aynı-ortak dili kullanmak

• Patofizyolojik açıdan ortak ve ayrı yönleri saptamak

• Etyolojik yaklaşıma katkı

• Ortak bilimsel çalışmalar için gereklilik

• Prognoz ve tedavi hakkında yol gösterme

• Epilepsi nöbetlerinin sebebini anlamada ilerleme sağlama açılarından önemlidir.

Nöbet geçiren bir hasta klinisyenin karşına geldiğinde, ilk yapılması gereken geçirilen paroksizmal olayın epilepsi nöbeti olduğuna karar vermektir (Bakınız: Ayırıcı tanı). Geçirilen atağın epilepsi nöbeti olduğundan emin olduktan sonra epilepsi nöbeti sınıflandırılmalıdır. Epilepsi nöbetinin sınıflandırılmasından sonra epilepsi hastalığı tanısı değerlendirilir. Epilepsi hastalığı tanısı konulduktan sonraki aşama ise epilepsi hastalığının sınıflandırılmasıdır.

Uluslararası epilepsi uzmanlarının 1960'lı yıllardan başlayarak bir araya gelmeleriyle epileptik nöbetlerin ve epilepsilerin sınıflandırılmasının ilk temelleri atılmıştır. ILAE ilk olarak 1970'te epileptik nöbetler ve epilepsi sınıflamalarını oluşturmuştur; uzun yıllar süren çalışmaları sonucunda 1981, 2010 ve 2014 yıllarında epilepsi nöbet sınıflaması güncellenerek 2017’de son haline getirilmiştir (Şekil 1). Epilepsi hastalarında klinik seyir, prognoz, etyoloji ve dolayısıyla tedavi yaklaşımı çok farklı özellikler gösterebilir, bu nedenle yalnızca nöbetlerin sınıflandırılması yetersiz kalmaktadır. Aynı zamanda yeni belirlenen ve iyi tanımlanmış epilepsi sendromlarının sayıları da giderek artmaktadır. Bu nedenle yıllar içinde çabalar epilepsileri ve epileptik sendromları sınıflama yönünde yoğunlaşmıştır. 1985'deki ilk sınıflamayı 1989 yılında yapılan yeni sınıflama izlemiş ve son halini 2017 yılında almıştır (Şekil 3).

sekil 3

Şekil 3: ILAE 2017 epilepsi hastalığının sınıflama şeması (Kaynak 17’den Türkçeleştirilerek alınmıştır)

Yeni epilepsi hastalığı sınıflaması 5 aşamadan oluşur:

1) Epilepsi nöbeti tipi (Bakınız: Epilepsi nöbetlerinin sınıflandırılması)

2) Epilepsi tipi

3) Epilepsi sendromu

4) Etyolojinin değerlendirilmesi

5) Komorbiditelerin değerlendirilmesi

Epilepsi tipi: İkinci aşama, epilepsi tipinin değerlendirilmesidir ve 4 gruba ayrılır:

a) Fokal epilepsiler

b) Jeneralize epilepsiler

c) Kombine fokal ve jeneralize epilepsiler

d) Bilinmeyen

Fokal epilepsili hastalarda, bir hemisferden kaynaklanan fokal nöbetler izlenir. Fokal nöbetten bilateral tonik-klonik nöbete dönüş de görülebilir. EEG bulgularında interiktal fokal epileptiform anomaliler veya fokal yavaşlama görülür. Ancak EEG normal olabilir. Nörolojik görüntülemelerinde fokal yapısal lezyonların görülmesi destekleyicidir.

Jeneralize epilepsili hastalarda, jeneralize tipte nöbetler (absans, miyoklonik, atonik, tonik, tonik-klonik nöbetler) izlenir. EEG’de tipik jeneralize epileptiform deşarjlar görülür. Aile öyküsü destekleyici olabilir. Normal EEG’si olan tonik-klonik nöbet geçirmiş bir hastada jeneralize epilepsi varlığından bahsetmek için miyokloni nöbeti veya aile öyküsü varlığı gerekmektedir veya tekrarlayan EEG incelemelerinde tipik deşarjların gösterilmesi şartı aranır.

Kombine fokal ve jeneralize epilepsili hastalarda, hem fokal hem jeneralize tipte nöbetler bulunur. EEG bulguları da jeneralize ve/veya fokal özellikler gösterebilir. Bu grubun örnekleri Lennox-Gastaut sendromu ve Dravet sendromudur.

Epilepsi tipi belirlenememişse, hasta bilinmeyen grubunda sınıflandırılır.

Epilepsi sendromu: Sınıflamada üçüncü aşama epilepsi sendromunun belirlenmesidir. Epilepsi sendromu belirlenirken klinik, elektrofizyolojik, laboratuvar ve radyolojik bulgular bir arada değerlendirilir. Bunlar içerisinde nöbet tipleri, başlangıç yaşı, nöbetlerin sirkadyen dağılımı, nöbetleri tetikleyici faktörler, aile öyküsü, EEG bulguları, eşlik eden sistemik nörolojik muayene bulguları, nöbetlerin seyri ve prognoz, görüntüleme bulguları bulunur. Epilepsi sendromu sınıflaması Tablo 8’te özetlenmiştir.

Tablo 8. Elektroklinik sendromlar ve diğer epilepsiler (ILAE 2010 ve 2017 epilepsi hastalığı sınıflaması rehberlerinden alınmıştır)

Başlangıç yaşına göre elektroklinik sendromlar

1) Yenidoğan dönemi

a) Kendini sınırlayan (benign) yenidoğan nöbetleri

b) Kendini sınırlayan (benign) ailesel yenidoğan epilepsisi

c) Erken miyoklonik ensefalopati

d) Ohtahara sendromu

2) İnfantil dönem

a) Gezici fokal nöbetler ile seyreden infantil epilepsi

b) West sendromu

c) İnfantil miyoklonik epilepsi

d) Kendini sınırlayan (benign) infantil epilepsi

e) Kendini sınırlayan (benign) ailesel infantil epilepsi

f) Dravet sendromu

g) İlerleyici olmayan hastalıklar ile ilişkili miyoklonik ensefalopati

3) Çocukluk dönemi

a) Febril nöbet artı (FN+) sendromları (infantil dönemde başlayabilir)

b) Panayiotopoulos sendromu

c) Miyoklonik-atonik nöbetli epilepsi

d) Santrotemporal dikenli çocukluk çağı epilepsisi

e) Otozomal dominant noktürnal frontal lob epilepsisi

f) Geç başlangıçlı çocukluk çağı oksipital lob epilepsisi (Gastaut tipi)

g) Miyoklonik absanslı epilepsi

h) Lennox-Gastaut sendromu

i) Uykuda devamlı diken ve dalga (CSWS) ile seyreden epileptik ensefalopati^†

j) Landau-Kleffner sendromu (LKS)

k) Çocukluk çağı absans epilepsisi

l) Göz kapağı miyoklonili absans epilepsi

m) Fotosensitif oksipital lob epilepsisi

4) Ergen-erişkin dönem

a) Juvenil absans epilepsisi

b) Juvenil miyoklonik epilepsi

c) Sadece jeneralize tonik-klonik nöbetler ile giden epilepsi

d) Otozomal dominant işitsel özellikli epilepsi

e) Diğer ailesel temporal lob epilepsileri

5) Başlangıç yaşı değişken sendromlar

a) Değişken odaklı ailesel fokal epilepsi (çocukluk çağında erişkinliğe kadar)

f) Refleks epilepsi

g) Progresif miyoklonik epilepsi

Özel sendromlar

1) Hipokampal skleroz ile birlikte mezyal temporal lob epilepsisi

2) Rasmussen sendromu

3) Hipotalamik hamartom ile ilişkili jelastik nöbetler

4) Hemikonvülziyon-hemipleji sendromu

5) Yapısal ve metabolik bir durumun varlığında veya yokluğunda herhangi bir kategoride sınıflanmayan epilepsiler

Yapısal-metabolik nedenler ile ilişkili epilepsiler

1) Kortikal gelişimsel malformasyonlar

2) Nörokütane sendromlar

3) Tümör

4) Enfeksiyon

5) Travma

6) Anjioma

7) Perinatal olaylar

8) İnme

Nedeni belirlenemeyen epilepsi

Epileptik nöbet ile seyreden durumlar

1) Benign neonatal nöbetler

2) Febril nöbetler

^†CSWS’ye uykuda elektrografik status epileptikus (ESES) da denilmektedir.

Etyolojinin değerlendirilmesi: Epilepsi sendromu belirlendikten sonra etyolojik değerlendirmeye geçilir. Etyolojik değerlendirme, epilepsi sınıflamasının her aşamasında yapılmalıdır. Altı alt grupta incelenir:

a) Yapısal

b) Genetik

c) Enfeksiyonlar

d) Metabolik

e) İmmünite

f) Bilinmeyen

Yapısal etyolojiye bağlı epilepsilerde, beyinde epileptik nöbetlere neden olduğu bilinen bir yapısal lezyon tespit edilir (Tablo 1). Bu yapısal lezyon edinsel veya genetik kökenli olabilir. Edinsel yapısal lezyonlara iskemik inme veya serebral apse örnek verilebilirken genetik olanlara ise, genetik defektlere bağlı kortikal gelişim anomalileri (örn, tuberoskleroz) verilebilir.

Genetik etyolojili epilepsiler kromozom veya gen anomalilere bağlı oluşabilir. Kromozom anomalileri, Tablo 9’te özetlenmiştir. Günümüze kadar, epilepsi hastalığına neden olan birçok gen anomalisi tanımlanmıştır. Bunlardan en önemlileri, Na, Ca, K kanalları, nikotinik, GABA ve glutamat reseptörleri ile ilişkili genetik bozukluklardır. Genetik etyoloji aile öyküsü ve genetik inceleme ile tespit edilir. Ayrıca juvenil absans epilepsi veya juvenil miyoklonik epilepsi gibi iyi tanımlanmış epilepsi sendromlarının da, genetik etyolojili olduğu kabul edilir. Bu bilgilerimiz ikizler üzerinde yapılmış toplum bazlı çalışmalara dayanmaktadır.

Tablo 9. Epilepsi hastalığı ile birlikte görülen kromozom anomalileri (https://www.epilepsydiagnosis.org’dan esinlenerek)

Kromozom anomalileri

· 15q13.3 mikrodelesyonu

· 18q- sendromu

· 15. kromozomun proksimal bölgesinin ters duplikasyonu

· 1p36 delesyonu

· Angelman sendromu

· Down sendromu (Trizomi 21)

· Kleinfelter sendromu (XXY)

· Miller Dieker sendromu (17p delesyonu)

· Pallister Killian sendromu (Tetrazomi 12p)

· Ring 14 sendromu

· Ring 20 sendromu

· Trizomi 12p

· Wolf-Hirschhorn sendromu (4p delesyonu)

Çeşitli enfeksiyonlar akut semptomatik nöbete neden olarak veya kronik dönemde epilepsi hastalığının etyolojik nedenleri olarak karşımıza çıkabilirler. Bakteriyel veya viral menenjit/meningoensefalit, serebral toksoplazma, CMV enfeksiyonu, tüberküloz menenjit/meningoensefalit, nörosistiserkoz, HIV, Zika virüs, subakut sklerozan panensefalit bu grubun iyi bilinen örnekleridir. Enfeksiyonla ilişkili durumlara yapısal lezyonlar da eşlik edebilir.

Metabolik epilepsiler, bir metabolik bozukluğa bağlı gelişen (sıklıkla genetik bir defekt sonucu) ve sendromun ana parçasının epilepsi olduğu hastalık grubunu tanımlar. Bu grup, bazı süreçlerin tedavi edilebilir özellikleri nedeniyle önem kazanmaktadır (Tablo 10).

Tablo 10. Tedavi edilebilir metabolik epilepsiler (Kaynak 18’den değiştirilerek)

· Biyotinidinaz eksikliği

· Serebral folat eksikliği

· Kreatin bozuklukları

· Folik aside yanıtlı nöbetler

· Glikoz taşıyıcı 1 (GLUT1) eksikliği

· Mitokondriyal bozukluklar

· Peroksizomal bozukluklar

· Pridoksine bağımlı epilepsi

İmmün etyolojili epilepsiler arasında Rasmussen ensefaliti ve otoantikor ilişkili sendromlar sayılabilir. Antikor ilişkili sendromlar, son yıllarda tanımlanmış subakut başlangıçlı limbik ensefalit ve nöbetler ile seyreden hastalıkları tanımlar. Ayrıca bu antikorların kronik seyirli nedeni belirlenemeyen epilepsilerde de tespit edilmesi etyoloji anlamında yeni bir grubun doğmasına neden olmuştur. Bu grupta, anti-NMDA reseptör ensefaliti, voltaj kapılı potasyum kanalı, anti-glutamik asit dekarboksilaz (GAD), GABA_B reseptör, AMPA reseptör antikoru ilişkili ensefalitler, steroide cevaplı tiroid hastalığı ile ilişkili ensefalopati (Hashimoto ensefalopatisi) bulunur.

Komorbiditelerin değerlendirilmesi: Epilepsi hastalık sınıflamasının son aşaması komorbiditelerin değerlendirilmesidir. Epilepsi hastalığı ile birlikte öğrenme güçlükleri, psikolojik ve davranışsal bozukluklar, motor bulgular ve uyku bozuklukları gibi çeşitli komorbiditelerin sıkça görüldüğü belirtilmektedir.

Yeni sınıflamada güncellenen terimler

Gelişimsel ve epileptik ensefalopati (Tablo 11): 2010 yılında epileptik ensefalopati olarak isimlendirilen sendromlar, 2017 yılındaki sınıflamalarda gelişimsel ve epileptik ensefalopati olarak tanımlanmıştır. Gelişimsel ve epileptik ensefalopatiler, altta yatan patolojiye ek olarak epileptik aktivitenin kendisinin kognitif ve davranışsal bozukluklara katkıda bulunduğu durumlar için kullanılır. Epileptik ensefalopatiler, her yaş grubunda izlenebilirler ancak infantil ve çocukluk çağında çok daha sıktır. Sıklıkla genetik etyolojili olmakla birlikte edinsel patolojiler (örn, hipoksik iskemik ensefalopati veya inme) ile de ilişkili olabilirler. Epileptik ensefalopatiler içerisinde Ohtahara sendromu, West sendromu, Dravet sendromu, Lennox-Gastaut sendromu, CSWS ile seyreden epileptik ensefalopati, Landau-Kleffner sendromu sayılabilir. Bu sendromlarda normal gelişmiş iken ortaya çıkan gelişimsel gerileme mutlaka izlenir. Epileptik aktivite ve/veya nöbetler gelişim geriliğinden sonra, önce veya eş zamanlı başlayabilir. Bazı durumlarda, epilepsi erken yaşlarda sonlanabilir, hafifleyebilir ancak gelişimsel bozukluk devam edebilir. Bu nedenle son sınıflamada terminoloji, epileptik ensefalopati yerine gelişimsel ve epileptik ensefalopati olarak değiştirilmiştir.

2017 sınıflamasında benign yerine kendini sınırlayan (self-limited) ve ilaca cevaplı (pharmacoresponsive) terimlerinin kullanılması önerilmiştir. Kendini sınırlayan sendromlar, kendiliğinden sonlanan epilepsi sendromları için kullanılır. İlaca cevaplı olanlar ise, ilaç ile nöbetleri kontrol altına alınan sendromlardır.

İdyopatik (nedeni kendinden olan veya genetik olarak belirlendiği varsayılan) terimi yeni sınıflamadan çıkarılmıştır. Ancak, genetik jeneralize epilepsiler içerisinde iyi tanımlanmış bir grup hastalık için kullanılabileceği belirtilmektedir. Bu grupta, çocukluk çağı absans epilepsisi, juvenil absans epilepsisi, juvenil miyoklonik epilepsi ve sadece jeneralize tonik-klonik nöbetler ile giden genetik jeneralize epilepsi bulunur. Bu gruba, eski terminolojide kullanılan şekliyle idyopatik jeneralize epilepsiler de denilebileceği kabul edilmiştir. Bu kitap bölümünde ‘idyopatik/genetik’ terimi kullanılacaktır.

Semptomatik ve kriptojenik terimleri yeni sınıflamadan çıkartılmıştır. Semptomatik yerine, ‘yapısal epilepsi’ ve kriptojenik yerine ‘nedeni belirlenemeyen’ denilmektedir.

EPİLEPSİ SENDROMLARI

Bu bölümde seyir, prognoz, etyoloji, tedaviye yanıt bakımından çok farklı davranabilen çeşitli epilepsi türleri arasında iyi tanımlanmış, belirli epilepsi sendromlarından bazıları hakkında kısaca bilgi verilecektir. Sıralama Tablo 8’de yer alan sınıflama esas alınarak yapılmıştır.

Başlangıç yaşına göre elektroklinik epilepsi sendromları

Yenidoğan Dönemi

Kendini sınırlayan (benign) ailesel yenidoğan epilepsisi

Çok nadir görülmekle birlikte tamamen selim olması ve genetik açıdan mutasyonlarının belirlenmiş olması nedeniyle önem taşımaktadır. Nöbetler, tamamen sağlıklı, zamanında doğmuş bir yenidoğanda hayatın 4-7. gününde başlar. Sıklıkla tek taraflı klonik nöbetler izlenir ve farklı nöbetlerde taraf değiştirir. Nöbet sırasında tonik kasılma, vokalizasyon, otonom bulgular veya otomatizmalar izlenebilir, fokal başlangıçlı bilateral tonik-klonik nöbete dönüş olabilir. Günde 20'ye dek varan sıklıkta nöbetler görülür ve 4-6 ay içinde nöbetler sonlanır. Nörolojik açıdan normal gelişen bu hastaların bir kısmında ileriki yaşlarda febril nöbet ve sonradan epilepsi gelişebilir. Otozomal dominant (OD) ve yüksek penetranslı olan bu hastalığın geninin 20. kromozomda olduğu saptanmıştır. Ardından başka bir grup tarafından 8. kromozomda da bir defekt gösterilmiştir. Sorumlu genlerin her iki kromozomda yer alan farklı potasyum kanal genleri (KCNQ2, KCNQ3) olduğu 1998'de kanıtlanmıştır.

Kendini sınırlayan (benign) yenidoğan konvülziyonları

Klinik olarak kendini sınırlayan (benign) ailesel yenidoğan epilepsisi ile benzerdir. Aile öyküsünün olmaması ile ayrılırlar.

Erken miyoklonik ensefalopati

Gelişimsel ve epileptik ensefalopati grubundadır. Bir öncül olay olmadan yaşamın ilk 2 ayı içerisinde nöbetler başlar. Nöbetler başlamadan hemen önce veya nöbetlerin başlaması ile birlikte mental ve motor gelişim geriler, mikrosefali gelişir ve nörolojik muayene anormal olur. Etyoloji olarak sıklıkla metabolik nedenlidir (nonketotik hiperglisinemi, amino ve organik asidüriler, üre siklus defektleri, mitokondriyal hastalıklar, Menkes hastalığı, Zellweger sendromu, pridoksin ve pridoksal-5-fosfat ilişkili bozukluklar gibi), nadiren yapısal ve genetik nedenler de tanımlanmıştır. Sık, gezici (eratik) fragmente miyokloniler mutlaka olmalıdır. Miyokloniler vücudun bir bölümünden diğerine doğru asenkron ve rastgele bir şekilde yayılır. Diğer nöbet tipleri (fokal nöbetler, tonik nöbetler, epileptik spazmlar) de izlenebilir. EEG’de burst supresyon paterni görülür, ilerleyen aylarda multifokal dikenlerin izlendiği hipsaritmi paternine dönüşür. Kötü prognozlu bir sendromdur. Hastaların yaklaşık yarısı haftalar içerisinde kaybedilir. Geri kalanında ise ağır mental ve motor retardasyon gelişir. West sendromu ve Lennox-Gastaut sendromuna dönüşebilir.

Ohtahara sendromu

Ohtahara sendromu da gelişimsel ve epileptik ensefalopati grubundadır. Nöbetler yaşamın ilk 10 günü-3 ayı arasında başlar. Ana nöbet tipi tonik spazmlardır. Tonik spazmlar, jeneralize veya fokal, 1-10 saniye süreli, öne doğru fleksiyon postürü gelişen tonik nöbetlerdir. Oldukça sık olarak izlenirler, tekli ve kümeler halinde olabilirler. Ayrıca gezici fokal motor klonik nöbetler, hemikonvülziyonlar, tonik-klonik nöbetler görülebilir. Miyokloniler nadirdir. Etyoloji sıklıkla kortikal gelişimsel malformasyonlar ile ilişkilidir (hemimegalensefali, Aicardi sendromu, porensefali, fokal kortikal displazi). Metabolik hastalıklar ve genetik nedenler de tanımlanmıştır. EEG’de burst supresyon paterni izlenir. Burst fazında tonik nöbetler kaydedilir. Kötü prognozludur. Hastaların yaklaşık yarısı kaybedilir. Kurtulanlar ise, ilerleyen dönemde West sendromu ve Lennox-Gastaut sendromuna dönüşürler.

İnfantil Dönem

Gezici fokal nöbetler ile seyreden infantil epilepsi

Bu sendrom ortalama 3 aylıkken başlar. Nöbetler, fokal klonik nöbetlerdir. Bu nöbetlere baş ve göz deviyasyonunun eşlik ettiği duraklama nöbetleri eklenir. Status epileptikus (SE) sıktır. Fokal nöbetler, belirli bir kortikal bölgeden başlar ve aynı nöbet içerisinde başka bir kortikal bölgede izlenir, bu gezici özellik sendrom tanısı için gereklidir. EEG’de temel aktivite bozuktur, interiktal olarak multifokal diken aktivitesi görülür. De novo olarak Na ve K kanal mutasyonları saptanmıştır. Prognoz kötüdür. Hastaların bir kısmı kaybedilirken kalanlar ağır mental ve motor retarde olarak yaşarlar.

West sendromu

Bu tablonun tipik 3 ana belirtisi şunlardır:

1) İnfantil spazmlar (epileptik spazm)

2) Mental gerilik

3) EEG'de hipsaritmi denen yüksek amplitüdlü multifokal odaklar, yaygın ve fokal yavaş aktivite ile giden kaotik tablo (Şekil 4)

sekil 4

Şekil 4. West sendromlu bir olguda hipsaritmi örneği. EEG aktivitesinin yüksek amplitüdlü, multifokal ve kaotik özellikte olduğu dikkat çekmektedir.

İnfantil spazmlar, gün içerisinde 1-30 kez kümeler halinde gelir ve her küme içerisinde 20-150 adet spazm bulunabilir. Spazmlar kısa süreli, aksiyal ve ekstremite kaslarını etkileyen bilateral tonik kasılmalardır. Sıklıkla fleksör-ekstansör tiptedir, sadece fleksör veya nadiren sadece ekstansör tipte olabilirler. Asimetrik özellikler izlenebilir. Spazmlar, uykuya dalış ve uykudan uyanma ile artar. Bazıları taktil veya sesli uyaran ile tetiklenebilir. Fokal nöbetler tabloya eklenebilir. İnsidensi yaklaşık olarak 5000'de 1 olarak bildirilen bu tablonun başlangıç yaşı 3-12 aydır; 3-7 aylar arasında ve erkek çocuklarda nispeten sık rastlanır. West sendromunda sık olarak saptanan etyolojik faktörler hipoksik-iskemik ensefalopati (perinatal asfiksi), kortikal gelişimsel malformasyonlar (Aicardi sendromu, tuberoskleroz, lizensefali gibi) ve MSS enfeksiyonlarıdır. Moleküler genetik incelemelerin gelişimi ve yaygınlaşması ile nedeni saptanamayan olguların önemli bir kısmında yeni genetik mutasyonlar saptanmaktadır. Yapısal faktörleri, kromozom ve gen anomalileri takip eder. West sendromu da gelişimsel ve epileptik ensefalopati grubundadır. Mortalitesi %5’in altında olmasına rağmen prognoz kötüdür. Nöbetlerin başlaması ile gelişim geriliği tabloya eklenir. Hastaların yaklaşık 2/3’ünde ilerleyen yaşlarda diğer nöbet tipleri tabloya eklenerek Lennox-Gastaut sendromuna dönüşür. Normal mental ve motor gelişim hastaların ancak %5-12’sinde izlenebilir. İnfantil spazmlar tedaviye genellikle direnç gösterirler. Steroidler, tedavi mekanizması bilinmemekle birlikte (ACTH veya prednizon) daha iyi sonuçlar verir. Özellikle tuberoskleroz etyolojisi ile birliktelik olduğunda vigabatrin tedavisi ile olumlu sonuçlar bildirilmektedir.

İnfantil miyoklonik epilepsi

Nöbetler 6 ay-3 yıl arasında başlar. Erkekler daha sık etkilenirler. Baş, göz küreleri, üst ekstremiteler ve diyaframı etkileyen miyoklonik nöbetler ile karakterizedir. Miyokloniler, uykuya dalış ve nonREM uykusunda belirginleşir. Aile öyküsü genellikle vardır ve nöbetler kolayca kontrol altına alınır. Genellikle başka nöbet tipleri eşlik etmez ama ergenlik döneminde bilateral tonik-klonik nöbet görülebilir. Hastaların bir kısmında sık olmayan febril nöbetler tabloya eklenebilir. Hastaların %20’sinde klinik ve elektrofizyolojik ışık duyarlılığı izlenir. Ayrıca hastaların bir kısmında nöbetler ses ve taktil uyaranla da tetiklenebilir. Etyoloji genetik olarak kabul edilir. EEG’de temel aktivite normaldir, interiktal EEG sıklıkla normal olarak izlenir. Nöbetler sırasında jeneralize diken, çoklu diken-dalga aktivitesi görülür. Kendini sınırlayan bir sendromdur. Nöbetler, başlangıçtan 6 ay-5yıl içerisinde sonlanır. Işık duyarlılığı varlığında nöbetler devam edebilir. Nörolojik muayene ve gelişim normaldir.

Kendini sınırlayan (benign) ailesel ve ailesel olmayan infantil epilepsi

Doğum ve yenidoğan dönemi sorunsuz olan hastada nöbetler 3-20 ay arasında başlar ve 1 yaşında sonlanır. Duraklama, otomatizma, baş ve göz versiyonu, kloniler ile karakterize fokal nöbetler izlenir. Nöbetler hemikloni şeklinde olabilir, nöbetten nöbete taraf değiştirebilirler ancak 3 dakikadan uzun sürmezler. Uzun süren nöbetleri olan hastalarda Dravet sendromu ayırıcı tanıda düşünülmelidir. Nörolojik muayene, mental ve motor gelişim normaldir. EEG’de temel aktivite normaldir ve interiktal epileptiform anomali beklenmez. Ailesel formu otozomal dominant geçişlidir. Hastaların yaklaşık %90’nında 16. kromozomda bulunan prolinden zengin transmembran protein 2 (PRRT2) geninde mutasyon izlenir. Çarpıcı olarak bu genin mutasyonları aynı zamanda paroksizmal kineziojenik diskinezi fenotipine de yol açmaktadır.

Dravet sendromu

Genellikle ilk yaş içerisinde sağlıklı bir bebekte nöbetler başlar. Erkekler daha sık etkilenir. Erken infantil dönemde uzun süreli febril nöbetler (çoğunlukla hemikonvülziyon şeklinde), miyoklonik nöbetler, atipik absanslar ve fokal nöbetler görülür. Status epileptikus sıktır. Febril SE olarak başlayabilir. Tonik nöbetler ve epileptik spazmlar ise görülmez. Psikomotor gelişim ikinci yıl içinde geriler ve oldukça belirgindir. Tablo ilaçlara dirençlidir. Zaman içerisinde nöbetler sonlanır, ya da hafifler ve ağır mental ve motor retardasyon geri dönüşümsüz olarak kalır, ataksi tabloya eklenebilir. EEG’de temel aktivite bozuktur. İnteriktal olarak jeneralize diken, çoklu diken-dalga aktivitesi ve fokal bulgular görülür. Klinik ve elektrofizyolojik fotosensitivite izlenebilir. Göz kapama ile de deşajlar tetiklenebilir. Hastaların yaklaşık %75’inde voltaj kapılı Na kanalı tip 1 alfa alt ünitesinde (SCN1A) mutasyonu saptanır ve çoğunlukla “de novo” mutasyondur, bilinen başka farklı mutasyonlar da vardır. Na kanalı blokajı yapan ilaçlar (karbamazepin ve fenitoin) nöbetleri kötüleştirebilir. Lamotirijin de bazı olgularda tercih edilmez. Dirençli vakalarda stripentol ve ketojenik diyet uygulanabilir.

İlerleyici olmayan hastalıklar ile ilişkili miyoklonik ensefalopati

İlk 5 yaş içerisinde (sıklıkla 1. yaş) hastalık başlar. Hastaların hepsinde hipotoni, ataksi ve kognitif gerilik ile seyreden bir ensefalopati tablosu bulunur. Ana nöbet tipi miyoklonik SE şeklindedir. Göz kapağı, yüz ve ekstremiteleri içeren gezici, asenkron miyokloniler, absans nöbetleri sırasında düzenli ve senkron hale gelir. Ayrıca fokal motor nöbetler, atonik nöbetler, jeneralize tonik-klonik nöbetler izlenebilir. Bu sendromda tonik nöbetler görülmez. Hastaların yarısında kromozom anomalileri (Angelman sendromu ve Prader Willi sendromu) izlenir. Ayrıca Rett sendromu, yapısal beyin anomalileri de saptanabilir. EEG’de temel aktivite anormaldir, interiktal olarak multifokal diken-dalga aktivitesi görülür. Prognoz kötüdür. Hastaların çoğunda nörokognitif gerilik kalıcı olur.

Çocukluk Dönemi

Febril nöbet artı (FN+) sendromları

İnfantil dönemde veya çocukluk döneminde başlayan febril nöbetler ile karakterizedir. Sıklıkla 6 ay-1 yaş arası başlar. Çok sayıda FN geçirilir ve sıklıkla 6 yaşından uzun sürebilir. Ateşsiz jeneralize nöbetler, absans, miyokloni, tonik, miyoklonik-atonik nöbetler ve frontal veya temporal kökenli fokal nöbetler izlenebilir. Nörolojik muayene ve gelişim normaldir. EEG’de temel aktivite normaldir. İnteriktal olarak uyku ile belirginleşen jeneralize diken ve çoklu diken-dalga aktivitesi izlenebilir. Otozomal dominant kalıtım gösterir ve aynı aile içerisinde fenotip heterojen olabilir. Mutasyonlar 2 ve 19. kromozomda SCN1A, SCN1B, SCN2A, GABRG2 ve PCDH19 genlerinde tanımlanmıştır. Kendini sınırlayan bir sendromdur. Nöbetler genelde ortalama 11 yaşlarında sonlanır.

Panayiotopoulos sendromu

Bu tablo erken çocukluk çağında izlenen uzamış fokal otonom nöbetler ile karakterize bir sendromdur. Sıklıkla 3-6 yaşlar arasında başlar, büyüme gelişmesi normal olan çocuklarda çoğunlukla gece uyku sırasında, başlıca bulantı kusma yakınmalarını tonik göz deviyasyonu ile giden nöbetler izler. Nöbet sırasında bilinç korunmuştur ve hasta konuşabilir. Yüzde kızarıklık, solukluk, midriyazis, miyozis, terleme, hipersalivasyon gibi otonom bulgular eşlik edebilir. Nöbetler uzun süreli (%40 olguda en az 30 dakika) olabilmektedir. EEG’de ışığa duyarlılık görülmez ancak fiksasyon-“off” duyarlılığı belirlenir. EEG’de gözler kapatılınca oksipital bölgede, tipik yüksek amplitüdlü sık sivri dalga dizileri izlenir. İnteriktal olarak yer değiştirebilen multifokal dikenler görülebilir, sıklıkla posterior bölgelerde odaklaşırlar. Otonom SE gelişebilmekte ve bu olgularda ayırıcı tanıda sorun yaşanabilmektedir. Kendini sınırlayan bir epilepsi sendromudur ve otonom sistem epilepsisi olarak ele alınmaktadır. Nöbetler başladıktan yaklaşık 1-2 yıl sonra sonlanır. Hastaların yarısı tüm hayatları boyunca en fazla 6 nöbet geçirirler.

Miyoklonik-atonik nöbetli epilepsi (Doose sendromu)

Nadir görülen bu sendromda normal bir çocukta aniden düşme nöbetleri başlar. Başlangıç 2-4 yaşındadır. Miyoklonik-atonik nöbetler mutlaka olmalıdır. Ayrıca miyoklonik, atonik, absans, atipik absans ve tonik-klonik nöbetler olabilir. Absans nöbetine kollarda ve yüzde miyokloni eşlik edebilir. SE sıktır. Tonik nöbetler nadir görülür. Absans nöbetleri genellikle kısa sürelidir. EEG'de temel aktivite bozuktur. İnteriktal olarak, jeneralize diken, çoklu diken-dalga aktivitesi ve fotosensitivite görülebilir. Az sayıda hastada SCN1A and SLC2A1 genlerinde mutasyonlar saptanmıştır. Seyir ve prognoz çok değişkendir. Bazı olgular remisyona girerken bazıları Lennox-Gastaut sendromu ile kesişme gösterir.

Santrotemporal dikenli çocukluk çağı epilepsisi (Rolandik epilepsi)

Çocukluk çağının en sık görülen fokal epilepsisidir ve çoğunlukla remisyonla sonlanır. Kendini sınırlayan sendromlar içerisindedir. İdyopatik fokal epilepsilerin prototipi olan ve “sensorimotor sistem” epilepsisi olarak kabul edilen bu tipik tablonun tanınması çok önemlidir. Genellikle 4-10 yaşlarında nörolojik açıdan normal bir çocukta başlar, erkeklerde biraz daha sıktır. Tipik nöbet özellikleri yüzün bir yarısında özellikle dil, boğaz ve dudaklarda uyuşma ve/veya taraflarda tek yanlı motor bulgularla seyreder (frontopariyetal operküler nöbetler). Farinks, larinks ve dil kaslarının tutulması nedeniyle konuşma durur veya dizartrikleşir, tükürük artışı eşlik edebilir. Bu nöbet sırasında hastanın bilinci korunmuştur. Genellikle uyku sırasında gelen nöbetler bazen jeneralize tonik klonik nöbete dönüşebilir. Tipik interiktal EEG bulgusu tek yanlı, bazen iki yanlı ama birbirinden bağımsız ve yer değiştirebilen yüksek amplitüdlü santrotemporal lokalizasyon veren diken/diken-yavaş dalga aktivitesi şeklindedir ve bu aktivite genellikle uykuda artma gösterir (Şekil 5). Nöbetleri genelde seyrek olduğu için ve ergenlikte remisyonla sonlandığı için bazı olgularda tedavi verilmeyebilir. Tedavi gereken durumlarda valproik asidi yeğleyenler olduğu gibi karbamazepini üstün bulanlar da vardır.

Bu sendrom, atipik santrotemporal dikenli çocukluk çağı epilepsisi formuna dönüşebilir. Bu atipik formunda atipik absans ve negatif miyokloni ile giden fokal motor nöbetler eklenebilir. Negatif miyokloni, bilinç kaybı olmadan kollarda ani kas tonusunda azalma ile seyreden nöbetlerdir. Atipik form, gelişimsel ve epileptik ensefalopati grubunda incelenir ve bu sendromda kognitif ve davranışsal gerilik tespit edilir.

sekil 5a

Şekil 5a. Rolandik epilepsi tanısıyla izlenen bir olguda uyanıklık sırasında sol santrotemporal bölgede faz dönmesi gösteren az sayıda keskin ve keskin-yavaş dalgalar görülmektedir.

sekil 5b

Şekil 5b. Aynı olguda uyku ile sol taraftaki odağın sıklaşarak diziler oluşturduğu, amplitüdün arttığı görülmektedir. Ayrıca sağ orta temporal bölgede faz dönmesi gösteren bağımsız bir epileptojenik odak daha tabloya eklenmiştir.

Otozomal dominant noktürnal frontal lob epilepsisi

Noktürnal motor nöbetler ile karakterizedir. Nöbet başlangıç yaşı değişkendir, hastaların büyük kısmında nöbetler yirmili yaşlarda başlar. Nöbetler kısa sürer (20-50 saniye) ve kümelenir. Nöbetler sırasında tonik, distonik ve hiperkinetik motor bulgular izlenir. Hastaların bir kısmında somotosensoriyel bir aura saptanır. Nöbetler bilateral tonik-klonik nöbete dönüşebilir. EEG’de temel aktivite normaldir, uykuda interiktal dönemde frontal ve frontotemporal diken aktivitesi görülebilir. Prognoz değişkendir. Aynı aile içerisinde bile değişebilir. Noktürnal parasomnilerden ve hareket bozukluklarından ayırt edilmelidir. Otozomal dominant geçişli, 1. ve 20. kromozomlarda bulunan nöronal nikotinik asetilkolin reseptör alt ünitelerini kodlayan genlerde (CHRNA4, CHRNB2, CHRNA2) mutasyonlar saptanmıştır.

Geç başlangıçlı çocukluk çağı oksipital lob epilepsisi (Gastaut tipi)

Yaklaşık 8-10 yaşlarında başlar. Nöbetler sıklıkla gündüzleri görülür ve başlıca görsel semptomlar bulunduğundan “görsel sistem epilepsisi” olarak değerlendirilebilir. Nöbetler kısa sürelidir ve bilinç kaybı olmaz. Nöbet sırasında elementer görsel halüsinasyonlar veya körlük olabilir, baş ve göz deviyasyonu, göz kırpıştırma eşlik edebilir. İktal ağrı sıklıkla orbital bölgede izlenebilir. Gece izlenen nöbetler daha uzun süreli olur ve bilateral tonik-klonik nöbete dönüşebilir. Otonom bulgular burada sık değildir. EEG’de temel aktivite normaldir, interiktal olarak göz kapama ile belirginleşen bilateral oksipital dikenler izlenir (Şekil 6). Tedavi edilmezse nöbetler görece sık olarak tekrarlar.

sekil 6

Şekil 6. Normal bir çocukta gelişen görsel belirtili nöbetler nedeniyle yapılan bu EEG incelemesinde gözler açıkken normal bir temel aktivite varken göz kapatmayı izleyerek iki yanlı oksipital bölgelerde yüksek amplitüdlü sivri-yavaş dalga deşarjları belirmektedir.

Miyoklonik absanslı epilepsi

Nadir rastlanan bu tabloda başlangıç genellikle 5-8 yaş arasındadır. Tipik absanslara kol ve bacaklarda ritmik miyoklonik atmalar eşlik eder. EEG özellikleri çocukluk çağı absans epilepsisine benzerdir ancak zaman içerisinde temel aktivite bozulabilir. Hastaların 2/3’ünde jeneralize tonik-klonik, atonik, absans ve atipik absans nöbetleri eklenebilir. Tedaviye cevap çoğunlukla kötüdür ve bazı olgularda diğer epilepsi tiplerine özellikle Lennox-Gastaut sendromuna ilerleme görülebilir.

Lennox-Gastaut sendromu

Bu tabloyu, West sendromunun bir uzantısı gibi düşünmek mümkündür. Başlangıç yaşı 1-7 yaştır (sıklıkla 3-5 yaş). Atipik absans, miyoklonik, tonik nöbetler, atonik ve tonik-klonik nöbet tiplerinin birden fazlası bir arada görülür. Ana nöbet tipleri atipik absans, tonik nöbetler ve atonik nöbetlerdir. Tonik nöbetler sıklıkla nonREM uykusunda izlenir. Tonik ve atonik nöbetler sık düşme ataklarına yol açar. Nöbetler dirençli seyreder. EEG’de yavaş (<2,5Hz) diken-dalga görünümü tipiktir ve sıklıkla atipik absans ile ilişkilidir (Şekil 7). EEG’de başka bir tipik bulgu nonREM uykuda paroksizmal hızlı aktivite veya ritmik hızlı dikenlerdir ve tonik nöbetlere eşlik edebilirler. Olguların büyük kısmında belirgin motor-mental gerilik söz konusudur. West sendromunun etyolojisinde söz edilen nedenlerin çoğu, aynı zamanda Lennox-Gastaut sendromuna yol açabilir, neden saptanamayan olgular da vardır. Lennox-Gastaut sendromunda etyolojik nedenlerin %70’i yapısal kökenlidir. Bazı olgular West sendromundan geçerek bu tabloya girerler. Nöbetler genellikle ilaç tedavisine dirençlidir. Düşme nöbetleri özellikle kötü prognoza işaret eder, morbiditeye yol açar ve AEİ’lere yanıt alınamayan bu tip bazı olgularda düşmenin engellenmesi anlamında anterior kallozotomi girişimi ile olumlu sonuçlar elde edilebilmektedir.

sekil 7

Şekil 7. Lennox-Gastaut sendromu için tipik olan yavaş diken dalga aktivitesi ve yetersiz temel aktivite görülmektedir.

Landau-Kleffner sendromu

Çok nadir olan bu tablo konuşmayı normal olarak öğrenmiş olan 3-10 yaş arası bir çocukta konuşmanın kaybolması (edinsel epileptik afazi) ve genellikle izleyen fokal motor ve jeneralize tonik-klonik tipte epileptik nöbetlerle ortaya çıkar. Tamamen sağlıklı çocukta ilk bulgu verbal işitsel agnozidir, seslerin semantik anlamı kaybolur. Hasta kelime sağırlığı içerisindedir. Takiben hasta konuşmasını da kaybeder. Nöbetler hastaların 2/3’ünde izlenir, sıklıkla noktürnaldir. Fokal nöbetlerin yanı sıra atipik absans ve atonik nöbet izlenebilir. Jeneralize tonik nöbetler bu sendromda görülmez. Kognitif ve davranışsal problemler de görülebilir. EEG bulguları tanı koydurur (Şekil 8). EEG’de temel aktivite normaldir. İnteriktal olarak uyku deprivasyonu veya uyku ile tetiklenen unilateral veya bilateral temporal bölgelerde diken-dalga aktivitesi izlenir. Patofizyolojisi aydınlatılamamış olan bu tabloda ilerleyen yaşla birlikte genellikle nöbetlerde remisyon görülür. Ancak dil problemleri hastaların çoğunda kalıcı olmaktadır. Bazı hastalarda davranış problemleri ve iletişim güçlüğü de izlenebilir. Gelişimsel ve epileptik ensefalopati grubunda incelenmektedir. Tedavisinde klinik deneyimlerimize göre en etkili ilaç steroidin yanı sıra klonazepamdır. Bazı olgularda uykuda devamlı diken ve dalga aktivitesi (CSWS) görülebilir. CSWS tablosunun kognitif, davranışsal ve dil fonksiyonlarını etkilediği düşünülmektedir.

sekil 8a

Şekil 8. Landau-Kleffner sendromu tanısı ile izlenen 9 yaşındaki erkek hasta; 7 yaşında başlayan jeneralize tonik klonik nöbetlerine 7 ay sonra eklenen edinsel afazi nedeniyle başvurmuştur. EEG incelemesinde uykuyla aktive olan, frontotemporal bölgelerde birbirinden bağımsız diken-dalga deşarjları Şekil 8a. ile yavaş uyku sırasında devamlı diken-dalga aktivitesi izlenmektedir Şekil 8b.

Uykuda devamlı diken ve dalga (CSWS) ile seyreden epileptik ensefalopati

Bu sendrom gelişimsel ve epileptik ensefalopatiler grubunda değerlendirilir. Başlangıç yaşı 1-12 yaştır (sıklıkla 4-5 yaş). Hastaların yarısı ilk nöbete kadar normalken diğer yarısında yenidoğan nöbetleri veya nörolojik anomaliler bulunur. Nöbetler noktürnal karakterli ve hemiklonik SE şeklindedir. Ayrıca fokal klonik nöbetler, miyokloni, absans ve atipik absans veya jeneralize tonik-klonik nöbetler de izlenebilir. Tonik nöbetler bu sendromda izlenmez. Nöbetlerden yaklaşık bir sene sonra CSWS tespit edilir. CSWS izlenmesi ile nöbetler sıklaşır ve nöropsikolojik kötüleşme başlar ve ilerler. Nöbetler her hastada görülmeyebilir. Etyolojik olarak hastalarda yapısal lezyonlar, Rett sendromu veya metabolik hastalıklar bulunabilir. EEG diagnostiktir. Uyanıklıkta temel aktivite normalken uykuya dalma ile tüm uyku süresinin yaklaşık %50-85’inde devamlı frontal bölgelerde belirgin veya multifokal olarak izlenebilen diken-dalga aktivitesi saptanır. İnteriktal EEG’de ise multifokal (frontotemporal, santrotemporal bölgelerde) diken aktivitesi görülebilir. Tedavide CSWS saptandığında ACTH başlanılması uzmanlarca önerilmektedir. Nöbet kontrolü için valproat ve benzodiazepinler kullanılabilir.

Çocukluk çağı absans epilepsisi (piknolepsi)

Tipik absans nöbetleri ile giden bu tablo çocukluk çağı nöbetlerinin yaklaşık %4'ünü oluşturur. Başlangıç yaşı 3-9 arasıdır, kızlarda biraz daha sıktır. Nöbetler her çeşit mental aktivitenin aniden durması ve saniyeler sonra kaldığı yerden devam etmesi şeklinde olur. Bu sırada hastanın cevapsız ve hareketsiz olduğu, boş bir şekilde baktığı gözlenir. Absans nöbetleri gün içerisinde birçok kez tekrarlar (sayısı yüzleri bulabilir) ve 4-20 saniye sürelidir. Sadece bilinç kaybı ile seyreden nöbetlere basit absans; bilinç kaybı ile birlikte hafif klonik, atonik, tonik ve otonom komponentlerin ve otomatizmaların olduğu nöbetlere kompleks absans nöbetleri denir. Çocukluk çağı absans epilepsisinde diğer nöbet tipleri görülmez. Absans nöbeti sırasında göz kapağı miyoklonisi beklenmez. Postiktal konfüzyonun olduğu, 45 saniyeden uzun süren nöbetler için, fokal nöbet açısından ayırıcı tanı yapılmalıdır. Tipik absans nöbetlerinin EEG bulgusu bilateral, genellikle düzenli ve simetrik 3 (2,5-4) Hz diken-dalga kompleksleri; nadiren multipl diken-yavaş dalgalar şeklindedir; temel aktivite normaldir (Bakınız: Sinir Sistemi Semiyolojisi, EEG, Şekil 2). EEG’de interiktal olarak oksipital intermitan ritmik delta aktivitesi (OIRDA) izlenebilir. Absans nöbeti veya interiktal deşarjlar EEG’de hiperventilasyon ile tetiklenir. Genellikle normal zeka düzeyinde olan bu hastalar sık nöbetleri nedeniyle okul başarısında düşme gösterebilirler. Tedaviye iyi cevap (%80 olguda tam kontrol) alınan bu tabloda uygun ilaçlar sadece absans nöbeti olanlarda etosüksimid veya valproat, diğer nöbet tipleri eşlik ettiğinde ise valproattır. Kendini sınırlayan bir epilepsi sendromudur. Sıklıkla 12 yaşından önce nöbetler sonlanır. Ender görülen dirençli absans nöbetlerinde levetirasetam, lamotirijin, etosüksimid veya diğer geniş spektrumlu AEİ’ler birlikte kullanılabilir.

Göz kapağı miyoklonili absans epilepsi (Jeavons sendromu)

Normal gelişimi olan bir çocukta 6-8 yaşlarında başlayan absans nöbetlerinin eşlik ettiği ya da etmediği göz kapağı miyoklonileri ile karakterize bir sendromdur. Nöbetler göz kapama ile tetiklenir. Göz kapağı miyoklonileri ani, tekrarlayıcı, ritmik ve hızlı (4-6 Hz) hareketlerdir. Nöbetler saniyeler sürer, sıklıkla 6 saniyenin altındadır. Fotosensitivite mevcuttur. Febril nöbetler izlenebilir. İleri yaşta genelde ışık uyarı ile tetiklenen jeneralize tonik-klonik nöbetler görülebilir. EEG’de temel aktivite normaldir, 3-6 Hz jeneralize diken, çoklu diken-dalga deşarjları izlenir. Elektrofizyolojik olarak da göz kapama ve aralıklı ışık uyaranı ile epileptiform deşarjların tetiklendiği görülür (Şekil 9). Tedavi genelde ömür boyudur, prognoz değişkenlikler gösterir. Bazı hastalar AEİ ile kontrol altına alınabilirken bir grup hasta tedaviye dirençli seyredebilir.

sekil 9

Şekil 9. Göz kapağı miyoklonili absans epilepsili bir olguda göz kapamayı takiben ortaya çıkan 1,5-2 sn süreli jeneralize diken-dalga deşarjları

Fotosensitif oksipital lob epilepsi

Işık ile tetiklenen oksipital lob nöbetleri ile karakterize 4-12 yaşlarında başlayan bir sendromdur. Mental ve motor gelişi normal bir çocukta izlenir. Nöbetler, kısa süreli (1-3 dakika) görsel semptomlar ile seyreder. Bunlar içerisinde renkli cisimler veya körlük olabilir. Nöbetler uzun sürerse baş ve gözde deviyasyon, bulantı-kusma ve otonom semptomlar nöbete eklenebilir. Nöbet bilateral tonik-klonik nöbete dönüşebilir. Ayrıca miyoklonik ve absans nöbetleri de nadiren eşlik edebilir. Tüm hastalar fotosensitiftir. EEG’de temel aktivite normaldir, interiktal olarak oksipital dikenler ve posteriorda belirgin jeneralize diken, çoklu diken-dalga aktivitesi izlenebilir. Prognozu değişkendir ancak hastaların çoğunda hayat boyu tedavi gerekir.

Ergen-Erişkin Dönem

Juvenil absans epilepsi

Çocukluk çağı absans epilepsine oldukça benzerdir. Absans nöbetleri daha uzun süreli, gün içerisinde sıklığı daha az ve görece daha hafiftir. 8-16 yaş arası normal çocuk ve ergenlerde görülen bu tabloda nöbetler yıllar içinde hafifler ama çocukluk çağı absans epilepsisi gibi remisyon beklenmez. Hastaların neredeyse hepsinde jeneralize tonik-klonik nöbet vardır ve 1/4’ünde ise miyokloni olabilir ama geri plandadır. EEG’de temel aktivite normaldir, 3-4 Hz jeneralize diken, çoklu diken-dalga aktivitesi izlenir (Şekil 10). Hiperventilasyon ile epileptik aktivite tetiklenir. Nadiren fotosensitivite olabilir.

sekil10

Şekil 10. 12 yaşındaki olguda EEG’de izlenen, 7 saniye süreli, 4 Hz jeneralize, hemisfer ön yarılarında belirgin multi-diken-dalga deşarjları sırasında dalma ve gözlerinde aralanma ve kırpıştırma görülmüştür.

Juvenil miyoklonik epilepsi (Janz sendromu)

Genellikle 8-26 yaş arasında, en sık olarak 12-15 yaşlarında bir hastada tipik olarak sabah uyandıktan sonra, şuuru yerindeyken, yaygın, tekrarlayıcı, genellikle kollarda belirgin olan miyoklonilerle başlar. Aniden uyandırılma ve uykusuzluk ile tetiklenen bu nöbetler bazen hastanın elindekileri düşürmesine, nadiren de düşmesine yol açar. Miyoklonik nöbetleri, sinirlilik, yorgunluk yüzünden elde titreme, tik gibi açıklamalarla çoğu hasta önemsemez ve bir doktora başvurmaz. Bu nedenle bu nöbetlerin anlaşılabilmesi için ayrıntılı bir şekilde sorgulanması gerekmektedir. Miyokloniler bazı hastalarda tek nöbet tipi olarak kalabildiği gibi çoğu hastada bir yıl içinde yine benzer tetikleyici etkenlere bağlı olarak ortaya çıkan jeneralize tonik-klonik nöbet tabloya eklenir. Bu sendromda görülebilen üçüncü nöbet tipi olguların yaklaşık 1/3'ünde görülen ve genellikle daha erken yaşlarda ortaya çıkan absans nöbetleridir. Bazı hastalarda nöbet sırasında bazı fokal bulgular saptanabilir. Işık uyarana duyarlılık bu sendromda özellikle kadın olgularda sık olarak görülmektedir.

Bu idyopatik/genetik jeneralize epilepsi sendromu tüm epilepsilerin %4-10 kadarını oluşturmaktadır, buna karşın sık olarak tanı konmasında gecikme ve güçlükler ortaya çıkar. İlk tanı sorunu daha öncede belirtildiği gibi hastanın miyoklonileri önemsemeyip genellikle ilk büyük nöbeti geçirince doktora başvurması ve miyokloniler doktor tarafından sorulmazsa bahsetmemesi nedeniyledir. Bu arada hasta çeşitli yanlış tanılar alabilir, örneğin fokal bir epilepsi sanılabilir. Karbamazepin ve fenitoin tedavileri bu sendromda olumsuz etki yaratarak absans ve miyoklonileri arttırmaktadır. Doğru tanı konduktan sonra yapılması gereken ilk önce hastanın nöbeti arttıran faktörler açısından uyarılmasıdır. Bu faktörler arasında uykusuzluk, ani uyanma, yorgunluk, alkol alımı, parlak ışık uyarı, televizyon veya bilgisayar oyunları ve nadir bazı olgularda bazı mental fonksiyonlar (praksi, okuma, oyun oynama vb.) yer alır. Her hasta bu faktörlerin bir veya birkaçından etkilenebilir. Kadın hastalar menstruasyon sırasında nöbet artışından yakınabilirler.

EEG’de tipik bulgu 3-6 Hz jeneralize çok diken-dalga deşarjları görülmesidir, fotosensitivite de önemlidir (Bakınız: Sinir Sistemi Semiyolojisi, EEG, şekil 7, 8). Ancak 1/3 olguda ilk EEG normal bulunur. Kesin tanı için EEG’nin tekrarlanması yararlıdır. Bazı olgularda EEG’de asimetrik ve fokal anomalilere rastlanabilir ve deneyimsiz bir göz tarafından yanlış sonuçlara varılabilir. Genetik olarak ilişkili birçok mutasyon (EFHC1, GABRA1, Ser1 gibi) tanımlanmakla birlikte, çoğu olguda köken belirlenememektedir. Uzun takip çalışmaları 40 yaşından sonra miyoklonik nöbetlerin çoğu olguda ortadan kalktığını veya hafiflediğini göstermiştir. Psikiyatrik ek sorunları olan ve 3 nöbet tipi olan olgular %15 oranında görülebilen dirençli seyir açısından risk taşırlar. Bu sendromda kullanılabilecek AEİ; valproat, levetirasetam ve lamotirijindir. Ancak doğurkanlık çağında bulunan kadın hastalarda teratojenite riski nedeniyle valproat kullanılmamalıdır. Lamotirijin ise, bazı hastalarda miyokloni nöbetlerini arttırabilir. Yaklaşık %80 olgu bu ilaçlar ile tam olarak kontrol altına alınır. Ancak ömür boyu sürdüğü bilinen bu hastalıkta ilaç kesme ve tetikleyici faktörlere bağlı olarak nüksler görülmektedir. Son yıllarda sistem epilepsilerinin prototipi olarak bildirilen bu tabloda fonksiyonel görüntüleme yöntemleri ile talamo-kortikal hiperkonnektivite saptanmıştır. Tedavide sorun yaşanan olgularda psikiyatrik sorunlara ve frontal tipte kognitif bulgulara da dikkat çekilmiştir.

Sadece jeneralize tonik-klonik nöbetler ile giden epilepsi

Genellikle 10-20 yaş arasında başlayan ve diğer idyopatik/genetik jeneralize epilepsilerle ortak özellikler taşıyan bu sendromda nöbetlerin %90'ı uyanma dönemleri ve uykusuz kalma ile ilişkilidir. Akşamüstü dinlenme saatlerinde de nöbet görülebilir. Nöbetler alkol ile de tetiklenebilir. Jeneralize tonik-klonik nöbet dışında nöbet tipi gözükmez. EEG’de temel aktivite normaldir, interiktal dönemde jeneralize çoklu diken-dalga aktivitesi izlenebilir. Fotosensitivite görülebilir. AEİ’lere iyi yanıt verirler ancak ömür boyu tedavi edilmesi gerekir. AEİ kesimi sonrası sık nüks görülür.

Otozomal dominant işitsel özellikli epilepsi

Aile üyelerinde fokal işitsel nöbetler ile seyreden otozomal dominant geçişli bir epilepsi sendromudur. Nöbetlerin başlangıç yaşı oldukça değişkendir (4-40 yaş). Mental ve motor gelişim normal olarak izlenir. Fokal duysal işitsel semptomlarla giden veya afazi ile giden nöbetler izlenir. Nöbetler ses ile tetiklenebilir. Nadir de olsa bilateral tonik-klonik nöbete dönüşebilir. EEG sıklıkla normaldir, nadiren fokal anomaliler görülebilir. İyi prognozlu bir sendromdur. Nöbetler ilaç ile kontrol altına alınırlar ancak hastaların çoğu ilacı kesemez. Bu tabloda son yıllarda LGI1 geni başta olmak üzere farklı mutasyonlar tanımlanmıştır.

Başlangıç Yaşı Değişken Sendromlar

Değişken odaklı ailesel fokal epilepsi

Yapısal bir anomali olmadan aile bireylerinde farklı beyin bölgelerinden kaynaklanan fokal nöbetler ile karakterize otozomal resesif bir sendromdur. Nöbet başlangıç yaşı çocukluk çağından erişkin döneme kadar uzayabilir. Fokal nöbetler izlenir. Frontal, temporal, pariyetal veya oksipital lob kaynaklı olabilirler. Aile bireylerinde nöbetin kaynaklandığı bölge, nöbet sıklığı ve AEİ cevabı değişkenlik gösterir. EEG’de temel aktivite normaldir, fokal epileptiform anomali izlenir. Bazı olgularda kromozom 22’de bulunan DEPDC5 geninde mutasyon tespit edilmiştir. Beyin görüntülemelerinde özellik saptanmamaktadır.

Refleks Nöbetler

Refleks epilepsi tutarlı şekilde duysal dış uyarana bağlı olarak gelişen ve tekrarlayan epileptik nöbetler durumudur. Refleks nöbetler ise özgün bir uyarana karşı daima veya hemen daima ortaya çıkan nöbetlerdir. Çeşitli refleks epilepsi sendromları tanımlanmıştır, en sık görüleni %75-80 oranıyla ışığa duyarlı gruptur.

İlk kez 1989 ILAE sendrom sınıflamasında, özel uyaranlarla ortaya çıkan epilepsi tanımı konulmuştur. 2001 yılındaki sınıflamada refleks nöbetleri ortaya çıkaran uyaranlar; görsel uyaranlar (yanıp sönen ışıklar, paternler, diğer görsel uyaranlar), düşünme, müzik, yemek yeme, praksi, somatik duysal, propriyoseptif, okuma, sıcak su, “startle” olarak belirtilmiştir. Refleks epilepsiler; idyopatik/genetik fotosensitif oksipital lob epilepsisi, diğer görsel sensitif epilepsiler, primer okuma epilepsisi ve “startle” epilepsisi olarak gruplandırılmıştır. Refleks epilepsi sendromlarında görülen epileptik nöbetler fokal veya jeneralize, erken veya geç latanslı, basit uyarana bağlı veya karmaşık uyaranlara bağlı olabilir. Bu sendromlara spontan nöbetler de eşlik edebilir. İzole refleks nöbet görüldüğünde bu kişinin epilepsi tanısı almasını gerektirmez. Alkolün bırakılması veya ateş yüksekliği gibi özel durumlarda ortaya çıkmış olan nöbetler refleks nöbet değildir, duruma bağlı nöbet olarak ele alınır.

Fotosensitivite: Klinik olarak ışık uyaranlarla tetiklenen nöbetler refleks fotosensitif nöbetlerdir. Epileptik hastaların yaklaşık %5’inde EEG’de ışık duyarlılığı görülür Bu oran idyopatik/genetik jeneralize epilepsilerde %21’e kadar yükselir. İdyopatik/genetik jeneralize epilepsi sendromları içinde özellikle juvenil miyoklonik epilepsi diğer sendromlara göre daha fazla ışığa duyarlıdır. Fotosensitivitenin yaş ve cinsiyete bağlı penetrans gösteren, otozomal dominant bir kalıtım paterni olduğunu düşündüren bulgular vardır. Genetik mekanizması çok sayıda araştırmaya rağmen ilişkili bazı genler bulunmakla birlikte tam olarak açıklanmış değildir.

Aralıklı ışık uyaranına karşı oluşan yanıta göre ışığa duyarlılık 3 alt grupta incelenebilir:

Sadece ışık uyaranla nöbet geçirenler
Işık uyaranla ya da uyaran olmadan nöbet geçirenler
EEG’de ışığa duyarlılığı saptanan asemptomatik kişiler

Işığa duyarlılık belirgin olarak yaşa bağımlılık gösterir ve en fazla görüldüğü yaşlar 10-15 arasındadır. Kadınlarda 10-25 yaşlarında görsel uyaran ile ortaya çıkan nöbet ve EEG’de fotoparoksizmal yanıt sık görülür. Kadın/Erkek oranı 1,5-2 civarındadır. Fotosensitif epilepsinin tüm dünyada tanınması Pokemon isimli çizgi film ile olmuştur. Bu yüksek kontrastlı güçlü ışık uyaran içeren çizgi filmi 1997 yılında Japonya’da seyreden yaklaşık 685 çocuk nöbet geçirme nedeniyle acillere başvurmuştur.

Işığa duyarlı refleks epilepsili olgularda çeşitli ışık kaynakları rol oynayabilir. En sık bildirilen ışık kaynağı TV’dir. TV ile birlikte veya ayrı olarak bilgisayar ekranı, video oyunları da uyaran olarak rol oynamaktadır. Güneş ışığının direkt şekilde veya ağaçlı bir yolda aralıklı yansıması, lamba ışığı, eğlence yerlerinde yanıp sönen renkli ve parlak ışıklar, paternler, fotosensitif olgularda diğer uyaranlardır.

Patern duyarlılığı: Aralıklı ışık uyaranının ardından en sık görülen görsel tetikleyicidir. Patern duyarlılığının fotosensitivite ile yakın ilişkisi bilinmekte ve patern-fotosensitif birlikteliği %70’e varan oranda bildirilmektedir. Hastalar çizgili duvar kağıtları, döşemeler, üniformalar, yürüyen merdiven, ızgaralar, radyatörler, üst üste duran tabakları uyaran olarak bildirmektedir. Paterne duyarlı hastalar ile ışığa duyarlı hastalar arasında demografik ve klinik farklılık bildirilmemiştir. Ailesel özellik sıktır.

“Startle” epilepsi: Startle epilepsi ani, beklenmedik ses veya somatosensoriyel uyarı ile tetiklenen nöbetlerle karakterizedir. Nöbetler genellikle jeneralize toniktir, fakat fokal olabilir ve genellikle etyoloji yapısal bir lezyon kaynaklıdır. Startle nöbetlerinin epileptojenik bir fokusun proprioseptif uyaran ile aktivasyonuna bağlı olduğu düşünülmektedir. Startle epilepsi, epileptik kökenli olmayan startle (irkilme) reaksiyonlarından ayırt edilmelidir.

Sıcak su epilepsisi: Banyo sırasında sıcak suyun etkisiyle oluşan epilepsi, sıcak su epilepsisi veya banyo epilepsisi olarak adlandırılmaktadır. Avustralya, Japonya, İngiltere gibi ülkelerden izole olgular bildirilmektedir. Buna karşılık Güney Hindistan’dan geniş seriler bildirilmiştir. Bu bölgenin iklim koşulları, banyo sırasında aşırı sıcak su ile başın üstüne dökülerek yıkanılması ve genetik özelliklerin etkisi vurgulanmaktadır. Bu nedenle toplumlar arası kültürel farklılıklar, coğrafi özellikler, genetik faktörler ve sosyal alışkanlıkların rolü tartışılmaktadır. Sıcak su epilepsisi, özgün bir dış uyaran olan “sıcak su ile yıkanma” sırasında ortaya çıkan fokal farkındalığın bozulduğu nöbetlerle karakterize refleks epilepsi türüdür. En sık erkek çocuklarda rastlanır, iyi seyirlidir, aylar ya da yıllar içinde remisyon beklenir. Ancak 40 yaşından sonra dahi ortaya çıkabilir. Diğer taraftan spontan nöbetler de gelişebilir. Nöbetten yoğun haz duyma ve bilinç kaybı oluşuncaya kadar kompulsif bir şekilde su dökünmeyi sürdürme yani self-indüksiyon çoğu olgu için en dikkat çekici özelliklerinden biridir. Nörolojik muayene normaldir, yapısal lezyon genellikle bulunmamaktadır. Yurdumuzda Avrupa ülkelerine göre sık rastlandığı görülen bu tabloda genelde temporal bölgede epilepsi odağı dikkati çekmektedir ve genetik köken olduğunu düşündüren ailesel olgular vardır. En sık banyo sırasında sıcak suyun baştan aşağı dökülmesiyle ortaya çıkar. Çok defa fokal belirtilere yol açan nöbetlerdir. Uyaranın özellikleri kişiden kişiye değişkenlik gösterebilir; soğuk su ile veya küvette yıkanma, duş alma, hatta elini soğuk su dolu kovaya sokma, yağmur damlasının vücuda değmesi vb. nöbet için uyarıcı olabilir. Doktora az başvurulması ve banyodaki self-indüksiyonla tetiklenen nöbetlerin gizlenmesi söz konusu olabilmektedir.

Okuma epilepsisi: Okuma epilepsisi, idyopatik/genetik ve daha az oranda semptomatik epilepsi olarak alt gruplara ayrılır. Primer okuma epilepsisinde spontan nöbetler olmaksızın sadece okuma ile ortaya çıkan çenede atma kasılma şeklinde nöbetler görülür. Genellikle başlangıç yaşı ergenlik dönemidir, %40-50’sinde ailesel özellik görülmüştür ve juvenil miyoklonik epilepsili bazı olgularda görülebildiğine dikkat çekilmiştir. Erkek/Kadın oranı 1,8’dir. Gelişim öyküsü, nörolojik muayene, interiktal EEG ve görüntüleme tetkikleri normaldir. Nöbetlerin sessiz veya yüksek sesle okuma ile ortaya çıkmasının dışında; 1/4’inde heyecanlı veya tartışmalı bir konuşma sırasında da nöbet görülebilir. Olguların bir kısmında yazı yazma sırasında kullandığı kolda ya sıçrama ya da kasılma olur (grafojenik epilepsi). Sekonder okuma epilepsisi olanlarda ise spontan nöbetler ile birlikte okuma ve ışık uyaran ile indüklenen nöbetler görülür. Oral miyoklonik atmalar yoktur ve interiktal EEG anormaldir. Görüntülemelerde lezyon görülebilir.

Yemek yeme epilepsisi: Çok nadir görülür. Epilepsisi olanlarda prevalansı 1/1000-2000 olarak bulunmuştur, ancak Sri Lanka’dan hayli yüksek değerler bildirilmiştir. Daha kısa latanslı yutma ile tetiklenen ve uzun latanslı kompleks tetik gerektiren tipleri bildirilmiştir. Genelde sol temporal bölgede aktif epileptiform anomali saptanır ve özgeçmişte bir tetikleyici olay öyküsü vardır, erkeklerde sıktır. Yemek yeme epilepsisi olan hastalarda spontan nöbetler de görülebilir.

Müzikojenik epilepsi: Müzik ile tetiklenen nöbetlerdir, çok nadirdir, prevalansı 1/10.000.000 olarak tahmin edilmektedir ve tanıda güçlük nedeniyle az tanı konduğu düşünülmektedir. Erkeklerde (%76) daha sık görülmektedir. Başlangıç yaşı 11-39 arasında, ortalama yaş 14’tür. Farklı müzik çeşitlerinde (caz, klasik müzik, folk parçaları vb) kişiye göre değişen, sesin yüksekliği, ortamdan etkilenme, afektif içeriği de olabilen farklı uyaranlar bildirilmiştir, en sık sağ temporal bölgeden kaynaklanmaktadır.

Düşünme ve belli uzaysal görevlerle ortaya çıkan nöbetler: Uyaranlar; matematik, yazı yazmak, resim yapmak, karar vermek, kağıt oyunu oynamak, satranç vb oyunları oynamak ve düşünmektir. Çok ender rastlanan tablolardır.

Progresif Miyoklonik Epilepsiler (PME)

Başlangıç yaşı erken çocukluktan erişkinliğe dek olabilen bu tablodan altta yatan çeşitli, genetik geçişli nörodejeneratif süreçler sorumludur (Tablo 12-14). Çok sayıda olan etyolojik nedenlerin tümü seyrek görülür ve PME tüm epilepsilerin yaklaşık %1’ini oluşturur. Hepsinin ortak klinik özellikleri genellikle postür, aksiyon veya dış uyarılar (ışık, ses ve dokunma) ile tetiklenen ağır miyoklonustur, buna jeneralize tonik-klonik ve diğer nöbetler eklenir. Tedaviye dirençli, giderek şiddeti artan ve genelde mental açıdan da yıkıma yol açan tablolardır. Kognitif yıkım dışında başlıca serebellar olmak üzere çeşitli nörolojik, oftalmolojik ve sistemik bulgular görülebilir. EEG’de tipik olarak temel aktivitede yavaşlama ve jeneralize epileptiform deşarjlar, ışık duyarlılığı ve bazen fokal bulgular saptanır (Şekil 11). Klinik olarak başlangıçta juvenil miyoklonik epilepsi gibi selim epilepsi sendromlarıyla karışabilir ama EEG’de temel aktivite genelde bu tablolara göre belirgin yavaştır.

Miyoklonik nöbetleri izlenen bir hastada aşağıdaki bulguların varlığında PME düşünülmelidir:

1) Miyoklonik nöbetler zemininde motor etkilenme

2) Progresif kognitif yıkım

3) Serebellar bulgular

4) EEG’de temel aktivitede yavaşlama

5) Uygun AEİ tedavisine rağmen dirençli miyoklonik nöbetler

Tablo 12. Progresif miyoklonik epilepsi nedenleri (https://www.epilepsydiagnosis.org’dan esinlenerek)

Nörodejeneratif hastalıklar

· Unverricht-Lundborg hastalığı

· Lafora hastalığı

· Dentatorubropallidoluysian atrofi

· Aksiyon miyoklonus-renal yetmezlik sendromu

· Juvenil nöroaksonal distrofi

· Pantotenatkinaz ilişkili nörodejenerasyon (PKAN)

· Juvenil Huntington hastalığı

Metabolik hastalıklar

· Mitokondriyal ensefalopati- çatlak kırmızı lifler "rugged red fibers" (MERRF)

· Sialidoz (“cherry red spot”-miyoklonus sendromu)

· Nöronal seroid lipofuksinozislar

· Gaucher tip III-a

· Niemann Pick hastalığı

· Tetrahidrobiyopiterin eksikliği

İmmün etyolojiler

· Çölyak hastalığı

Şekil 11. Progresif miyoklonik epilepsi için tipik EEG bulguları olan temel aktivitede yaygın yavaşlama, ışığa duyarlılık ve jeneralize düzensiz çok dikenli dalga deşarjları görülmektedir. Lafora olgusu olan bu hastada ayrıca oksipital bölgede dikenler de dikkati çekmektedir.

Tablo 13. Miyoklonus, nöbetler, ataksi ve demansla giden klinik sendromların ilişkisi ve kesişmesi

	Nöbetlerle giden progresif ensefalopatiler	Progresif miyoklonik epilepsiler	Progresif miyoklonik ataksiler
Erken klinik bulgular	Kognitif etkilenme	Miyoklonik nöbetler tonik-klonik nöbetler	Ataksi miyoklonus
Eklenen klinik bulgular	Nöbetler veya miyoklonus (görece seyrek ve hafif)	Ataksi veya demans, progresyon	Demans, tonik-klonik nöbetler hafif veya yok
Başlangıç yaşı	Genelde erken çocukluk	Geç çocukluk veya ergenlik dönemi	Tipik olarak erişkin
Ana nedenler	Birçok kalıtımsal metabolik hastalık	Unverricht-Lundborg MERRF Lafora Hastalığı Nöronal Seroid Lipofuksinozlar Sialidozlar	MERRF Spinoserebellar dejenerasyon Çölyak hastalığı

Özel Sendromlar

Hipokampal skleroz ile birlikte mezyal temporal lob epilepsisi (MTLE-HS)

Bu tipik tablonun ana özellikleri şunlardır:

Öykü:

· Hastaların çoğunun özgeçmişinde yukarda ayrıntılı olarak anlatılmış olan komplike febril nöbet geçirme öyküsü vardır. Bu durumun MTLE-HS tablosunun nedeni mi yoksa aynı patolojik sürecin erken dönemdeki gösterisi mi olduğu halen tartışmalıdır.

· Ailede epilepsi öyküsü de yüksek oranda saptanmaktadır.

· Başlangıç yaşı genellikle ilk onyılın son yarısında olur.

· Nöbetlerin ergenlik ve genç erişkinlik döneminde remisyona girmesinin (lusid interval) ardından tekrar başlayıp ilaç tedavisine dirençli duruma gelmesi tipiktir.

· İnteriktal davranış değişiklikleri ve psikiyatrik komorbid hastalıklar (sıklıkla depresyon) görülür.

Nöbet Özellikleri:

· Fokal nöbet başlangıcında öncü belirti yani aura genellikle vardır. Bu belirti MTLE-HS’de en sık olarak mideden yükselen tuhaf bir his (rising epigastric sensation) şeklindedir. Bunun dışında diğer otonom ve kognitif semptomlar (deja vu, jamais vu vb.) emosyonlar (en sık korku), koku ve tat duyularına ilişkin duyumsamalar da fokal nöbet olarak görülebilir. Fokal otonom, kognitif veya duysal nöbetleri takiben farkındalığın bozulduğu, aniden durma ve donmayı izleyen ağız şapırdatma ve yutkunma, yalanma hareketleri gibi oroalimenter otomatizmalar görülür. İktal deşarjın karşı tarafındaki kolda distoni ve aynı taraftaki kolda çeşitli otomatizmalar tipiktir. Süre genellikle 1-2 dakikadır.

· Fokal başlayıp bilateral tonik-klonik nöbete dönüş görece nadir görülür.

· Postiktal dönemde genellikle oryantasyon bozukluğu, bellek bozukluğu, odak dominant hemisferdeyse konuşma bozukluğu görülür, postiktal dönem genellikle dakikalar sürer.

· Diğer epileptik nöbet tipleri ve özel bir tetikleyici olmazsa genelde SE tablosu görülmez.

· Fokal motor veya spesifik duysal semptomlar ile (örn, görme kaybı veya parestezi vb.) nöbetin başlaması MTLE-HS’de görülmez.

Nörolojik muayene:

· Genellikle normaldir. Fokal nörolojik belirti tanıda kuşku yaratmalıdır.

· Bellek defektleri (genelde odak soldaysa sözel, sağdaysa görsel modalitede) görülebilir, ancak belirgin ve yaygın ilerleyici kognitif defektlerin varlığı görülmez.

· Odağın karşı tarafındaki nazolabial telemin silik olduğu bazı olgularda gözlenir (Emosyonel fasyal parezi).

EEG:

· İnteriktal dönemde odak tarafında veya bazen iki yanlı bağımsız ön temporal bölgede keskin dalga aktivitesi tipiktir. Ayrıca aynı bölgede aralıklı veya devamlı ritmik ya da düzensiz delta frekansında yavaş dalga aktivitesi görülebilir (Şekil 12a).

· Yüzeyel EEG ile kaydedilen nöbet aktivitesi fokal (ön temporal bölgede) 5-7 Hz ritmik aktivite şeklinde başlar ve genellikle yayılım ve frekans değişimleri gösterir (Şekil 12b).

· EEG’de başka bölgelerde fokal diken varlığı ile yaygın veya temporal dışı yavaş aktivite tanı ve cerrahi tedavinin başarısı açısından kuşku yaratmalıdır.

sekil 12a

Şekil 12a. MTLE-HS sendromu tanısıyla izlenen bir hastanın interiktal EEG’sinde sol ön temporal bölgede delta dalgaları ve F7 elektrod pozisyonunda faz dönmesi gösteren keskin dalga aktivitesi görülmektedir.

sekil 12b

Şekil 12b. MTLE-HS sendromlu başka bir hastanın preoperatif incelemesinde kaydedilen sağ frontotemporal bölgedeki ritmik “build up” gösteren teta dalgaları ve kas artefaktlarıyla şekillenen tipik iktal aktivitesi izlenmektedir.

Görüntüleme:

· Manyetik rezonans görüntüleme (MRG), epilepsi hastalarında yapısal lezyonları görüntülemek amacıyla önerilen kurallara uygun şekilde yapılmalıdır (Bakınız: Laboratuvar incelemeleri-Bilgisayarlı Tomografi ve Manyetik Rezonans Görüntüleme).

· MRG ile bir taraf hipokampusun daha küçük olduğu gözle ya da ölçülerek (volümetrik analiz) saptanır (Şekil 13).

· Ayrıca MRG ile ince kesitlerle incelendiğinde hipokampus içyapısının bozulmuş olduğu ve T2 ve FLAIR sekanslarında artmış sinyal özelliği görülür (Şekil 14).Bu durum bazen bilateral olabilir, normal insanlarla kıyaslama gerekmektedir.

· Bazen tüm temporal lobun daha küçük olduğu ve temporal boynuzun daha geniş olduğu dikkati çeker.

resim 2

Şekil 13. Sağ mezyal temporal yapılarda sola kıyaslandığında belirgin atrofi dikkati çekmektedir.

resim 2

Şekil 14. Sağ tarafta MRG’de T2 hiperintensitesi (ok) ve solda izlenebilen normal hipokampal içyapının sağ tarafta kaybı izlenmektedir.

Fonksiyonel görüntüleme:

· PET tekniği daha üstün bir fonksiyonel inceleme yöntemi olmakla birlikte pahalıdır. PET ile mezyal temporal bölgede, tüm temporal lobu içine alabilen görece geniş ve bazen talamuslara uzanan hipometabolizma görülmesi önemli bir destekleyici lateralizan veridir.

· SPECT ise daha düşük görüntü kalitesine rağmen, görece ucuz olduğu için ve özellikle iktal dönemde inceleme yapılabildiğinden yardımcı bir yöntem olarak kullanılmaktadır. SPECT ile interiktal dönemde odak bölgesinde hipoperfüzyon ve iktal dönemde tipik hiperperfüzyon saptanır. Saptanan hipoperfüzyon bölgesi genellikle tüm temporal lobu içine alacak şekilde geniş bir alandadır.

Patofizyoloji:

· Temporal lobun iç yan yapıları olan amigdala ve hipokampusda sklerotik değişikliklerle karakterizedir. Tipik paternde hipokampusda %30 oranından fazla hücre kaybı görülür.

· Dual patoloji (eşlik eden patoloji) olarak heterotopi ve hamartomalar eşlik edebilir. Mikrodisgenezis sıktır.

MTLE-HS tanısı klinik planda konduktan sonra, iyi planlanmış bir MRG incelemesi ve video-EEG incelemeleriyle nöbet kaydı yapılarak hastanın operasyona hazırlanması söz konusudur. Hastaların nöropsikolojik testleri mutlaka detaylı şekilde yapılmalıdır. Geçmişte WADA testi olarak adlandırılan anjiografik olarak sodyumamital verilmesi ile bir hemisferin geçici blokajı sonrasında çeşitli nöropsikolojik testlerin uygulanarak hastanın postoperatif defektlerinin geçici olarak belirlenmesi tekniği, günümüzde yerini nöropsikolojik değerlendirme ve fonksiyonel MRI tekniklerine bırakmıştır. Tipik MTLE-HS olgusunda invazif girişimlere genellikle gerek duyulmaz ama bazen hipokampal sklerozun iki yanlı olması durumu güçleştirir ve invazif tetkikler gerekebilir.

MTLE-HS tanısıyla incelemeleri sonucunda operasyona verilen hastaların %80 kadarında anteromedial temporal lob rezeksiyonu ya da selektif amigdalo-hipokampektomi girişimleriyle, hastalar nöbetsiz kalmakta ya da çok belirgin oranda nöbetleri azalmaktadır.

Rasmussen sendromu

Rasmussen sendromu immün aracılı bir epilepsi sendromudur. Nöbetler sıklıkla 5-6 yaşında başlar. Başlangıç yaşı 1-10 arası değişebilir. Nöbet başlangıcına kadar olan dönemde mental ve motor gelişim normaldir. Fokal motor nöbetler, epilepsia parsiyalis kontinua, fokal başlangıçlı bilateral tonik-klonik nöbete dönüşen nöbetler ve fokal atonik nöbetler izlenebilir.

Epilepsia parsiyalis kontinua genellikle hayatın ilk on yılında başlayan, ancak hemen her yaşta görülebilen bir fokal epilepsi şeklidir. Hastada neredeyse devamlı bir şekilde süren farkındalığın korunduğu fokal motor semptomlu nöbetler (klonik) görülür. Genelde bu nöbetin başlaması Rasmussen ensefaliti adını taşıyan, sadece bir hemisferi tutan kronik bir ensefalitin bulgusu olarak görülür. Etyolojide bu kronik ensefalitten başka en sık inme olmak üzere kortikal displazi, tümörler, vasküler lezyonlar sorumlu olabilir.

Rasmussen ensefalitinde yavaş progresif bir nörolojik kötüleşme izlenir. Hemiparezi, mental retardasyon ve dominant hemisfer tutulmuşsa afazi olur. Hastaların %50’sinde ilk yıl nörolojik kötüleşme ile birlikte nöbetler başlar. Radyolojik olarak da yavaş progresif seyirli, genellikle tek yanlı serebral atrofi tipiktir (Şekil 15). Patolojik olarak viral ensefalit bulgularının olması tanıyı koydurur. Ancak Rasmussen ensefaliti tanımlandıktan sonra birçok atipik olgu bildirimi olmuştur. İlk nöbetler jeneralize tonik klonik nöbetler (%30), jeneralize veya fokal motor SE (%20) şeklindedir. Tipik olgularda ilaçlara dirençli tek yanlı fokal motor nöbetler ve/veya temporal lob nöbetleri ortaya çıkar. En sık olarak yukarıda da belirtildiği gibi, fokal motor SE olan “epilepsia parsiyalis kontinua” tablosu görülür. Atipik olarak görece yavaş seyirli olan, erişkin yaşta başlayan veya epilepsia parsiyalis kontinuanın miyoklonik formları ile ortaya çıkan klinik bulgular olabilir. Kranial görüntülemede kontralateral atrofi bazen beklenen kadar belirgin olmayabilir, bazen de bilateral tutulum görülebilir. EEG’de etkilenen hemisferde en çok temporal ve santral olmak üzere polimorfik delta frekansında yavaş dalgalar ve multifokal diken, kesin-yavaş dalgalar görülür. Klinik nöbetin kontralateralinde elektrografik nöbetler izlenebilir. Beyin omurilik sıvısının (BOS) incelemesinde olguların yaklaşık %50’sinde protein artışı ve lenfosit ağırlıklı hücre artışı vardır. Oligoklonal band hastaların %0-67’ sinde görülür. Glutamat reseptörü subunit 3’e karşı oluşan antikor (anti-Glu3R) saptanabilmekle birlikte bu hastalık için spesifik değildir ve tanı için artık kullanılmamaktadır. Beyin biyopsisi sadece şüpheli olgularda klinik ve radyolojik destek yok ise tanıyı doğrulamak için yapılır. Nöropsikolojik testlerin tanı için değeri yoktur, ancak takipte progresyonu göstermek için önemli yer tutar. Ayırıcı tanıda unilateral epileptik nöbetlere yol açan tablolardan kortikal malformasyonlar, Sturge-Weber sendromu, inme, hemikonvülziyon-hemipleji-epilepsi sendromu, gliomatozis serebri gibi tümörler, metabolik bozukluklar, MELAS (mitokondriyal miyopati, ensefalopati, laktik asidoz, inme benzeri ataklar) veya inflamatuar durumlar (vaskülit, HIV, meningoensefalit vb) düşünülmelidir. Tedavide AEİ başlanır, ancak genelde dirençli nöbetlerdir. Beraberinde intravenöz immünoglobulin, plazmaferez veya oral takrolimus verilir. Ayrıca hemisferektomi/hemisferotomi bu olgularda önerilebilmektedir. Uzun dönem immünoterapi şu an için gündemdedir.

sekil15a

Şekil 15a. Rasmussen ensefaliti olgusunda MR örneği: 15 yaşında erkek, 3 yıl önce başlayan jeneralize konvülziyonlara, 2 yıl önce solda devamlı fokal motor nöbetler eklenmiş. Sağ hemisferde frontal, temporal loblarda ve derin ak maddede belirgin olmak üzere hacim kaybı dikkati çekmektedir.

sekil15b

Şekil 15b. Aynı hastanın EEG incelemesinde sağ pariyetal bölgede sol hemisfere de yayılan nöbet aktivitesi görülmektedir.

Hipotalamik hamartom ile ilişkili jelastik nöbetler

Tuber sinereum ve/veya mamiller cisimciklerde gelişen tümör benzeri malformasyondur. Klinik olarak jelastik nöbetlerle karakterize epilepsi ve erken puberte önemli özelliklerdir. Jelastik nöbetler yaşamın ilk yıllarında hatta doğumla birlikte başlar. Mekanik ve uygunsuz olarak atılan kahkahalar görülür. Genellikle kısa sürelidir (10-30 saniye) ve nöbetlerin yarısında bilinç korunur. Pupil dilatasyonu, yüzde kızarma gibi otonomik özellikler ve nefes tutma buna eşlik eder. Bazen hipermotor, oroalimenter otomatizmalar, göz deviyasyonu, tonik veya klonik fasyal kontraksiyonlar da jelastik nöbet sırasında görülebilir. Hastaların yarısından fazlasında nöbetlerde progresyon olur. Jeneralize tonik, atonik, tonik-klonik veya absans nöbetleri eklenir, bazılarında Lennox-Gastaut sendromu gelişir. Davranış ve kognitif problemleri sık görülür. Yüzeyel EEG’nin iktal bulguları yanıltıcı olabilir. İnvazif video EEG incelemesinde derinlik elektrodları iktal deşarjların hamartomdan kaynaklandığını gösterir. Kranial MRG’de tipik lokalizasyonda T2 ve FLAIR’de hiperintensite ve T1 ağırlıklı kesitlerde hipointensite olur. AEİ’ler genellikle yetersiz kalır. Cerrahi olarak birçok farklı yaklaşım vardır. Olgu sayısı az olduğundan karşılaştırma çalışması bulunmamaktadır. ‘Gamma knife’ veya stereotaktik radyasyon cerrahisi yaşı büyük hastalarda ve hamartomu küçük olanlarda tercih edilmektedir.

EPİLEPSİLİ HASTANIN DEĞERLENDİRİLMESİ

ANAMNEZ VE MUAYENE

Epilepsi nöbeti bir semptomdur. Altta yatan çok sayıda sebepten hangisinin sorumlu olduğunu bulmak kimi zaman sadece iyi alınmış ayrıntılı bir anamnezle (örn, tipik genetik geçişli idyopatik/genetik jeneralize ve fokal epilepsi sendromlarında olduğu gibi) mümkündür. Bazen MRG gibi en ayrıntılı yapısal görüntüleme yöntemleri uygulanmış bir hastada kan kalsiyum düzeyi bakılmadığı için gerçek etyoloji anlaşılamayabilir. Epilepsi tanısı ve değerlendirmesinde anamnezde hastanın perinatal öyküsü, gelişme basamakları, kafa travması, MSS enfeksiyonu, ailede epilepsi ve diğer sık görülen hastalıkların defalarca ve ayrıntılı bir şekilde sorgulanması çok önem taşımaktadır. Hastalığın başlangıç yaşı da etyolojik açıdan önem taşır. Epilepsi nöbeti beynin hemen her hastalığının sonucu olabileceği gibi sistemik birçok hastalıkta ve iyatrojenik çeşitli nedenlerle de epileptik nöbet oluşabileceği (intoksikasyonlar, postoperatif metabolik anoksik nedenler, çeşitli ilaçların terapötik dozda bile epilepsi eşiğini düşürmesine bağlı olarak vb.) unutulmamalıdır. Bu nedenle çok ayrıntılı anamnez alınmasını izleyerek detaylı bir nörolojik ve sistemik muayene mutlaka yapılmalıdır.

LABORATUVAR İNCELEMELERİ

Epilepsili hastanın tanısında ve takibinde klinik değerlendirmenin önceliği ve vazgeçilmez olduğu yadsınamaz bir gerçektir. Bununla birlikte günümüzde çeşitli laboratuvar yöntemleri bu konuda hekime çok yararlı bilgiler sunacak duruma gelmiştir.

Elektroensefalografi (EEG)

İlk olarak 1940'larda kullanılmaya başlayan bu yöntem bugün için de epilepsi biliminin temel direğini oluşturmaktadır. EEG beyindeki geniş bir nöron grubunun elektriksel aktivitesindeki dalgalanmanın kayıtlanması ilkesine dayanmaktadır. Saçlı deriden kayıtlanan potansiyellerin çoğu piramidal hücrelerdeki toplam sinaptik potansiyellerin ekstrasellüler akımlarla ilişkisinin sonucudur (Ayrıca bakınız: Sinir Sistemi Semiyolojisi, Elektroensefalografi).

Klinik pratikte EEG incelemelerinin çoğunluğu interiktal dönemde kayıtlanmaktadır. EEG incelemesinde, zemin aktivitesindeki değişiklikler (belirgin asimetri veya yavaşlama), yavaş dalga aktivitesi, epileptiform deşarjlar (diken, keskin ve diken-dalga deşarjları) kayıtlanır. Öte yandan, sulkusların içerisinden, derin yapılardan, insular korteks gibi gömülmüş bölgelerden yeterli şekilde aktivite kaydı yüzeyel EEG elektrodlarına yansımaz. Bu nedenle normal bir EEG’nin epilepsiyi dışlamayacağı unutulmamalıdır. İnteriktal epileptiform deşarjlar (İED), epilepsinin göstergesidir. İEDler, belirgin büyüklükteki fokal kortikal alanda meydana gelen membran potansiyelindeki eksitatuar potansiyel değişimi sonucu oluşur ve bu değişime, paroksizmal depolarizasyon kayması denilmektedir. İED, yüzeyel EEG ile kayıtlanabilmesi için en az 6 cm²’lik bir kortikal yüzeyde oluşması gerekmektedir.

Epilepsili hastalarda tanıda, epileptik nöbet ve epilepsi sendromunun sınıflamasında EEG incelemesinin rolü çok önemlidir. EEG'nin epilepsili olgunun değerlendirilmesine başlıca katkılarını 3 ana maddede özetlemek olasıdır:

Klinik olarak konulmuş olan tanının desteklenmesi ve doğru tanı konmasına yardım
Nöbet kaydı yapılabilirse veya dolaylı bulgularla nöbet tipi ve buradan hareketle epilepsi sendromunu belirlemesi
Odağın lateralizasyon-lokalizasyonu hakkında bilgi verebilmesi

Rutin EEG ilk nöbetle gelen hastada en önemli testtir. Gözlemsel çalışmalar, ilk nöbet ile gelen hastada, takip eden 2 yıl içerisinde nöbet tekrarlama oranını %40-50 olarak bildirmektedir. EEG’de İED izlenen hastalarda, nöbet tekrar etme riski normal popülasyona kıyasla iki katına çıkmaktadır. İlk nöbet ile gelen hastalarda ilk EEG’de anomali saptama oranı %32-59 arasında değişmektedir. Bu oran, EEG incelemesi nöbetten sonraki ilk 24-48 saatte yapılırsa artmaktadır. İlk nöbet ile gelen hastanın ilk EEG incelemesinde zemin aktivite değişikliği veya fokal yavaş dalga aktivitesi izlenirse nöbetin tekrar etme olasılığı %40’ın üzerinde, İED izlenirse %60’ın üzerinde, EEG normal tespit edilirse bu oran %30’un altında olmaktadır. 2017 yılında yayınlanan yeni epilepsi tanımına, %60 üzerinde tekrar etme riski bulunan ilk epileptik nöbet varlığı da eklenmiştir. Epilepsili hastaların sadece %10’unda tekrar edilen EEG incelemeleri normal olmaktadır. İdyopatik/genetik jeneralize epilepsilerde bu oran düşükken, fokal nöbetli hastalarda daha sıktır. Üç veya daha fazla kez tekrarlanan EEG incelemesinde, İED saptama oranı yükselmekte ve %80-90’a ulaşmaktadır. EEG’de patolojinin saptanmasında aktivasyon yöntemlerinin iyi uygulanması esastır, gerekirse uyku kayıtları yapılmalıdır. Bunun yanında, her EEG anomalisinin epilepsi ile eşdeğer olmadığı unutulmamalıdır. Epileptik nöbet öyküsü olmayan erişkinlerin %0,2-0,5’inde ve çocukların %3,5’inde EEG incelemesinde İED görülebilir. Ayrıca beyin ile ilişkili hastalığı olan (hipoksi, infarkt, tümör vb) ancak epileptik nöbeti olmayan hastaların EEG incelemelerinde de anormalilik gözükebilir.

Anormal EEG bulguları, nöbet tipi ve epilepsi sendromunun sınıflandırılmasında yardımcı olur:

Simetrik, senkron, hemisferlerin önlerinde belirgin 3 Hz ve daha hızlı olan jeneralize diken ve multidiken-yavaş dalga deşarjları, idyopatik/genetik jeneralize epilepsi sendromları için oldukça spesifiktir. Bu sendromlarda, EEG zemin aktivitesi postiktal dönem dışında normaldir. Jeneralize diken ve multidiken-yavaş dalga deşarjları, idyopatik/genetik jeneralize epilepsi sendromlarının tiplerine özgü olmasalarda bazı sendromlar için ayırt edici özellikler bulunur. Absans epilepsisinde ritmik, düzenli 3 Hz jeneralize diken-yavaş dalga deşarjları görülürken, juvenil miyoklonik epilepside 3Hz’den hızlı, fragmante multi-diken-yavaş dalga deşarjları izlenir. Hiperventilasyon, çocukluk çağı absans epilepsisinde deşarjları çoğunlukla tetikler. Juvenil miyoklonik epilepside ise, uyku deprivasyonu ile deşarj sıklığında artış ve aralıklı ışık uyaranına karşı duyarlılık görülebilir.
Temel aktivite yavaşlaması, 3Hz’den daha yavaş jeneralize diken-yavaş dalga deşarjları, jeneralize paroksizmal hızlı aktivite ve multifokal İED’ler gelişimsel ve epileptik ensefalopatilerde görülen EEG bulgularıdır. Jeneralize paroksizmal hızlı aktivite, sıklıkla non-REM uykusunda görülür ve jeneralize tonik nöbet ile ilişkilidir.
İdyopatik/genetik fokal epilepsilerden Rolandik epilepside, yüksek amplitüdlü santrotemporal diken-yavaş dalga deşarjları izlenir ve bu deşarjlar non-REM’de oldukça sıklaşır. Diğer idyopatik/genetik fokal epilepsi sendromlarından olan Panayiotopoulos sendromunda bilateral hemisfer arka yarılarına lokalize olmuş yüksek amplitüdlü diken-yavaş dalga deşarjları görülürken, Gastaut sendromunda uyku ile tetiklenen oksipital diken-yavaş dalga deşarjları izlenir. İdyopatik/genetik fokal epilepsi sendromlarında temel aktivite normaldir ancak bu grupta dikkat edilmesi gereken nokta CSWS ile seyreden ensefalopati tablosudur. Uykuda elektrofizyolojik SE olarak da tanımlanan bu tablo için özellikle davranışsal ve kognitif şikayetleri başlayan çocuklarda uyku EEG kayıtlaması yapılmalıdır.
Anterior temporal bölgede izlenen İED ve temporal aralıklı ritmik delta aktivitesi olan TIRDA, MTLE’ye işaret eder.
Jeneralize yavaş dalga aktivitesi, diffüz ak madde hasarı ile ilişkilendirilmiştir ve etyolojisi nonspesifiktir. Toksik, metabolik, enfeksiyöz veya inflamatuar ensefalopatilerde izlenebilir.
Fokal yavaş dalga aktivitesi, subkortikal ak maddeyi etkilemiş kortikal yapısal lezyon (infarkt, hematom, tümör, ensefalit vb.) ile ilişkilidir.

EEG incelemesinde İED varlığı ve sıklığı, klinik nöbet sıklığı veya tedavi cevabı ile doğrudan ilişkili değildir. Nöbetsiz olarak izlenen hastanın ilaç kesiminde prognoz açısından bilgi verebilir. En az 2-4 yıl nöbetsiz olan bir hastanın, EEG bulgularının kaybolmuş olması ilaç kesimi sonrası nöbetsizlik olasılığı arttırmaktadır. Epilepsi cerrahisi sonrası, İED varlığı nöbet tekrarının habercisi olabilir.

Uzun süreli video-EEG monitorizasyon, epilepsi ayırıcı tanısı, epileptik nöbet ve sendrom tipinin belirlenmesi veya doğrulanması, ayrıca epilepsi cerrahisi öncesi elektroklinik nöbet kaydedilmesi amacıyla yapılır. Epileptik olmayan psikojen nöbetler, hem epilepsi ayırıcı tanısında hem de epilepsili hastalarda komorbidite olarak klinik değerlendirmede zorluklara neden olmaktadır. Video-EEG monitorizasyon, non-epileptik psikojen nöbet dışında epilepsi ayırıcı tanısında bulunan parasomni ve noktürnal hareket bozuklukları gibi hastalıkların tanısında faydalıdır. Klinik ve rutin elektroensefalografik değerlendirme epileptik nöbet ve sendrom belirlenmesinde çoğunlukla yeterli olmaktadır ancak sınıflandırılmanın yapılamadığı durumlarda video-EEG monitorizasyon iktal ve interiktal değerlendirme olanağı sağlar. Bunların yanında, epilepsi cerrahisi öncesi epileptojenik odağın belirlenmesinde kullanılır. Bu amaçla, interiktal EEG bulgularının yanında, video-EEG monitorizasyonla iktal değerlendirmenin yapılması önemli bilgiler vermektedir.

Video-EEG monitorizasyon incelemesinde nöbet kaydı yapılarak nöbet tiplerine göre tipik elektrofizyolojik paternler saptanabilir (Tablo 15). Kural olarak, nöbet ile birlikte elektrofizyolojik temel aktivitede bir değişiklik olmalı ve yeni bir ritmik aktivite ortaya çıkmalı, bu ritmik aktivite hemisfer bölgelerine yayılmalı ve değişiklik (evolusyon) göstermelidir. Nöbet ile birlikte görülen tipik elektrofizyolojik paternler; amplitüd supresyonu (elektrodekremental patern), amplitüdde ani yükselme (jeneralize diken-dalga), paroksizmal hızlı aktiviteler, ritmik yavaş dalgalar ve ritmik diken aktivitesidir. Ayrıca fokal nöbetlerde iktal deşarjların elektrofizyolojik olarak lateralizasyonu ve lokalizasyonu yapılır. Bu şekilde nöbetlerin elektrofizyolojik olarak kaynaklandığı beyin bölgesi tespit edilebilir. Bu incelemeler aynı zamanda nöbet semiyolojisinin de çok ayrıntılı analizine olanak sağlamaktadır (Şekil 16). Özellikle mezyal temporal lob, dorsolateral frontal lob nöbetlerinin yüzeyel EEG ile tespiti, neokortikal temporal, mezyal frontal, oksipital lob nöbetlerine kıyasla daha kolaydır. İkinci grup nöbetlerde intrakranial video-EEG monitorizasyonu epileptik odak lokalizasyonunda faydalı bilgiler sağlar. Bunun yanında dual patolojilerde ve ‘eloquent’ korteks komşuluğundaki lezyonların cerrahi öncesi değerlendirilmesinde önemlidir. İntrakranial video-EEG monitorizasyonunda subdural EEG elektrodları ve/veya derinlik elektrodları cerrahi operasyon ile yerleştirilir. En önemli avantajı, biyolojik sinyallerin kaydedilmesini engelleyen kemik yapının ortadan kalkmasıdır. Bu sayede derin yapılardan kaynaklanan deşarjların kayıtlanması mümkün olabilmektedir. Elektrokortikografi, cerrahi sırasında korteks üzerine yerleştirilen elektrodlar ile elektrofizyolojik kayıtlama yöntemidir. Elektrokortikografi eşliğinde lezyon rezeksiyonu ile ilişkili kapsamlı çalışmalara ihtiyaç vardır ancak ameliyathanede ‘eloquent’ korteksin fonksiyonel görüntülenmesinde kullanılmaktadır. Son yıllarda epileptojenik odak tespitinde, görüntüleme destekli bilgisayar arayüzü ve yüksek yoğunluklu EEG kullanılarak yapılan elektriksel kaynak görüntüleme (electrical source imaging-ESI) epilepsi cerrahisi ile uğraşan ileri merkezlerde başvurulan bir yöntem olarak bildirilmektedir.

Tablo 15. Nöbet tiplerine göre elektrofizyolojik paternler

Nöbet tipi	Elektrofizyolojik patern
Absans nöbeti	3 Hz jeneralize diken-dalga
Atipik absans	<2,5 Hz jeneralize diken-dalga
Tonik nöbet	Elektrodekremental patern ve onu takip eden jeneralize paroksizmal hızlı aktivite (Jeneralize düşük voltajlı EEG, saniyeler sonra giderek amplitüdü artan 20-40 Hz hızlı ritmler, verteks ve ön bölgelerde daha yüksek amplitüdlü olabilir)
Atonik nöbet	Jeneralize diken-dalga ve atoni ile birlikte yüksek amplitüdlü yavaş dalgalar (Fotik stimülasyon ile tetiklenirse miyoklonik-atonik nöbetler düşünülmeli, miyokloni varsa multidiken de eşlik eder)
Miyoklonik nöbet	>3 Hz jeneralize diken-dalga ve multidiken-dalga
Epileptik spazm	Yüksek voltajlı trifazik keskin veya yavaş dalgayı takiben düşük amplitüdlü hızlı ritimler veya jeneralize amplitüd supresyonu
Jeneralize tonik klonik nöbet	Jeneralize hızlı ritmik dikenler (tonik fazda) ve küme (burst) halinde gelen diken-yavaş dalga (klonik fazda)
Mezyal temporal lob kaynaklı nöbet	Ritmik teta veya delta aktivitesi (sıklıkla), evolusyon

sekil16

Şekil 16. Çeşitli epilepsili olgularının, tanısal veya preoperatif hazırlık amaçlı video-EEG incelemeleri sırasında kaydedilen nöbet semiyolojisi açısından tipik video kesitleri: Üst sırada en solda: Sağ mezyal temporal lob epilepsisi (MTLE) olan hastada tipik başta sağa doğru ipsiversiyon ve sağ elde ipsilateral otomatizmaya eşlik eden kontralateral distoni; üst sıra ve ortada: Startle epilepsisi olan bir hastada kaydedilen asimetrik tonik nöbet görünümü; üstte en sağda: Frontal lob epilepsili bir hastada uyku sırasında ortaya çıkan hipermotor tipte bacak otomatizmaları; Altta en sağda: Lennox-Gastaut sendromlu bir olgunun uykuda ortaya çıkan tonik nöbeti; altta ortada: MTLE’li bir olguda sekonder jeneralize tonik-klonik bir nöbetin ilk asimetrik başlangıç anı; altta en solda nadir görülen bir absans nöbeti tipi olan miyoklonik absans nöbeti geçiren bir olgunun omuzlarındaki miyoklonik hareket.

Nöropsikolojik Değerlendirme

Nöropsikolojik değerlendirme, epilepsili hastalarda çeşitli amaçlarla kullanılabilir. Bunlardan ilki hastanın mental durumunun belirlenmesidir. Epilepsili hastaların normallere oranla kognitif bozukluklar gösterebildikleri bilinmektedir. Bu defektler yapısal lezyonlarla bir ölçüde açıklanmakla birlikte, gösterilebilen bir yapısal lezyonu bulunmayan olgularda da kognitif defektlerin varlığına dikkat çekilmiştir. İkinci olarak amaç AEİ tedavilerinin etkilerinin gözlenmesidir. Eski AEİ’lerin, özellikle fenitoin ve barbitüratlar ve yeni ilaçlardan özellikle topiramatın kognitif parametrelerde bozukluğa yol açabildiği gösterilmiştir. Nöropsikolojik değerlendirmenin bir diğer kullanım alanı ise epilepsi cerrahisi öncesi değerlendirmedir. Epileptojenik alanın lateralizasyonu, cerrahi sonrasında gelişebilecek kognitif bozuklukların öngörülmesi, dil dominansının belirlenmesinde yol gösterici bilgiler verir.

Temporal lob epilepsisinde, sol taraf bulguları sözel öğrenme/bellek ve isimlendirmeyi içerirken, sağ tarafta görsel öğrenme/bellek fonksiyonları bulunur. Frontal lob fonksiyonlarından dikkat, yürütücü fonksiyonlar, çalışan bellek değerlendirilebilir ancak lateralizasyon yapılması oldukça zordur. Pariyetal ve oksipital lob için standart testler yoktur.

Cerrahi sonrası gelişebilecek kognitif bozukluklar önemli bir sorundur ve birçok belirleyicisi vardır. Fonksiyonel olarak sağlam ve çevresiyle fonksiyonel bütünlüğü bozulmamış beyin dokusunun çıkarılması daha kötü kognitif bozukluk ile sonuçlanır. Bunun yanında, zaten kötü kognitif fonksiyon daha kötü olamayacağı gibi cerrahi sonrası nöbet sıklığının ve AEİ kullanımının azalmasıyla kognitif fonksiyonlarda iyileşmeye neden olabilir. Bunun yanında, çıkarılan lezyonun tarafı, büyüklüğü, hastanın yaşı ve cinsiyeti, ameliyat sırasındaki komplikasyonlar ve çevre dokularda meydana gelen hasar da cerrahi sonrası kognitif bozukluğun belirleyicileridir.

Cerrahi sonrasında istenmeyen kognitif bozukluk riskini attıran faktörler:

Cerrahi öncesinde tamamen normal nöropsikolojik test
MRG lezyonunun olmaması
Cerrahi öncesi çok düşük nöropsikolojik performans (düşük rezervin göstergesi)
Bilateral patoloji (örn, bilateral hipokampal skleroz)

Epilepsili hastaların ayrıntılı nöropsikolojik testlerle değerlendirilmesi, takip ve tedaviyi yönlendirmek açılarından çok yararlıdır. Ancak bu testleri değerlendirirken hastanın kognitif fonksiyonlarını etkileyebilecek diğer durumların (post-iktal dönem, kullanılan ilaçlar, eşlik eden psikiyatrik hastalıklar) göz önünde bulundurulması gerekmektedir.

Epilepsili olgularda kognitif fonksiyonu etkileyen faktörleri 7 noktada toplamak mümkündür:

1) Etyolojiye ilişkin faktörler

2) Nöbete ilişkin faktörler

a. nöbetlerin başlangıç yaşı

b. nöbet sıklığı

c. nöbet süresi

d. nöbet tipi

e. EEG anomalisinin tipi

3) AEİ tedavisinin yan etkileri

4) Beyin fonksiyon bozukluğunun tarafı

5) Diğer yeti kayıpları ve nöropsikolojik bozukluklar

6) Çevresel faktörler, aile yapısı

7) Emosyonel faktörler ve kişilik gelişimi

Bilgisayarlı Tomografi (BT) ve Magnetik Rezonans Görüntüleme (MRG)

X ışınlarını kullanan bilgisayarlı tomografi yönteminin nöroloji pratiğinde yerini alması özellikle semptomatik fokal epilepsiler açısından bir devrim niteliğinde olmuştur. Günümüzde ise beyin anatomisini çok detaylı bir şekilde gösteren MRG epilepsili hastalarda ilk tercih edilecek görüntüleme yöntemi olarak BT'nin yerini almış durumdadır. Kranial BT incelemesinde bulgu saptanmayan %20-30 hastada MRG pozitiftir (ayrıca bakınız: Sinir Sistemi Semiyolojisi, Nöroradyoloji).

İlk epileptik nöbet ile hastaneye başvuran hastalarda, özellikle anormal nörolojik muayene bulgusu, fokal başlangıçlı nöbet ve predispozan faktör varlığında (kanama diyatezi, geçirilmiş iskemik inme öyküsü, antikoagülan ilaç kullanımı, ateş ve immunsupresyon varlığı vb.) ve nöbet tekrar ediyorsa daha hızlı uygulanabilen beyin BT çekilmesi önerilmektedir. Beyin BT intraserebral hematom, inme, tümör, abse, geniş yer kaplayıcı lezyonların tespitinde faydalıdır. Beyin BT’de lezyon tespit edilememiş ve nöbet tetikleyici faktörü olmayan hastalarda MRG yapılması düşünülmelidir. Hiperakut iskemik inme, sinüs ven trombozu, leptomeningial metastaz, düşük “grade”li tümörler, posterior reversibl ensefalopati sendromu ve küçük metastatik lezyonların gösterilmesinde MRG çok faydalı olabilir. İlk nöbetini geçiren hastanın beyin görüntülemelerinde lezyon olması, nöbet tekrar etme riskini yaklaşık 2 kat arttırmaktadır.

Epilepsi tanısı konulmuş hastalarda, bazı özel sendromlarda yapısal beyin görüntüleme yapılması gerekli değildir. Bu özel durumlar, çocukluk çağının idyopatik/genetik jeneralize epilepsi sendromları (örn, çocukluk çağı absans epilepsi, juvenil miyoklonik epilepsi vb.) ve idyopatik/genetik fokal epilepsi sendromlarıdır (örn, rolandik epilepsi, Panayiotopoulos sendromu vb.). Kronik epilepsi hastalarında yapısal görüntüleme yöntemi olarak MRG seçilmelidir. Glial tümörler, vasküler malformasyonlar, kavernoma, hamartoma, lokalize atrofi ve nöronal migrasyon anomalileri gibi çeşitli yapısal lezyonları göstermede MRG'nin BT'den üstün olduğu saptanmıştır (Şekil 17 ve 18). Serebral kalsifikasyonları gösterme açısından BT MRG'ye üstün konumdadır. Fokal bilinci etkileyen nöbetlerin etyolojisinde %70-80 civarında görülen hipokampal sklerozun MRG ile tespitinin mümkün olabildiği ortaya konmuştur. MRG'nin radyasyon içermemesi, BT'ye oranla kemik artefaktlarının olmaması nedeniyle mezyal temporal lobu ve arka çukur yapılarını daha iyi görüntülemesi ve rekonstrüksiyonla her planda görüntünün kolayca elde edilebilmesi diğer üstün yanlarıdır.

MRG’nin epilepsi protokolüne uygun yapılması sağlanmalıdır. Bu protokol olabildiğince yüksek Tesla gücünde (en az 1,5 tercihen 3 Tesla) bir cihazla, FLAIR, T1 ağırlıklı ve T2 ağırlıklı sekansları koronal, sagital ve aksiyal planlarda görüntülemelidir. Ayrıca kortikal gelişim anomalileri için üç boyutlu volümetrik görüntü elde edilebilecek şekilde ince kesitli (1-1,5 mm), aralıksız T1A sekansları tüm planlarda içermelidir. Vasküler malformasyonları görüntülemek için T2 Gradient Echo veya SWI sekanslarının eklenmesi gereklidir. 2018 yılında ILAE tarafından epilepsi hastalarına yönelik yapısal lezyonları belirlemek için MRG protokolü uzlaşma raporu yayınlanmıştır. Bu raporda, MRG incelemesinin yüksek çözünürlüklü üç boyutlu (3D) 1 mm’lik kesitli aksiyel, koronal ve sagital T1 ve FLAIR sekansları ve buna ek olarak iki boyutlu (2D) submilimetrik koronal T2 sekanslarını içermesi önerilmektedir. Epilepsi hastalarında, MRG iki amaçla çekilmektedir. İlki, yeni epilepsi tanısı almış hastalarda yapısal lezyonların belirlenmesidir. İkincisi ise, AEİ tedavisine dirençli hastalarda epilepsi cerrahisi öncesi hazırlık amacı taşımaktadır.

Hipokampal skleroz, erişkin epilepsi hastalarında en sık cerrahi yapılan lezyondur. MRG ile tanısı yüksek duyarlılık ve özgüllükle konulabilmektedir. Bu hastalarda, inceleme protokolünde hipokampusun uzun aksına paralel ince kesitli koronal planda görüntüler eklenmesi önerilmektedir. MRG’de T1 ağırlıklı görüntülerde hipokampusta atrofi ve T2/FLAIR ağırlıklı kesitlerde hiperintensite görülmesi, hipokampal skleroz için tipiktir. Hipokampus atrofisi volümetrik incelemeler ile ve sinyal değişikliği ise T2 relaksometri ile kantitatif olarak ölçülebilir. Hipokampüs içyapısının bozulması görülebilir (Şekil 13 ve Şekil 14). Lateral ventikül temporal boynuzunda asimetri, anterior temporal lob, forniks veya mamiller cisimciklerde atrofi daha az özgül bulgulardır. Hipokampal skleroz ile ilgili dikkat edilmesi gereken durumlar, bilateral olabilmesi ve dual patolojilerin eşlik edebilmesidir.

Fokal kortikal displazi, özellikle çocukluk çağı dirençli semptomatik epilepsi sendromlarına yol açan, oldukça epileptojenik bir kortikal gelişim anomalisidir (Şekil 17A). Kortikal laminasyonun bozulması, displastik nöronlar ve balon hücreleri ile karakterizedir. MRG’de tipik bulguları, korteks kalınlığının artması, ak-gri madde ayrımının bozulması, fokal atrofi, T2 ağırlıklı ve FLAIR sekanslarında sinyal artışıdır. Fokal kortikal displaziler sulkusların derinliklerinde yerleşmişlerse MRG’de izlenmeyebilir. Kortekste kontrastı arttırmak amacıyla gri madde ve BOS sinyalini baskılayan ‘double-inversion recovery’ sekansı eklenebilir. Ayrıca ak-gri madde ayrımını belirginleştirmek amacıyla ‘voxel based’ morfometri ve T2 relaksometri teknikleri kullanılabilir. Patolojik olarak fokal kortikal displaziler 3 tipe ayrılır: Tip 1’de displastik nöronlar veya balon hücreleri bulunmaz. Tip 2’de displastik nörona balon hücreleri eşlik edebilir (Tip 2B-Taylor tipi displazi) veya etmez (Tip2A). Tip 3’de başka lezyonun (hipokampal skleroz, infarkt, tümör, vasküler malformasyon, travma, ensefalit vb.) eşlik ettiği fokal kortikal displazi mevcuttur. Fokal kortikal displazi Tip 1’de fokal kortikal atrofi, ak-gri madde ayrımının silikleşmesi ve anormal yapıda sulkuslar gözükür. Fokal kortikal displazi Tip 2A’da belirgin korteks kalınlığının arttığı küçük alanlar, ak-gri madde ayrımının silikleşmesi ve subkortikal bölgelerde silik T2 sinyal artışı izlenir. Fokal kortikal displazi Tip 2B’de ise Tip 2A’ya ek olarak T2 ağırlıklı ve FLAIR kesitlerinde subkortikal bölgelerde ventriküle kadar uzanan sinyal artışı (‘transmantle’ belirtisi) görülür. Fokal kortikal displazi Tip3’te MRG bulguları altta yatan lezyona göre değişiklik gösterir. Epilepsi ile ilişkili diğer kortikal gelişim anomalileri Tablo 16‘da özetlenmiştir (Ayrıca bakınız: Sinir sisteminin doğumsal hasarları ve gelişimsel hastalıkları).

Tablo 16. Kortikal gelişim anomalilerinde MRG bulguları (Şekil 17 ve 18) (Kaynak 17’den değiştirilerek)

Kortikal gelişimsel anomali	MRG bulgusu
Polimikrogri	Sığ sulkuslar ile ayrılmış küçük giruslar (kortekste kalınlaşma gibi izlenebilir) Diğer malformasyonlar ile birlikte görülebilir Epilepsi ile ilişkili olmayabilir
Şizensefali	Kortikal yüzeyi ventrikül ile birleştiren yarık Açık veya kapalı olabilir Epilepsi ile ilişkili olmayabilir
Lizensefali-agiri-pakigiri	Girus ve sulkus sayısında azalma, sığ sulkuslar, büyük giruslar ve kalınlaşmış korteks Agiri: hiç girus olmaması, pakigiri: az sayıda girus olması
Hemimegalensefali	Serebral hemisferin tümü veya bir kısmının hamartomatöz büyümesi Hemisferik genişleme, ipsilateral ventrikül dilatasyonu, ak maddede sinyal değişiklikleri
Heterotopi	Ektopik nöron kümeleri Subepandimal, fokal subkortikal veya bant heterotopi şeklinde
Tuberoskleroz	Subependimal kalsifiye nodüller Kortikal tuberler-hamartomlar (infantil dönemde T1 ağırlıklı kesitlerde hiperintens, T2 ağırlıklı kesitlerde sınırları silik hipointens lezyonlar, çocukluk döneminde T2 ağırlıklı kesitlerde hiperintens olur)

sekil17

Şekil 17. Epilepsiye sık neden olan kortikal gelişimsel bozukluk örnekleri: A: Fokal kortikal displazi, B: Nodüler heterotopi, C: Bilateral (bir yanda açık dudaklı diğer yanda kapalı dudaklı tipte) şizensefali, D: Bilateral perisilviyen displazi E: Hemimegalensefali, F: Çift (double) korteks sendromu.

sekil18

Şekil 18. Nörogörüntüleme yöntemleri ile çeşitli epilepsi olgularında gösterilmiş olan ve epilepsiye yol açtığı düşünülen lezyonlar A: Mezyal temporal lob epilepsisi tanısıyla izlenen bir olguda ok ile işaretli olan mezyal temporal sklerozu düşündüren hiperintens görünüm B: Semptomatik fokal epilepsili olguda kavernom ile uyumlu heterojen lezyon, C: Tuberoz sklerozlu bir olguda izlenen multifokal kortikal tuberler, D: Lipoid proteinoz tanılı hastada BT’de diagnostik bilateral mezyal temporal kalsifikasyonlar, E: Sturge-Weber sendromu tanılı olguda BTde tipik oksipital lob yerleşimli kalsifikasyon, F: Herpes simpleks ensefaliti olgusunda tipik mezyal temporal yerleşimli lezyon

Sturge-Weber Sendromu, nadir görülen kapiller-venöz malformasyonlarla karakterize bir nörokütane hastalıktır. Posterior pariyetal ve oksipital bölgelerde leptomeningeal veya dural anjiomatozis izlenir. Beyin BT incelemesinde, parietooksipital bölgelerde kalsifikasyon, atrofi ve üzerindeki kalvaryumda kalınlaşma vardır. MRG’de ise, posterior bölgelerde atrofi, leptomeningeal kontrast tutulumu, internal serebral venlerde genişleme ve koroid pleksusta asimetrik büyüme görülür (Şekil 18D).

Düşük dereceli beyin tümörleri içersinde fokal epilepsi ile birlikte en sık görülenler gangliogliom, oligodendrogliom ve disembriyoplastik nöroepitelyal tümörler (DNET)’dir. Sıklıkla temporal lobda bulunurlar. Düşük dereceli beyin tümörleri, kitle etkisi yaratmayan, çevresinde ödem olmayan, T1 ağırlıklı sekanslarda hipointens T2 ağırlıklı sekanslarda ise hiperintens lezyonlar olarak görünürler, kontrast tutulumu değişkendir ve genellikle izlenmez. Oligodendrogliom ve DNET, beyin BT’de kalsifikasyon içerebilir (Şekil 19).

sekil19

Şekil 19. Dirençli epilepsi nedeniyle izlenen bir olguda sağ temporal bölgede disembriyoblastik nöroepitalyal tümör (DNET) düşünülen MRG lezyonu

Arteriovenöz malformasyonlar (AVM), kapiller yatağı oluşturmadan arter ve venin anormal bağlantısıdır. Sklerotik beyin dokusu ile çevrilidirler. AVM görüntülemesinde altın standard konvansiyonel anjiografidir. MRG’de AVM etrafındaki gliozis T2 ağırlıklı ve FLAIR kesitlerinde hiperintens gözükür. Kavernomlar, immatür, multilobüle, çevresi endotel ile kaplı dilate damarlardan oluşan yapılardır. Tipik görüntüsü, mısır patlağı şeklindedir. Multikistik, farklı yaşlarda kan elemanları içermesi nedeniyle değişik sinyal intensiteleri barındırır. MRG’de Gradient Echo sekansında hipointens hemosiderin halkası izlenir.

Ensefalomalazi, lökomalazi veya porensefali terimleri hayatın erken döneminde beyinde meydana gelen destrüktif lezyonlar için kullanılırlar. MRG’de gliozis dokusu T2 ağırlıklı ve FLAIR sekanslarında hiperintens ve T1 ağırlıklı sekanslarda hipointens olarak izlenir.

MRG’de görülen lezyonun EEG ve klinikle korelasyonu yapılmalıdır. Her MRG lezyonu epileptik nöbete yol açmaz. Bulguların kolay gözden kaçabileceği ve tekrar tekrar incelenmesi gerekliliği unutulmamalıdır. Ayrıca epileptik nöbetlerin bir kısmı da yapısal lezyonlardan kaynaklanmaz. Diğer önemli bir nokta ise kimi zaman geçici BT veya MRG anomalilerine rastlanabilmesidir. Bu görüntülerin fokal nöbet veya SE aktivitesi sırasındaki ödeme, perfüzyona veya bölgesel kan beyin bariyeri yıkımına bağlı olabileceği düşünülmektedir.

Yeni gelişen ilaç seçeneklerine rağmen epilepsi hastalarının üçte biri medikal tedaviye dirençlidir. Bu hastalarda epilepsi cerrahisi tedavi seçeneği olarak gündeme gelmektedir. Epilepsi cerrahisi hazırlığında ilk basamak yapısal lezyonları görüntülemek amacıyla epilepsi protokolüne uygun MRG görüntülemesinin yapılmasıdır. İster temporal ister ekstratemporal lob epilepsisi olsun MRG lezyonu olan hastaların, MRG negatif olanlara kıyasla cerrahi sonrası nöbetsizlik olasılıkları iki kat daha yüksek olmaktadır. Bu oranlar yapısal görüntülemenin önemini ortaya koymaktadır. Gelişmiş ülkelerde epilepsi cerrahisi merkezlerinde, yapısal lezyonları saptamak amacıyla 7 Tesla MRG kullanımı onaylanmıştır. Seçilmiş vakalarda da fonksiyonel görüntüleme yapılır. Fonksiyonel görüntüleme yöntemlerinden aşağıda ayrıntılı bahsedilecektir.

Fonksiyonel Görüntüleme

SPECT (Single photon emission computed tomography): SPECT incelemesi, nöbetin hemen öncesinde, nöbet sırasında veya hemen sonrasında beyin perfüzyonu ile ilişkili bilgiler verir. Geniş klinik kullanım olanaklarıyla epilepsili hastaların incelenmesinde BT, MRG, EEG ile birlikte klinik bilgilere katkısı olabileceği düşünülmektedir. Epileptojenik odağın lokalizasyonu açısından kullanılan hiçbir yöntem tek başına tam güvenilir değildir ve bu çeşitli yöntemlerin kombinasyonunu gerektirmektedir. SPECT bu multidisipliner yelpaze içinde epileptik odak belirlenmesinde, invazif tanı yöntemlerine geçmeden önce katkı sağlayabilecek tamamlayıcı bir yöntemdir. Özellikle MRG negatif olan hastalarda, iktal SPECT ile saptanan hiperperfüzyon ile odak lokalizasyonu açısından çok yararlı bilgiler elde edilir.

İktal SPECT verisini işlemek amacıyla çeşitli programlar kullanılmaktadır. MRG destekli SISCOM (substraction ictal SPECT co-registered to MRI) incelemesinde interiktal ve iktal SPECT datası birbirinden çıkartılarak nöbet sırasında aktif olan epileptojenik zon tespit edilebilmektedir. STATISCOM (statistical ictal SPECT co-registered to MRI) ise, aynen SISCOM’a benzer ancak analize ek olarak verilerin normalizasyonu ve kontrol grubu ile kıyaslanma basamaklarını da içerir.

Temporal lob epilepsili MRG negatif vakaların %40-70’i ve ekstratemporal lob epilepsili MRG negatif hastaların %35-55’inde bu yöntemlerle lokalizasyon yapılabilmektedir. İktal SPECT, %65-90 oranında EEG odağıyla uyumlu hiperperfüzyon gösterir, interiktal dönemde ise aynı bölgede hipoperfüzyon gözlenir. İnteriktal SPECT interiktal epileptiform aktivitenin oluşturduğu iritatif alanın belirlenmesinde de kullanılabilir.

SPECT, beyin kan akımının technetium-99m-hexamethylpropylenamine oxime (99mTc-HMPAO) veya başka işaretleyiciler ile görüntülenmesidir. 99mTc-HMPAO beyin içerisine alımı 30 saniye ile 1 dakika içerisindedir, 6 saat boyunca stabil kalır. İntraselüler glutatyon ile etkileşir, hidrofilik hale geçer ve kan-beyin bariyerini geçemez. Bu nedenle iktal kayıt yapmak daha kolaydır, bu noktada PET'e üstündür. İktal SPECT’de önemli olan enjeksiyonun yapılma zamanı ve nöbetin süresidir. Enjeksiyon, nöbet başlangıcına en yakın zamanda yapılmalıdır. Tam bir iktal değerlendirmede epileptojenik odakta hiperperfüzyon, çevresinde hipoperfüzyon görülür. Otuz saniyeden kısa süren nöbetlerde maddenin kan-beyin bariyerinden geçmesi için yeterli zaman olmaz, uzun süren nöbetlerde ise epileptojenik odağın yanında yayılım alanlarında da perfüzyon görülür.

PET (Positron emission tomography): PET incelemesinde, beyin metabolizmasının bir göstergesi olarak glikoz kullanımının ölçülmesi amacıyla 18 florodeoksiglikoz (FDG) kullanılır. FDG-PET incelemesinde interiktal olarak epileptojenik odağın işareti, azalmış glikoz metabolizmasıdır (Şekil 20). Genellikle epileptojenik odaktan daha geniş bölgede hipometabolizma görülür. Bunun nedeni epileptojenik odak çevresindeki nöronların inhibisyonudur. Cerrahi tedavi düşünülen vakalarda, özellikle MRG negatif veya MRG ve EEG bulgularının uyumsuz olduğu vakalarda kullanımı önemlidir. Temporal lob epilepsi hastalarında FDG-PET’de hipometabolizma, %86-90 oranında iyi prognoz ile ilişkili bulunmuştur. Ekstratemporal lob epilepsilerinde (%52-67), temporal lob epilepsisine kıyasla daha az duyarlıdır. MR negatif olgular (%36-79), pozitiflere (%73-90) göre cerrahi sonrası daha kötü sonlanım ile ilişkili bulunmuştur. FDG’nin beyinde tutulum süresinin kısa olması sebebiyle (30-40 dakika), iktal FDG-PET incelemesi oldukça güçdür. Yapılabilirse fokal nöbet sırasında epileptojenik odakta bölgesel glikoz metabolizması artış ile karakterizedir. İnteriktal PET sırasında farkedilmeyen nöbetler, incelemenin yanlış yorumlanmasına neden olur. Talamus ve ekstratempolar alanlara yayılan hipometabolizma kötü prognoz belirtisi olarak kabul edilmektedir.

Jeneralize epilepsilerde PET kullanımı rutinde yapılmaz. Çalışma verileri, sık absansların varlığında serebral glikoz metabolizmasında yaygın artış görüldüğünü göstermektedir. Absans statusta ise beyin glikoz metabolizmasında azalma olur. Absans sırasında O-15-işaretli su kullanılan PET incelemelerinde, beyin kan akımında global olarak özellikle talamusta artış vardır. İnfantil spazmlı MRG negatif olan çocukların FDG-PET incelemeleri altta yatan fokal kortikal displazi ve diğer kortikal malformasyonlar açısından yol gösterici olabilmektedir.

FDG ve O-15 işaretli su molekülleri haricinde reseptör PET incelemeleri de son yıllarda kullanılmaya başlanılmıştır. ¹¹C ve ¹⁸F-flumazenil (FMZ), santral GABA_A reseptörüne bağlanan bir ligandtır. FMZ-PET incelemelerinde, GABA_A reseptörlerine düşük bağlanma tespit edlilebilir. Epileptojenik odağın belirlenmesinde kullanımı henüz çelişkilidir. Neokortikal ekstratemporal lob epilepsilerinde faydalı olabileceği bildirilmiştir. FMZ-PET, epilepsi patofizyolojisi konusunda ve medikal tedaviye dirençli vakaların belirlenmesinde faydalı bilgiler sağlayabilir. α-11C-methyl-L-tryptophan (AMT)-PET, tuberosklerozlu çocuklarda epileptojenik kortikal tuberlerin belirlenmesinde kullanılmış ve umut vaadeden sonuçlar elde edilmiştir.

sekil20

Şekil 20. Epilepsili bir hastanın PET inceleme örneği: 15 yaşındaki kadın hasta 3 yaşından beri tedaviye dirençli fokal bilinç kaybının eşlik ettiği nöbetler geçirmektedir. MRG‘si tamamen normal olan hastanın sol temporofrontal bölgede hipometabolizma gösteren PET bulguları (oklar), EEG bulgularına destek oluşturmuş ve invazif incelemenin planlanmasını sağlamak açısından çok değerli olmuştur.

Magnetoensefalografi (MEG): Kortikal piramidal hücrelerin dendritlerinde oluşan postsinaptik senkronize akımların manyetik alanını ölçmek amacıyla kullanılır. Son yıllarda manyetik alan ve MRG verisi kullanılarak manyetik kaynak görüntülemenin (magnetic source imaging-MSI) epilepsi cerrahisi öncesi epileptojenik odak lokalizasyonunda kullanılabileceği bildirilmektedir. İntrakranial elektrod pozisyonlarının belirlenmesinde yardımcı olarak kullanılır.

Fonksiyonel MRG (fMRG): fMRG tekniği beyin içerisindeki fokal kan oksijen seviyelerinin zaman ekseni içerisinde görüntülenmesine dayanır. Kan oksijen seviyesi bağımlı (BOLD-blood oxygen level dependent) sinyalleri kaydeder. BOLD sinyalleri, nöronların sinaptik girdilerini yansıtır. İki şekilde analiz edilir. İlkinde belirli bir görev sırasında BOLD sinyalleri kaydedilerek, dinlenim durumu BOLD sinyali ile kıyaslanarak, belirli bir görevle ilişkili (task-based) lokalizasyon yapılır. İkincisinde ise bağlantısallık yani konnektivite değerlendirilir. Beyin haritaları kullanılarak ilgili bölgeyi (region of interest-ROI) oluşturan voksellerin ortalama BOLD sinyali beynin geri kalanı ile ya da yine belirli bir bölge ile karşılaştırılabilir. Bu şekilde, ilgili beyin bölgesinin beynin geri kalanı ile bağlantısallığı tespit edilmiş olur ve buna tohum tabanlı analiz (seed-based) denilmektedir. Bir diğer analiz yöntemi ise dinlenim durumunda beynin BOLD sinyalini kaydederek (resting state fMRI) birbiri ile ilişkili ağların incelenmesidir. fMRG bağlantısallık analizleri, epilepsinin bir odak hastalığından çok, bir ağ (network) hastalığı olduğunu desteklemektedir. Halen deneysel olan bu çalışmaların artması, epilepsinin patofizyolojisinde önemli bilgiler edinmemizi sağlayacaktır.

Epilepside fMRG kullanımı şöyle özetlenebilir:

· Kritik (eloquent) korteksin belirlenmesi

· Odak lokalizasyonu ve EEG-fMRI

· Nöral ağların belirlenmesi

Kritik korteksin belirlenmesi: Kritik korteksin belirlenmesi, özellikle önemli fonksiyonları yerine getiren beyin dokusu yakınındaki bir lezyonun rezeksiyonu planlanıyorsa, önemlidir. Son 10 yıl içerisinde fonksiyonel görüntülemedeki gelişmeler eşliğinde ‘eloquent’ korteksin belirlenmesi birçok gelişmiş epilepsi cerrahi merkezinde fMRG ile yapılmaktadır (task-based fMRI).

Konuşma merkezinin lateralizasyonu, fMRG görüntüleri alınırken hastaya sözel akıcılık, kelime türetme ve semantik karar verme ödevleri verilerek gerçekleştirilir. Aktivasyon izlenerek lateralizasyon indeksi belirlenir ve konuşma merkezi sağ, sol veya bilateral olarak belirlenir. Çalışmalarda, fMRG ile konuşma merkezi lateralizasyonu WADA testi ile %80-90 oranında benzerlik göstermektedir ve WADA testi yerine kullanılabileceği önerilmektedir.

Epizodik bellek testleri de fMRG ile yapılabilir. Sözel ve görsel bellek kayıpları ve cerrahi sonrası bellek bozukluklarının öngörülmesinde çalışmalar olumlu sonuçlar vermiştir ancak standart testler ve daha geniş çalışmalar ile kullanımının yaygınlaşması gereklidir.

Motor korteksin fMRG ile belirlenmesi, parmak veya topuk vurma testleri ile gerçekleştirilir ve kortikal stimülasyon verileri ile uyumludur.

Odak lokalizasyonu ve EEG-fMRG: Tohuma bağlı analiz (seed-based) ile epileptojenik alanın ipsilateral ve kontralateral beyin bölgeleri ile bağlantısallık analizini yapmak mümkündür. Çeşitli çalışmalarda epileptojenik alan ile ipsilateral ve kontralateral beyin bölgeleri arasında bağlantısallığın sağlıklı kontrollere kıyasla değişiklik gösterdiği bildirilmiştir. Bu değişiklik sağ ve sol hemisfer lezyonlarında da farklılık göstermektedir.

Eş zamanlı EEG ve fMRG verinin kaydedilmesi mümkündür. Bu şekilde interiktal ve iktal aktivite tetikli BOLD sinyalleri analiz edilebilir ve odak lokalizasyonu yapılabilir. Sınırlı sayıda çalışma, EEG tetikli fMRG incelemesinin, fokal epilepsili hastalarda epileptik deşarjların lokalizasyonunu bulmakta kullanılabileceğini bildirmiştir.

Nöral ağ yaklaşımı: Epilepsi hastalarında yapılan çalışmalar, dinlenim durumu ağlarında değişiklik olduğunu ortaya koymaktadır. Epilepsi hastaları ile ilişkili nöropsikiyatrik etkilenme ile ilişkili olabileceği söylenmektedir.

Difüzyon ağırlıklı görüntüleme (DTI) ile ak madde yollarının yapısal görüntülenmesi yapılmaktadır. Bu incelemede, su molekülünün içinde bulunduğu ortam içerisindeki difüzyon özellikleri değerlendirilmektedir. Su her yöne eşit miktarda difüze olduğunda buna izotropik difüzyon denilmektedir ve gri madde içerisindeki difüzyonu bu şekildedir. Oysa su, ak maddede aksonların içerisinde tek bir yönde diffüze olur, bu koşulda anziotropik difüzyondan bahsedilir. Fraksiyonel anizotropi, DTI kesitlerinde ak madde içerisinde suyun difüzyonunu ölçen bir parametredir ve ak madde içerisindeki aksonal kaybın ve aksonal yapının bütünlüğü ile ilgili bilgi verir. DTI kesitlerini değerlendirmek için kullanılan bir diğer yöntem ak madde haritalarıdır ve traktografi olarak adlandırılır. Bu yöntemle ak madde yollarının anatomik lokalizasyonu belirlenmektedir. Temporal lob cerrahisi öncesinde optik radyasyonun ve frontal lob cerrahisi öncesinde kortikospinal traktusun belirlenmesi amacıyla traktografi kullanılmaktadır ve bu sayede postoperatif görsel veya motor defisitlerin oluşma riski azaltılabilir.

AYIRICI TANI

Epilepside tanı öncelikle klinik olarak konur ve dolayısıyla geçirilen atakların çok ayrıntılı olarak hasta ve görenler tarafından tarif edilmesine dayanır. Sık olarak karşımıza çıkacağı şekilde eğer anlatılanlar şüpheli kalırsa ve laboratuvar bulguları gereken desteği sağlayamazsa yanlış bir etiket yapıştırmaktansa sadece gerekli tüm araştırmaları yapıp izlemek daha doğru bir yaklaşımdır. Hatalı konmuş “epilepsi” tanısı hastayı, ciddi biçimde çok boyutlu (ömür boyu epilepsi hastası olarak damgalanmak, doğru tedavinin gecikmesi, uzun süre AEİ’lerin maddi yükü ve yan etki olasılıkları, ehliyet alamamak gibi çeşitli sosyal boyutlar vb.) sıkıntılarla karşı karşıya bırakmak demektir. Bu nedenlerle epilepsi tanısı koyarken ayırıcı tanıya çok önem vermek gerekmektedir (Tablo 17). Tablo 17’de sunulanlar sadece bir özet niteliğinde olup tüm olasılıkları içermekten uzaktır. Epilepside nöbet tiplerinin ne kadar çok çeşitli ve değişken bulguları olduğu düşünüldüğünde ayırıcı tanı yelpazesinde yer alan hastalıkların da ne kadar çok ve çeşitli olacağı açıktır. Nerdeyse tüm nörolojik, psikiyatrik ve sistemik hastalıklar belli aşamalarda ayırıcı tanıya girmektedir (Ayrıca bakınız: Sinir Sistemi Semiyolojisi, Epizodik Bilinç Bozuklukları).

En sık karşılaşılan ve sorun yaratan diğer olasılıklar senkop ve nonepileptik psikojen ataklar veya sık kullanılan ama tartışmalı boyutları olan eski adıyla yalancı (psödo-) nöbetlerdir (Tablo 18). EEG tanıda yardımcı olabilir ama yeterli bilgi sahibi olmayanlar tarafından yorumlandığında ciddi yanılgılara da yol açar. Örneğin yavaş dalgalar gibi spesifik olmayan bozuklukların epilepsi lehine yorumlanması sık rastlanan bir yanılgıdır. Bunun dışında epilepsisi olmayan normal bireylerde %5'e varan oranda epileptiform bulguların görülebildiği ve tersine epilepsi olgularında ilk EEG'nin yarıya yakın oranda normal bulunabildiği unutulmamalıdır. (Ayrıca bakınız: Sinir Sistemi Semiyolojisi, EEG). Psikojen tabloların ayrımı deneyimli uzmanlar için bile çok zor olabilmekte ve dahası iki tablo sıklıkla bir arada olabilmektedir. Hiçbir bulgunun tek başına kesin tanı koydurucu olmadığı unutulmamalıdır. Auralı migrenin ayırıcı tanıda olması dışında çok nadir olarak migren aurası sırasında nöbetlerin tetiklenebileceği de bilinmelidir.

Tablo 17. Epilepside ayırıcı tanı

A) Çocukluk Çağı

Senkoplar
Siyanotik nefes tutma atakları (şiddetli ağlamaya bağlı veya istemli nefes tutma)
Kalıtsal ve edinsel metabolik nedenlere bağlı bilinç kaybı ve/veya kasılma, titreme
Migren (konfüzyonel durum, baziler migren, auralı migren)
Kardiyak ritim bozuklukları (özellikle supraventriküler taşikardi)
Tikler
Titreme atakları (yenidoğan döneminde)
Çocukluğun benign miyoklonisi
Nonepileptik psikojen ataklar
Psikiyatrik kökenli diğer durumlar ve Münchausen sendromu (ebeveynlerin katkısı)
Benign paroksizmal koreatetoz
Diğer paroksizmal hareket bozuklukları
Gece korkuları (pavor nocturnus)
Hipnagojik miyokloniler
Uykuda çeşitli hareket bozuklukları, konfüzyonel uyanma, parasomniler
Enürezis
Mastürbasyon
Gastroözofageal reflü
Hiperekspleksia, artmış irkilme reaksiyonu
Stereotipiler

B) Erişkin dönem

Senkop

-refleks: postüral, valsalvaya bağlı, miksiyona bağlı vb

-kardiyak: disritmi (kalp bloğu, taşikardi vb); valvüler (en sık aort stenozu); kardiyomiyopati; şantlı hastalıklar vb

-perfüzyon yetmezliği: hipovolemi, otonom yetmezlik

Non epileptik ataklar

-psikojenik (yalancı) nöbet

-panik atak

-hiperventilasyona bağlı

Geçici iskemik atak (düşme atakları, “limb-shaking” ataklar başta olmak üzere)
Migren (baziler ve diğer auralı tipler)
Meniére hastalığı
Narkolepsi/katapleksi
REM uyku davranış bozukluğu
Huzursuz bacak sendromu
Geçici global amnezi
Akut konfüzyonel durumlar
Hipoglisemi başta olmak üzere metabolik nedenler
Fizyolojik miyoklonus
Paroksizmal hareket bozuklukları (egzersizle tetiklenen ve diğer)

Tablo 18. Epilepsi, senkop ve nonepileptik psikojen atak ayrımında ipuçları

	Senkop	Epilepsi	Nonepileptik Psikojen Atak
Postür	Ayakta (hemen daima)	Her postür	Her postür
Terleme	Sık	Seyrek	Değişken
Renk	Beyaz	Morarma	Değişken
Başlangıç	Yavaş (presenkop)	Ani/aura	Değişken
Uykuda olma	Çok seyrek	Sık	Yok (uyanınca)
Yaralanma	Sık	Sıkça (yanma)	Çok seyrek
Yalnızken olma	Olası	Olası	Çok nadir
Kasılma	Seyrek	Tipik	Atipik değişken
İdrar inkontinansı	Seyrek	Sık	Çok seyrek
Bilinçsiz süre	Saniyeler	Dakikalar	Genelde yok veya tersine çok uzun
Düzelme	Hızlı	Yavaşça	Değişken
Postiktal konfüzyon	Çok seyrek	Sık	Yok/seyrek
Ağlama	Yok	Yok	Sık
Sıklık	Seyrek	Değişken	Genelde sık
Arttıran faktörler	Açlık, heyecan, sıkıntı, sıcak, ayakta uzun kalma	Uykusuzluk, stres, tipik refleks uyaranlar	Stresli olay, kalabalık, kötüye kullanılma
Pelvik hareket	Yok	Seyrek	Sık
Asenkron hareket	Yok	Seyrek	Sık
Yuvarlanma	Yok	Seyrek	Sık
Stereotipik atak	Seyrek	Sık ve tipik	Seyrek
Göz açmaya direnç	Yok	Seyrek	Sık
İndüklenebilme	Yok	Yok	Sık
Dil ısırma	Yok	Sık (yan taraf)	Seyrek (ucu)
Eşlik eden öykü, durum	Kalp hastalığı, hızlı boy uzaması, presenkoplar	Psikiyatrik tablolar, migren	Fibromiyalji ve somatoform tablolar
EEG iktal bulgu	Yok	Çoğunlukla	Yok
İnteriktal bulgu	Yok veya yavaş aktivite	Sık	Yok/seyrek

EPİLEPSİLERİN GENETİĞİ

Epilepside genetik eğilimin önem taşıdığı Hipokrat döneminden beri bilinmektedir. Tüm epilepsilerin %40-60'ının etyolojisinde genetik faktörler rol oynamaktadır. Özellikle idyopatik/genetik epilepsi sendromlarında aile öyküsünün pozitifliği semptomatik epilepsilere oranla daha belirgindir. Genel olarak toplumdaki epilepsi prevalansı %0,5 iken örnek olarak idyopatik/genetik absans nöbetleri olan anne veya babanın çocuğunda epilepsi olasılığı %9 oranında bildirilmiştir. Epileptik olguların akrabalarında epilepsi olasılığının artmasının yanısıra, %50'ye varan oranlarda EEG anomalisi varlığı da bildirilmektedir.

Özellikle son yıllarda genetik biliminde kaydedilen teknolojik ve biyoenformatik ilerlemeler sonucunda epilepsi genetiği ile ilgili bilgiler giderek artmaktadır. 1980’lerin ortalarından bu yana İnsan Genom Projesi ile insan DNA’sının yapısı, düzeni ve işlevleri konusunda birçok bilgi hazır hale gelmiştir. Toplumdaki hastalıkların çoğu bir veya daha fazla gen ile çevresel faktörlerin etkileşimini içeren kompleks etyolojiye bağlı olarak gelişir. Bazen tek bir gendeki mutasyon hastalığı oluşturmaya yeterli olurken, bazen farklı birkaç gendeki değişimler veya çevresel faktörler genetik yatkınlığa eklendiği zaman hastalık gelişir. Toplumda sık görülen diğer hastalıklar gibi epilepsi sendromlarının bazıları Mendel tipi kalıtım özelliği göstermekle birlikte çoğunlukla kompleks kalıtım özelliği görülür.

Epilepsiye genetiğin katkısı klinik olarak uygun tasarlanmış aile çalışmaları ve moleküler genetik çalışmalardan elde edilmiş, tanı testlerinin (örn, SCN1A ve Dravet sendromu) temelini oluşturmuştur. Genetik geçişli semptomatik epilepsiye yol açan mutasyon ve kromozomal defektler daha erken tanımlanmış, nadir idyopatik/genetik epilepsilerle ilişkilendirilen mendelyen geçişli hastalıklarda birden çok gen tespit edilmiştir.

Çoğunlukla basit kalıtım özelliği gösteren, epilepsinin fenotipin sadece bir kısmını oluşturduğu ve farklı nörolojik bulguların birarada olduğu 200’den fazla tek gen hastalığı bilinmektedir. Bu hastalıklar çoğunlukla semptomatik epilepsilerdir ve tüm epileptik sendromların yaklaşık yüzde birinden sorumludur (tuberoskleroz, subkortikal band heterotopisi, PME vb.). Epilepsili olguların yaklaşık yarısını idyopatik/genetik jeneralize ve fokal epilepsiler oluşturur. 2010 yılına kadar ‘idyopatik jeneralize epilepsi’ olarak bilinen hastalık grubu son gelişmelerin ışığında ILAE tarafından yayımlanan son sınıflandırmayla birlikte genetik jeneralize epilepsi olarak isimlendirilmeye başlanmıştır. Bu isimlendirme değişikliğine asıl dayanak, özellikle nedeni anlaşılamayan belirli yaş gruplarına özgü epilepsi sendromlarının temelinde başlıca genetik nedenlerin yattığının düşünülmesidir. Yıllar içerisinde bu hastalıklarda özellikle ailesel olgularda başlıca voltaj kapılı gen mutasyonları ağırlıklı olarak saptanmıştır. Ancak bu tanım juvenil miyoklonik epilepsi ve PME hastalıkları arasında fark gözetmemekte, bu da akıl karışıklıklarına yol açabilmektedir. Bu nedenle sıklıkla idyopatik/genetik ifadeleri birarada kullanılmaktadır.

İdyopatik/genetik epilepsi sendromlarının çoğunluğu poligenik “kompleks” kalıtım paterni’’ gösterir. Aynı ailede fenotipik varyasyonlar görülebilir: Bir olgu çocukluk çağı absans epilepsili, diğeri juvenil miyoklonik epilepsili olabilir. Aynı aile ağacında farklı idyopatik/genetik jeneralize epilepsi formlarının bir arada bulunması, ortak bir genetik temel olduğunu düşündürmektedir. Bazı genlerin nöbet tipine, bazı genlerin diğer fenotip özelliklerine yol açtığı düşünülebilir. İyon kanalları nöronal eksitabilitede majör rol oynamakta ve genetik epileptojenik değişikliklerin ana nedeni olarak görünmektedir. Ayrıca idyopatik/genetik fokal epilepsiler, kortikal malformasyonlar, PME gibi hastalıklarda kanal dışındaki genlerde mutasyonlar yer almaktadır. Birçoğunun tam olarak etkisi bilinmemekle birlikte nöronal uyarılabilirlik artışına yol açan veya inhibisyonu azaltan mutasyonlar oldukları düşünülmektedir.

Epilepside genetik araştırmalar son yıllarda bilim adamlarının gözde uğraşı olmuştur. Fare deneyleri ve insanda yapılan çalışmalar ile epilepsilerin moleküler genetiği konusunda ilerlemeler kaydedilmektedir. Avrupa Birliği 6. çerçeve projesi kapsamında ülkemizin de içinde yer aldığı EPICURE (Fonksiyonel Genomik ve Epilepsi Nörobiyolojisi), takiben tüm dünyada daha geniş katılımlı Epi25 projeleri buna önemli bir örnek oluşturmaktadır. Epilepside hastalığa neden olan moleküler mekanizmaların ve genetik faktörlerin belirlenmesi, tanımlanan veriler ışığında yeni tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesi özellikle ilaca dirençli epilepsilerde, ilaca direnç mekanizmalarının açığa kavuşturulması açısından önemlidir.

Genetik çalışmalar; hastalıkların kesin tanısı (bazen klinik ve laboratuvar bulguları yetersiz kalabilir), prenatal tanı ve taşıyıcıların tanınması, sağlık ve hastalıkta genetik faktörlerin rolü, diğer faktörler ile etkileşimi, kalıtsal hastalıklara yatkınlıkların ortaya konulması, ilaçlara direnç ve cevap, epilepsilerin sınıflandırılması, fizyopatolojinin anlaşılması, farklı tanı yöntemleri ve yeni tedavi önerilerine ışık tutmaktadır. Gendeki mutasyona bağlı patolojinin fonksiyonel incelemesi, hedefe yönelik tedaviyi oluşturmak için zorunludur. İlaç metabolizmasından sorumlu genler toplumlararası, hatta bireysel farklılıklar gösterebilmekte, bazı olgularda ilaca dirence yol açabilmekte ve hastanın tedavi seçeneklerini değiştirebilmektedir. Bu alanda yapılan araştırmalar farmakogenetik çalışmaları oluşturmaktadır.

İnsan epilepsilerinin genetik temellerinin araştırılmasında şu basamaklar söz konusudur:

İlk önce araştırılan klinik sendromun net olarak belirlenmesi ve uygun ailelerden DNA örneklerinin toplanması gerekmektedir. Başarılı sonuç elde edebilmek için çok sayıda etkilenmiş bireyi içeren büyük birkaç aile ya da küçük ama homojen, çok sayıda ailelerin aile ağaçları (pedigri) belirlenmelidir. Bu klinik çalışmalarla kalıtım tipi belirlenmeye çalışılır. Genetik incelemelerin yapılacağı materyal olarak genellikle kandaki lökositlerden elde edilen DNA kullanılmaktadır. Bu amaçla her bireyden 10 ml EDTA’lı tüpe (genellikle mor kapaklı) alınan kan oda ısısı veya +4 C’de en kısa sürede DNA izolasyonunun yapılacağı laboratuvara ulaştırılır.
Bu materyal üzerinde uygun moleküler genetik incelemenin seçilmesi (bağlantı analizi, tüm genom asosiyasyon çalışmaları (GWAS), tüm ekzom sekanslama (WES), tüm genom sekanslama (WGS) gibi yöntemlerle ilgili bölge içindeki hatalı gen saptanır, mutasyonlar belirlenir)
Gen haritalaması ve mutasyonların belirlenmesi
Gen ürünlerinin ve hücresel görevlerinin tanımlanması
Hedefe yönelik tedavilerin belirlenmesi

Epileptik nöbetlerin fenotipin yalnızca bir parçasını oluşturduğu, ek olarak birçok nörolojik bulgu saptanan ve seyrek görülen çok sayıda klinik tablo içinden bazılarının basit (mendelyen) geçiş gösterdiği ve genleri saptanabilmiştir. Bunların başlıca örnekleri PME ana nedenleri arasında yer alan Unverricht-Lundborg hastalığı (sistatin B geninde mutasyonlar) ve Lafora cismi hastalığı olarak verilebilir. Bir diğer ilginç grup da ailesel subkortikal band heterotopisi (doublecortin mutasyonları) ve ailesel periventriküler heterotopi (filamin 1 mutasyonları) gibi çeşitli gelişimsel kortikal malformasyonun yer aldığı gruptur.

Ailesel özellik gösteren çoğu epilepsi türünde kalıtım şeklini tanımlamak kolay olmamaktadır. Bu olgularda birden fazla gen aynı epilepsi sendromuna yol açabilmekte (poligenik), edinsel ve çevresel faktörler birlikte rol oynayabilmektedir (multifaktöryel). Ayrıca aynı epileptik sendroma birden fazla genin neden olması (genetik heterojenite) ve bir genin birbirinden farklı epilepsi fenotiplerine yol açması (fenotipik heterojenite) da genetik temelin aydınlatılmasını güçleştiren özelliklerdir. İdyopatik/genetik epilepsiler, özellikle idyopatik/genetik jeneralize epilepsiler genellikle bu grupta yer almaktadır.

Kromozomal anomali ve nonkonvülzif status epileptikus (NKSE) ile seyreden ilginç bir tablo halka kromozom 20’dir. Ana klinik özelliği epilepsi olan nadir bir kromozomal anomalidir. Kromozomun iki kolunun füzyonu söz konusudur. Translokasyon veya distal parçaların delesyonu olabilir. Kısa kolun delesyonu epilepsiye yol açmazken, uzun kolun terminal delesyonu epilepsiye yol açar. Uzamış bir konfüzyonel durumdan oluşan sık epileptik nöbetler bir saati nadiren aşar, her gün ya da en azından her hafta ataklar tekrarlar. Ek motor nöbetler olabilir. İktal EEG‘de uzun süreli, bilateral paroksizmal yüksek amplitüdlü yavaş dalgalar ve seyrek dikenler görülür. Nörolojik muayene tümüyle normaldir. Nöro-görüntülemede normal sonuçların yanı sıra bazı olgularda ilişkisinden emin olunamayan MRG bulguları görülmüştür. Tedaviye dirençli seyir sıktır. Mozaisizme dikkat çekilmiştir (lenfositlerdeki halka 20 oranı 10-100% arasındadır).

Basit kalıtım paterninin rol oynadığı idyopatik/genetik epilepsilerden olan otozomal dominant noktürnal frontal lob epilepsisi (ilk bulunan gen, 1995), benign ailesel yenidoğan konvülziyonları (ilk başarılı "linkage", 1989) ve FN plus sendromlarının gen mutasyonları saptanmıştır. Otozomal dominant noktürnal frontal lob epilepsisi yeni genetik araştırmalarla ortaya konan kalıtsal fokal epilepsi sendromları için prototipik bir örnektir. Erken çocukluktan erişkinliğe dek hemen her dönemde görülebilir, en sık 10 yaş civarında başlar. Nöbetler hemen tümüyle uykuda görülür. Sorumlu genlerin nöronal asetilkolin reseptörünün subünitelerini kodladığı anlaşılmıştır.

Bu gelişmelere karşın kompleks kalıtım paterninin rol oynadığı düşünülen ve geniş bir grubu oluşturan idyopatik/genetik jeneralize epilepsilerin ancak bazılarında gen lokalizasyonları saptanabilmiştir. İdyopatik/genetik jeneralize epilepsili hastalarda hastalığın başlangıcı, seyri, tedaviye yanıtı, süresi gibi özellikler sendromun tek bir alt tipinde dahi önemli farklılıklar gösterebilmektedir. Örneğin juvenil miyoklonik epilepside hastaların belli bir kısmının (1/3) ışığa duyarlı olduğu bilinmektedir. Fotosensitiviteden bir endofenotip olarak yararlanmaya yönelik çalışmalar da yapılmaktadır. Bugün için saptanmış bulunan epilepsi genlerinin bazıları Tablo 19’da görülmektedir. Genetik faktörler, farklı mekanizmalar ile nöronal hiperksitabilite ve anormal senkronizasyona neden olabilmektedir. Kalıtım monojenik olduğunda saptanan mutasyon hastalığın gelişimi için yeterlidir. Monojenik olan epilepsi sendromları %1-2’yi oluşturmakta, çoğunlukla çocukluk çağı absans epilepsisi, juvenil miyoklonik epilepsideki gibi kompleks kalıtım özelliği görülmektedir. Giderek artan sayıda idyopatik/genetik epilepsilere neden olan, genellikle voltaj veya ligand kapılı iyon kanallarıyla ilişkili mutasyonlar bulunmuştur (Tablo 20). Selim ailesel yenidoğan konvülziyonlarında KCNQ2, KCNQ3, KCNQ5 ve FN plus sendromunda SCN1A, GABRG2 mutasyonları bazı örnekleri oluşturmaktadır. Epilepsilerle ilişkili kanal patolojileri dışında da genler tanımlanmıştır. Henüz geni bilinmeyen klinik tablolarda bağlantı analizi (linkage analysis) araştırma amaçlı olarak kullanılabilir.

Son yıllarda çeşitli lokalizasyonlarda mikrodelesyonlar ve kopya sayısı değişimleri saptanmış ve epilepsi ile ilişkisinin üstünde durulmaktadır. AKT, ARX, CDKL5, DCX ve Frajil X sendromu ile ilişkili olan FMR1 geni gibi birçok gende kanalopatiler dışında kalan gen anomalilerine örnek olarak gösterilebilir. Refleks epilepsiler ise mekanizmaları tam olarak aydınlatılamamış bir grup olmakla birlikte idyopatik/genetik fotosensitif epilepsinin NEDD4-2 geniyle ilişkili olduğu düşünülmektedir ve son yıllarda genetik araştırmaların yoğunlaştığı noktalardan biri konumuna gelmiştir.

Sorumlu geni saptanmış olan genetik epilepsi sendromlarının tanısı moleküler genetik testler kullanılarak doğrulanabilmektedir. Bunlara örnek olarak PME (EPM1, EPM2, MERRF), selim ailesel yenidoğan konvulziyonları, otozomal dominant noktürnal frontal lob epilepsisi ve FN plus sendromları örnek olarak verilebilir. Henüz geni bilinmeyen klinik tablolarda artık günümüzde GWAS, yeni jenerasyon sekanslama (NGS-yeni nesil dizileme) araştırma amaçlı olarak kullanılabilir.

Tablo 19. Semptomatik epilepsiye yol açtığı bilinen bazı tek gen bozuklukları

Otozomal dominant kalıtım özelliği gösterenler:

· Tuberoskleroz: 9q34 (TSZ1) hamartin ve 16p13.3 (TSZ2) tuberin genleri

· Nörofibromatozis: 17q11.2 (NF1) nörofibromin ve NF2 22q12.2

· Ailesel kavernöz anjiom: CCM1 7q11.2-q21, CCM2 7p15-p13, CCM3 3q25.2-q27

Otozomal resesif kalıtım özelliği gösterenler: (Çoğunluğu kalıtsal metabolik hastalıklar)

· Unverricht-Lundborg hastalığı: EPM1 21q22.3 kromozomda sistatin B geni

· Lafora hastalığı: EPM2A 6q24 tirozin fosfataz ve EPM2B 6p22.3 NHRLC1 gen mutasyonları, diğer eklenen yeni mutasyonlar

· Juvenil nöronal seroid lipofusinoz 16p12 yerleşimli CLN3 geninde mutasyon

· Gaucher hastalığı tip III-1q21- glukoserebrosidaz enzimini kodlayan gende mutasyon

X’e bağlı kalıtım gösterenler:

· Ailesel subkortikal band heterotopisi: Xq22.3-q23-Doublecortin mutasyonları

· Ailesel periventriküler heterotopi: Xq28-filamin 1 mutasyonları

· Frajil X sendromu: Xq27.3

Mitokondriyopatiler:

· MERRF: 8344 nükleotid çiftinde A-G geçiş mutasyonu

· MELAS: 3243 nükleotid çiftinde A-G geçiş mutasyonu

MERRF; Mitokondriyal ensefalopati- çatlak kırmızı lifler "rugged red fibers, MELAS; mitokondriyal miyopati, ensefalopati, laktik asidoz, inme benzeri ataklar.

Tablo 20. İdyopatik/genetik epilepsilerde iyon kanallarıyla ilişkili genler

Sendrom	Gen	Gen Fonksiyonu
Otozomal dominant noktürnal frontal lob epilepsisi	CHRNA4 CHRNB2 CHRNA2	Asetil kolin reseptörü alt ünitesi
Jeneralize epilepsi febril nöbet artı	SCN1B SCN1A	Sodyum kanalı alt ünitesi
Selim neonatal/infantil ailesel konvülziyonlar	SCN2A	Sodyum kanalı subünitesi
Selim ailesel neonatal nöbetler	SCN1A	Sodyum kanalı alt ünitesi
Dravet Sendromu	SCN1A	Sodyum kanalı alt ünitesi
Çocukluk çağı absans epilepsisi ve febril nöbet	GABRG2	GABA_A reseptörü alt ünitesi
Çocukluk çağı absans epilepsisi ve febril nöbet	CLCN2	Klor kanalı alt ünitesi
Febril nöbet ve temporal lob epilepsisi	GABRA1	GABA_A reseptörü ünitesi
Lateral temporal lob epilepsisi	LGI1	Fonksiyonu bilinmiyor
Otozomal dominant juvenil miyoklonik epilepsi	GABRA1	GABA reseptör alt ünitesi
Juvenil miyoklonik epilepsi	EFHC1	R tip kalsiyum akımı
Juvenil miyoklonik epilepsi	Ser 1A reseptörü
Erken başlangıçlı absans epilepsisi	GLUT1	Glikoz transport geni

MOLEKÜLER GENETİK İNCELEMELER

Aşağıda son yıllarda moleküler genetik alanındaki gelişmeler ışığında kullanıma girmiş yeni yöntemlerden söz edilecektir.

Mikroarray, gen ifade profillerinin araştırılması, mutasyon taraması kromozomların haritalanması, polimorfizim, mikrodelesyon ve kromozomal aberasyonların tespiti için kullanılan bir genom araştırma yöntemidir. Mikroarray tekniğinin temelinde birbirinin eşi olan DNA moleküllerinin melezleşmesi işlemi yatmaktadır. Bu yöntemde katı bir yüzeye sıralı bir şekilde oluşturulmuş DNA kümeleri kullanılır. Bir mikroarray çipinde bu kümelerden onbinlerce bulunabilir ve herbiri, prob denilen ve genellikle 20-100 nükleotid uzunluğunda olan DNA molekülleri içermektedir. Problar bilinen bir gen ya da kromozom dizisine eş olarak üretilmiştir. Mikroarray’lerin en önemli avantajları, aynı anda birçok gen ile ilgili bilgi alınması, hızlı sonuç elde edilmesi, az sayıda deney yapılması ve otomasyona dayalı bir sistem olduğu için insan kaynaklı hataların ortaya çıkma ihtimalinin düşük olmasıdır. Gen ifade profili için öncelikle çalışılan konuya göre farklı dokular, koşullar ya da zamanlar baz alınarak hastalıklı dokudan ve kontrol dokusundan örnek alınır. Gen ifade analizi karşılaştırmalı bir testtir, bu nedenle kontrol dokusunun seçimi veri analizi açısından çok önemlidir. Ayrıca, yüksek çözünürlükleri sayesinde mikroarrayler sadece hastalığa neden olan değişiklikleri tespit etmekle kalmaz aynı zamanda toplumda bulunan genetik farklılıkları da ortaya çıkarır.

GWAS; ’’sık görülen hastalıklar, sık bulunan varyantlar’’ hipotezine dayanmaktadır. Genel olarak toplumda %30-40 sıklığında görülen sık varyantların birliktelikleri hastalıklara yatkınlığa, risk artışına yol açmaktadır. GWAS otomatize tek nükleotid polimorfizmi (single nucleotide polymorphism-SNP) genotiplemesi yapan SNP array cihazları ile yapılmaktadır. SNP alleleri floresan hibridizasyon yöntemiyle belirlenmekte, böylece kromozomal delesyon, dublikasyon ve örneğin kopya sayısı farklılıklarını (copy number variation-CNV) saptayabilmektedir. Bu yöntemle idyopatik/genetik jeneralize epilepsili olgularda 15q13.3 mikrodelesyonu bildirilmiştir. İdyopatik/genetik jeneralize epilepsi ile ilk geniş GWAS çalışması 1527 hasta ve 2461 kontrol olgusunda yapılmış ve iki lokusta 2p16.1 and 17q21.32 anlamlı ilişki saptanmıştır. Subgrup analizi absans epilepside 2q22.3ve juvenil miyoklonik epilepside 1q43 lokusunda anlamlı bağlantı göstermiştir. Bunu izleyerek giderek artan sayıda çalışma yapılmış ve kesişen-farklılaşan veriler elde edilmiştir.

Genetik alanında günümüzün gözde ve çarpıcı yaklaşımı olan NGS analizi (yeni nesil dizileme), daha önce kullanılan Sanger dizi analizi yöntemine oranla çok daha hızlı, düşük maliyetli DNA ve RNA dizi belirlemesi sağlayarak genetik ve moleküler biyoloji alanında yakın zamanda bir devrim yaratmıştır. NGS sayesinde genetik alanında önemli atılım sağlanmış, özellikle de genetik taramaların daha geniş çaplı ve yaygın olarak gerçekleştirilebilmesinin önü açılmıştır. Bu sayede genomik bilgi ışığında kişisel tıp çağının eşiğine gelinmiştir. NGS yöntemi sonucunda yüksek miktarda genom verisi elde edilmektedir. Artan genetik verilerin kıymetlendirilmesini sağlayacak bilişim ve biyo-informatik yaklaşımlar günümüzün en gözde ve önem arz eden başlıkları arasına girmiştir. Kullanıma girmesinden itibaren yüzlerce yeni gen saptanmasına yol açmıştır. Epilepsi için en önemli etkisi ağır sporadik epileptik ensefalopati alanında olmuştur. WES ve WGS hastalık mutasyonlarının saptanmasında en etkili yöntemlerdir.

Epilepsiler özelinde bakıldığında tanı ve araştırma için üretilmiş ticari kitlerin ve gen panellerinin sayıları her geçen gün fazlalaşmaktadır. Mevcut durumda 100-400 gen içeren NGS panelleri klinisyenler ve genetik uzmanları tarafından kullanılmakta, hastalığa gen düzeyinde tümleşik bir yaklaşım mümkün olabilmektedir. NGS ile birden çok gende aynı anda hasta ya da hasta popülasyonu düzeyinde, mevcut olabilecek gen varyasyonlarının analizi mümkün olabilmektedir. Uzun yıllar alacak araştırma süreçleri NGS yöntemi ile günler ve haftalar içerisinde tamamlanabilmektedir Tanımlanan gen varyasyonlarının hem hasta fenotipi hem de diğer varyasyonlarla ilişkisinin belirlenmesi, hastalığın gen ölçeğinde incelenmesinde çok önemli kapıları aralamış, epilepsilerde önem arz edecek yeni aday gen ve gen ağlarının belirlenmesini mümkün hale getirmiştir.

Epileptogenezin nörokimyası ile ilişkili altta yatan mekanizmalara yönelik spesifik tedavilerin geliştirilebilmesi gelecekteki hedefi ve umudu oluşturmaktadır. Genetik defektlerin bulunması ve mutant iyon kanallarının elektrofizyolojik özelliklerinin belirlenmesi yeni tedavi stratejilerini gündeme getirmektedir. Özellikle defektif protein farmakolojik hedef haline gelebilir. Mevcut AEİ’lerin öngörülen etki mekanizmaları arasında iyi bilinen örnekleri voltaj kapılı Na kanallarını bloke eden fenitoin, karbamazepin veya lamotirijin veya GABA’erjik sinaptik inhibisyonu arttıran benzodiazepin, barbitüratlar, tiagabin veya vigabatrindir. Hayvan modellerinden yola çıkılarak gen tedavisinin insanda uygulanabileceği düşünülmektedir. Nöropeptid-Y ve Galamin ile ilgili önemli ipuçları vardır ve bunlar nöbet baskılanması sağlamaktadırlar. Ancak daha birçok teknik aşamanın sağlanması gerekmektedir. Başarılı gen tedavisi için hedef nörona transgenin taşınabilmesi gerekir. Yeni geliştirilen vektörler nörona çekim, toksisitenin olmaması, nöronda persiste etmesi sonucunda transgenin uzun süreli dayanıklılığını sağlayarak birçok basamağın başarıya ulaşmasını sağlamıştır. Ancak bu alanda faz 1 çalışmaların başlamasına epilepside henüz çok zaman vardır.

Kuşkusuz sorumlu gen saptandıktan sonra bu genin fonksiyonunu anlamak, dolayısıyla genetik danışmanlık, gen terapisi yaklaşımlarını uygulamak, amaçlanan hedeflerdir.

EPİLEPSİ TEDAVİSİ

Epilepsi tedavisinde ilk basamak, tanının doğru konması ve doğru tedavinin belirlenmesidir. Daha önce belirtildiği gibi ilaçla tedaviye gerek olup olmadığının belirlenmesi önem taşır. Tedaviye gerek görüldüğünde nöbet şekli, sendrom özellikleri ve kısmen de etyolojiye göre hangi ilacın verilmesi gerektiği belirlenir. Tanı doğru olsa da verilen ilacın uygun olmaması durumunda istenen başarılı yanıtın alınamaması nedeniyle takiplerde yanlış olarak olgunun dirençli epilepsisi olduğu düşünülebilir. Epilepside genel olarak verilen tek başına veya kombinasyon halinde uygun iki adet AEİ ile nöbet kontrolü %65-75 civarındadır. Tedavi alanlarda 2 yıl nöbetsiz kalma oranı %74,7 olarak bildirilmiştir. İlaç tedavisine cevapsız olduğu düşünülerek epilepsi cerrahisi merkezlerine gönderilen olguların video-EEG monitorizasyon incelemeleri sonunda %15 kadarının “yalancı nöbet” tanısı aldığını anımsamak ayırıcı tanı ve doğru tanının önemini vurgulamak açısından anlamlıdır.

AEİ tedavisi en az 4-5 yıl süren, erken veya geç dönemde çıkabilecek, olası hafif veya ağır yan etkilerin görülebileceği bir tedavidir. Hastanın bireysel özellikleri iyi belirlenmelidir. Hastanın tedaviye göstereceği bireysel farklılıklar, tedaviye uyumu, uzun süreli takip gerekliliği konunun önemini göstermektedir. Ayrıca komorbid hastalıkları ve bu hastalıkları için kullanması gereken ilaçların da rolü unutulmamalıdır.

İyi bir AEİ’den beklenen özellikler yan etkisinin olmaması, iyi bir biyoyararlanımının olması, basit lineer kinetiğe sahip olması, ilaç etkileşimlerinin olmaması, proteinlere az veya hiç bağlanmaması, ilacı metabolize eden sistemleri etkilememesi, günde 1 veya en fazla 2 kerede kullanılabilmesi ve maliyetinin düşük olmasıdır. Teratojen olmaması ve farklı formüllerde alınabilmesi de önemlidir (şurup, kapsül, tablet vb). Karaciğerde metabolize olan ve enzim indükleyicisi olan AEİ’ler, birbirleriyle ve diğer ilaçlarla etkileşmektedir. Bu özellikler eski kuşak ilaçlarda daha belirgindir. Genel olarak yeni kuşak ilaçlar bu amaçla geliştirilmiştir ve daha az etkileşim gösterirler. Gabapentin, pregabalin, levetirasetam ve lakozamid hemen hemen hiç etkileşime girmeyen ilaçlar olarak öne çıkmaktadır. Geçtiğimiz 20 yılda lamotirijin, okskarbazepin, levetirasetam, vigabatrin, klobazam, topiramat, felbamat, gabapentin, tiagabin, zonisamid, pregabalin, lakozamid gibi pek çok ilaç dünyada ve ülkemizde kullanıma sunulmuştur. Yeni kuşaktan başlıca beklenti yüksek etkinlik, yani daha az yan etki ve daha çok etkili olmaları iken, yeni AEİ’lerle de birçok sorunun var olduğu ve devam ettiği görülmektedir. Yine de yan etkilerin varlığında yerine konabilecek diğer tedavi olasılıklarının olması hekimi pratikte rahatlatıcı bir unsurdur.

Bu gelişmelere rağmen yeni AEİ’ler epilepsinin zorlu tedavisinde, arzu edildiği kadar etkin olmaktan henüz uzaktır. Yeni kuşak AEİ’lerin eskiler kadar iyi tanınmamaları ve beklenmedik yan etkilere rastlanma olasılığı akılda tutulmalıdır. Ayrıca ülkemiz koşullarında etkinliği bilinen ve daha ucuz olan tedavilerin yerini almadan önce, titizlikle değerlendirilmeleri gerekmektedir.

Antiepileptojenik bir ilaç idealde epilepsili hastalarda kalıcı remisyon sağlamalı, epilepsinin progresyonunu ve ilaca direnç gelişimini durdurmalı, risk grubundaki hastalarda epilepsinin başlamasını önlemelidir. Ancak AEİ’lerin, epileptogenezi yani epilepsiyi oluşturan temel mekanizmaları engelleyemediğini, sadece kullanıldıkları süre için nöbetleri azaltabildiğini veya ortadan kaldırabildiğini bilmek tedaviyi belirlemek açısından önemlidir. İlaca direnç mekanizmasının, nöbetlerin nörobiyolojik sonuçlarının ne olduğu halen belirsizliğini korumaktadır. Ancak nöbetlerin önlenmesiyle nöronal ölümün önlenme sürecine katkı da potansiyel antiepileptojenik etki olarak kabul edilebilir.

AEİ tedavisinin başlanıp-başlanmamasının tartışılabileceği klinik durumlar şöyle sıralanabilir:

· İlk nöbet

· Çok seyrek nöbetler (5-10 yılda bir nöbet gibi)

· Çok hafif nöbet (sadece deja-vu vb.)

· Profilaksi amaçlı kullanım (posttravmatik, postoperatif dönemlerde)

· Özel durumlara bağlı nöbetler (uykusuzluk, alkol alımı, aşırı yorgunluk, ateş ile tetiklenen nöbetler)

· Akut semptomatik nöbetler

· Yalnızca uykuda olan hafif semptomlu nöbetler

· Dış uyaranlara bağlı refleks nöbetler

İlk epileptik nöbet ile başvuran bir hastada tedaviye başlama konusu bugün için halen tartışmalı bir konudur. İlk nöbetin, kronik bir epilepsi hastalığına bağlı ortaya çıkan ilk epileptik nöbet mi yoksa altta yatan metabolik veya nörolojik bir olay ile ilişkili ‘akut semptomatik bir nöbet’ mi olduğu belirlenmelidir.

Akut semptomatik nöbet tanısı konulmuşsa antiepileptik tedavi başlamadan altta yatan nedene yönelik tedavi verilmelidir. Metabolik veya toksik neden düzeltilmesine rağmen nöbet geçirmeye devam eden veya altta yatan neden kontrol altına alınamayan hastalarda nöbetlerin devam etmesinin yaratacağı risk göz önüne alınarak AEİ tedavi başlanabilir. Bu tedaviye altta yatan neden ortadan kalktıktan sonra 3-6 ay devam edilir. Ancak nörolojik bir olayla ilişkili bir nöbet söz konusu ise (örneğin herpes ensefalitine bağlı nöbet, nöbet ile başvuran serebrovasküler hastalıklar gibi), nöbet tekrar riski yüksek olması sebebiyle AEİ tedavinin hemen başlanması önerilir.

Bir tetikleyici olmayan geçirilen ilk nöbette ilaç başlama kararını etkileyen en önemli belirteç nöbetin tekrarlama riskidir. İlk nöbet ile başvuran hastada nöbetin tekrarlama riski özellikle ilk yılda olmak üzere ilk 2 yılda en yüksektir (%21-45). Hemen tedavi başlanan hasta grubunda, tedavi başlanmayan gruba göre yeni nöbet riski ilk 1-2 yıl için daha az olmasına rağmen, uzun süreli remisyon açısından 3-5 yıl sonra belirgin bir fark görülmemektedir. Nöbet tekrarı açısından belirlenmiş olan en önemli risk faktörleri olarak, akut bir beyin olayı sonrasında gerçekleşen nöbetler, EEG’de epileptiform anomali, nörogörüntüleme ile epileptojenik lezyonun gösterilmesi sayılmaktadır. Hastanın başvuru sırasındaki nöbet sayısının birden fazla olması, SE şeklinde başvuru, ailede epilepsi öyküsü, epilepsi nöbetinin tipi, hastanın yaşı ve cinsiyetinin ilk nöbet ile gelen hastada nöbet tekrar etme riskini arttırdığı ile ilişkili güvenilir veri yoktur. İlk nöbet ile gelen hastada başlanan AEİ tedavisi %7-31 oranında yan etkiye neden olabilir ve bu yan etkiler hafif ve geçici yan etkilerdir.

Nöbet tekrarının getireceği fiziksel (yaralanma, kaza-sakatlık vb.) ve psikososyal (iş kaybı, mahcubiyet duygusu, dışlanma vb.) zararlar ile tedavinin olumsuz etkileri (sistemik ve/veya psikiyatrik yan etkiler, ilaç etkileşimleri, doz ayarlama, uyum güçlükleri) iyi değerlendirilmeli ve denge oluşturulmalıdır. Burada hastanın meslek ve yaşam koşulları da belirleyici rol oynamaktadır. Örneğin yalnızca gece uykusunda nöbet geçiren bir ev hanımı ile ışıklı ortamlarda nöbet geçiren bir televizyon spikerinin epilepsi tedavisi aynı bağlamda ele alınamaz.

Bazı olgular ömürleri boyunca tek bir nöbet veya uzun yıllar arayla seyrek olarak nöbet geçirmektedirler. Bir epileptik nöbetin tekrarlama riski ilk 3 ay içinde en yüksektir. İlk yıl içinde tekrarlamadığında bir nöbetin tekrarlama riski düşmektedir. Bu nedenle bazı durumlarda uzun sürecek, yan etkileri olabilecek ve belki de gereksiz olan bir tedaviye başlamadan önce epilepsinin doğal seyrini izlemek akılcı olabilir. Ancak bu durumda da hasta ayrıntılı olarak etyolojik açıdan araştırılmalı ve mutlaka izlemeye alınmalıdır. Önemli bir diğer nokta da hastaya durumun anlatılması ve verilecek karara katılımının sağlanmasıdır. Bazı çok iyi seyirli, hafif ve yaşamı etkilemeyen ve nöbetleri sadece uyku sırasında olan sendromlarda (örn, çocukluk çağının selim santrotemporal dikenli epilepsisi) hastanın ve ailesinin görüşü de alınarak tedavi yapılmayabilir. Burada önemli noktalardan biri de düzenli, yıllar süren bir tedaviye uyum sağlamak açısından hastanın iş birliğinin mutlaka sağlanmasıdır. Özel durumlara bağlı nöbetler eğer tekse tedavi verilmeyebilir.

Bugün için posttravmatik ya da postoperatif dönem gibi riskli zamanlarda AEİ verilmesini destekleyen veri yoktur, ancak özellikle beyin cerrahları tarafından erken dönem risklerini önlemek için verilmektedir. Başlanmış profilaktik amaçlı tedavinin de mutlaka dikkatle izlenmesi ve rasyonel bir şeması olması gerektiğini unutmamak gerekir. Benzer şekilde saptanmış toksik/metabolik nedene bağlı nöbetler tedavi gerektirmez, eğer tekrarlamış ve AEİ başlanmışsa da genellikle 3-6 ay tedavi yeterli sayılabilir. İzole refleks nöbetlerde uyarıdan uzak durarak kontrol yoluna gidilebilir. Spontan nöbetler eklenirse ya da uyarıyı kontrol etmek yeterli değilse nöbet tipine göre tedavi başlanır.

Ancak hastalar yanlızca uykuda nöbet geçirseler dahi ani beklenmedik ölüm (sudden unexpected death of epilepsy patients-SUDEP) açısından risk taşıdıkları için dikkatlice değerlendirilmelidir. Özellikle bilateral tonik-klonik nöbet geçiren ve ilaca dirençli hastalara mutlaka AEİ tedavi başlanılmalıdır.

Epilepside ilaç tedavisinin temel ilkeleri şu şekilde özetlenebilir:

Hasta ile tedavinin gerekliliği ve riskleri konusunda konuşularak uzun süreli bir izleme planı yapılmalı
Altta yatan bir neden varsa (örn, intrakranial tümör/arteryovenöz malformasyon) veya komorbid başka bir hastalığı varsa epilepsi ile birlikte tedavi edilmeli
Sendroma ve nöbet tipine uygun seçilen tek ilaç ile tedavi uygulanmalı (monoterapi ilkesi)
En düşük etkili dozla başlanmalı ve ilacın yan etkisi en az olmalı veya hiç olmamalı
Doz tam nöbet kontrolü sağlanana ya da yan etkiler görülene dek arttırılmalı
İlaç kan düzeyi, toksik etki veya tedaviye uyumsuzluk şüphesi olursa kontrol edilmeli ve bunun dışında nöbet kontrolü sağlanmış hastada sadece kan düzeyine bakılarak doz değişikliği yapılmamalı
Kullanılacak diğer ilaçlarla (örn, antibiyotikler, oral kontraseptifler vb.) ilacın etkisinin kaybolabileceği ya da toksik düzeye ulaşabileceği hastaya mutlaka belirtilmeli
İlacın aniden kesilmesi, unutulmasının riskleri ve ilaç alımındaki uyumsuzluk nedeniyle doğabilecek riskler hakkında bilgilendirilmeli
İlk ilaca yanıt alınmazsa ikinci uygun seçim ile monoterapi; buna da yanıt alınmazsa uygun ilaç kombinasyonuna gidilmesi veya diğer tedavi seçenekleri (epilepsi cerrahisi, vagal sinir stimülasyonu vb.) düşünüleceği konusunda hasta bilgilendirilmeli
Sadece ilaç alımının yetmeyebileceği, bu nedenle nöbeti tetikleyecek durumlardan uzak durulması konusunda bilgilendirilmeli (uykusuzluk, alkol alımı vb.)
Epilepsi nöbetlerinin tedavisi ile özellikle psikiyatrik hastalıkların (depresyon, anksiyete vb.) gerileyip kaybolabileceği ve sosyal entegrasyonun tekrar sağlanacağı anlatılmalı
Tedavi şartlarının hastanın yaşam kalitesini yükseltmeye yönelik olduğu unutulmamalı (örn, nöbet kontrolü sağlanmasına rağmen yan etkilerin hastayı kötü durumda bırakmasının engellenmesi gibi)

İLAÇ SEÇİMİ

AEİ seçimi için ilk önce hastanın nöbetlerinin ve epilepsi tipinin sınıflanması gerekir. İlaç seçiminde rol oynayan en önemli faktörler etkinlik, toksik etkilerin olmaması veya daha gerçekçi yaklaşımla en az yan etki ve ucuzluk olarak özetlenebilir. Bunların yanı sıra kullanım kolaylığı (örneğin günde tek doz kullanma) önemli bir faktördür. Komorbiditesi olan hastalarda kullanılan diğer ilaçlar ile etkileşim AEİ seçiminde bir diğer önemli faktördür. İleri yaş grubunda özellikle çoklu ilaç kullanımı nedeniyle ilaç etkileşimleri esas sorunu yaratırken doğurganlık çağındaki kadınlarda teratojenite ön planda değerlendirilmektedir. Hastanın karaciğer veya böbrek hastalığının olması ve hatta diyalize giriyor olması ilaç seçiminde değişikliklere yol açar ve bazen de doz ayarlamasının yapılması gerekir. Hastanın sigorta sorunları ilaç teminini zorlaştırabilir, böyle durumlarda en ucuz ilaç tercih edilmelidir.

Yeni başlangıçlı epilepsili hastalarda ilaç başlanılmaya karar verildiyse ilk olarak monoterapiler denenmelidir. Eğer monoterapiye de yanıt alınmazsa bu ilaçların kombinasyonları hastaya verilebilir. Ancak dirençli epilepsilerde en çok yapılan hata monoterapi denenmeden gereksiz polifarmasi veya yüksek doz ilaç kullanımıdır. İlaç çok çabuk titre edilerek yükseltilmemelidir. Ayrıca daha önce yüksek doz denenmiş ilaçlar veya aynı kombinasyondaki ilaçlarda ısrarcı olmamak, farklı kombinasyonda düşük dozda ilaç vermek yan etkilerin ortaya çıkmasını önler. Yüksek dozda ortaya çıkabilecek nöbetlerin de önüne geçilmiş olur.

Antiepileptik İlaçlar

Bu grupla ilgili ana özellikler Tablo 21 ve 22’de kısaca özetlenmiştir. Miyokloni ve absans nöbetleriyle seyreden sendromlarda geniş spektrumlu ilaçların örneğin valproat veya lamotirijinin ilk seçenek olduğu ve yanlış tedaviyle örneğin karbamazepin veya fenitoin kullanıldığında bu nöbetlerin artabileceği bilinmektedir. Bu durum tedavi seçiminde doğru sınıflamanın önemini açıkça ortaya koymaktadır.

Günümüzde kullanılmakta olan yerleşmiş AEİ’lerin tüm olgularda tam nöbet kontrolü sağlamaması ve yan etkilerin olması yeni AEİ’lerin geliştirilmesine neden olmaktadır. Yeni AEİ’lerın etki mekanizmaları (iyon kanallarının blokajı, GABAerjik transmisyonu artırmaları, eksitatör transmisyonun antagonizması) temelde, daha önceki bazı ilaçların mekanizmalarıyla büyük ölçüde çakışmaktadır (Tablo 23). Bununla birlikte, moleküler düzeyde meydana getirdikleri etkiler kesin olarak bilinmemektedir. Bu ilaçların bazıları, metabolik transformasyon ve düşük etkileşim potansiyeli (levetirasetem, vigabatrin ve gabapentin) gibi özelliklerle eskilerden ayrılmaktadır; bazıları ise yoğun bir şekilde metabolize olmakta ve ilaç etkileşimlerinde yaygın bir rol oynamaktadır (felbamat, lamotirijin). Bazı yeni antiepileptikler aktivite spektrumu açısından, sadece fokal nöbetlerin tedavisinde kullanılırken (okskarbazepin, vigabatrin, pregabalin, gabapentin gibi); bazıları ise hem fokal hem de jeneralize nöbet tipleri üzerinde etkinlik göstermektedir (levetirasetam, lamotirijin, topiramat, zonisamid ve felbamat). Ayrıca, bu ilaçların infantil spazmlar (özellikle vigabatrin) ve ilaca dirençli epilepsilerin tedavisinde ve nöbet sıklığının düşürülmesinde de etkili oldukları görülmektedir.

Yeni AEİ’lerin yerleşmiş diğer antiepileptiklere oranla en büyük şanssızlıkları yoğun araştırmalar sonucu geliştirilmelerine bağlı olan çok yüksek maliyetleridir. Bunun dışında eskiden beri kullanılan ilaçların olası tehlikeli yan etkilerinin zaten biliniyor olması oysa yeni antiepileptiklerle bilinmeyen tehlikeli yan etkilere rastlama olasılığı da yerleşmiş antiepileptiklere tercih edilmelerini engellemektedir. Yerleşmiş antiepileptiklere dirençli veya yan etki görülen hastalarda yeni antiepileptikler kullanılabilir. Türkiye’de yeni antiepileptiklerden lamotirijin, vigabatrin, okskarbazepin, topiramat, gabapentin, pregabalin, levetirasetam, zonisamid, lakozamid piyasada bulunmaktadır. Klobazam, Türk Eczacılar Birliği Yurtdışı İlaç grubunda bulunmaktadır ve özel bir rapor ile Türk Eczacılar Birliği tarafından yurtdışından getirilebilmektedir. Örneğin stripentol, Dravet sendromunda valproat ve klobazama ek olarak kullanılmak üzere onay almış yeni bir AEİ’dir ve bu sendroma özel olarak getirilebilmektedir. Bazı yeni ilaçların da önümüzdeki yıllarda pazarda yerini alması beklenmektedir.

Yeni tanı almış epilepsili hastaların ilk monoterapisinin belirlenmesi amacıyla, randomize kontrollü çalışmaların bir derlemesi yapılarak 2013’te bir ILAE rehberi yayınlanmıştır. Erişkin başlangıçlı fokal epilepsili hastalar üzerinde yapılan randomize kontrollü çalışmalar ve metaanalizler sonucunda karbamazepin, fenitoin, levetirasetam ve zonisamid ilaçlarının etkinliği açısından sınıf A düzeyinde (kesin) kanıt bulunmaktadır. Valproat için sınıf B düzeyinde (muhtemel) kanıt olmakla birlikte karbamazepin ile karşılaştırmalı çalışmalarda jeneralize ve fokal başlayıp bilateral tonik-klonik nöbete dönüşen nöbetlerde etkinliği benzer ancak fokal nöbetlerde karbamazepine kıyasla düşük etkinlikte olduğu bildirilmiştir. Ayrıca valproat ile son yıllarda bildirilen yüksek teratojenite riski nedeniyle, doğurganlık çağındaki kadın epilepsili hastalarda kullanımından kaçınılması gerekmektedir (Ayrıca bakınız: Epilepsi ve Gebelik). Gabapentin, lamotirijin, okskarbazepin, topiramat, vigabatrin ve fenobarbital ile sınıf C düzeyi (olası etkinlik) kanıt bulunmaktadır. Klonazepam ve pirimidon ile nöbet kontrolü açısından etkin olma potansiyelinden bahsedilebilir (sınıf D düzeyi kanıt). İleri yaş hastalar ve çocuk yaş grubunda yeni başlangıçlı fokal epilepsi hastalarının monoterapi etkinliğini değerlendiren çalışma sayısı azdır. Elde bulunan çalışmalarda edinilen veriler ileri yaş grubunda fokal epilepsili hastalarda lamotirijin ve okskarbazepinin etkinliğini göstermektedir, karbamazepin ile olası etkinlik bildirilmiştir. Topiramat ve valproat ise bu grupta etkin olma potansiyeli bulunan ilaçlardır. Çocukluk yaş grubunda ise etkinliği çalışmalar ile kesin olarak kanıtlanmış tek ilaç okskarbazepindir. Bu yaş grubunda olası etkinlikten bahsedilen ilaçlar ise karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, topiramat, valproat ve vigabatrindir. Bu gibi rehberler ve metaanalizler değerli olmakla birlikte hasta özelinde uzman deneyimlerine dayanan farklı seçimler de yapılabilmektedir.

Absans nöbetleri olan çocuk yaş grubunda valproat ve etosüksimid kesin etkilidir (kanıt düzeyi sınıf A). Lamotirijin ise olası etkili olarak belirtilmiştir. Absans epilepsisinde levetirasetam, zonisamid ve topiramat ikinci seçenek olarak kabul edilir. Olgu serilerinden edinilen veriler gabapentin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, okskarbazepin ve tiagabinin absans nöbetlerini arttırabileceğini göstermektedir. Buna ek olarak juvenil miyoklonik epilepsili hastaların da gabapentin, karbamazepin, fenitoin, okskarbazepin, tiagabin ve vigabatrin ile absans, miyokloni ve hatta jeneralize tonik-klonik nöbetlerinin artabileceği bildirilmiştir. Juvenil miyoklonik epilepside lamotirijinin miyoklonileri arttırabileceği de düşük kanıt düzeyinde olmakla birlikte belirtilmektedir.

AEİ’lerin vücuttan atılım yerleri karaciğer ve/veya böbrek olduğundan karaciğer veya böbrek yetmezliği olan hastalarda antiepileptik tedavi seçimi değişmektedir. Karaciğer hastalığı olan ve karaciğer testlerinde yükseklik saptanan hastalarda hepatotoksisite yan etkisi olan ilaçların yüksek dozlarından kaçınılması gerekir. Bu ilaçlar arasında karbamazepin, fenitoin, fenobarbital ve lamotirijin sayılabilir. Ayrıca tamamen karaciğerden metabolize olan ilaçlar karaciğer yetmezliğinde vücutta birikerek toksisiteye neden olur. Bu grupta fenitoin, karbamazepin, valproat, rufinamid ve tiagabin bulunur.

Tamamen ya da büyük çoğunlukla değişmeden böbrek üzerinden atılan ilaçların böbrek yetmezliğinde kullanılmasından kaçınılmalı ya da mutlaka kullanılması gerekiyorsa doz ayarlaması yapılmalıdır. Bu grup içerisinde gabapentin, pregabalin, vigabatrin, topiramat ve levetirasetam bulunur. Tamamen veya ağırlıklı olarak karaciğerden metabolize olan ilaçların böbrek yetmezliğinde kullanımlarında doz ayarlamasına gerek yoktur.

Bir kısmı karaciğerde metabolize olan ve bir kısmı böbrekten değişmeden atılan ilaçların hem böbrek hem de karaciğer yetmezliğinde kullanımlarına dikkat edilmelidir. Bu grup içerisinde okskarbazepin, eslikarbazepin ve lakozamidin ağır böbrek yetmezliğinde doz ayarlaması gerekmektedir. Böbrek yetmezliğinde lamotirijin, zonisamid, fenobarbital ile ilgili yeterli veri olmadığından dikkatli kullanılmalıdırlar. Lamotirijin, okskarbazepin karaciğer dışı dokularda da metabolize olabildikleri için karaciğer yetmezliğinde serum düzeyleri değişmez.

Diyalize giren hastalarda proteine yüksek oranda bağlanan ilaçlar tercih edilmelidir. Bu durumda birinci seçenek fenitoin olmakta ancak yan etki profili nedeniyle kullanılamadığı durumlarda valproat veya karbamazepin tercih edilmelidir. Bu ilaçlar ile diyaliz sonrası ek doz verilmesi gerekmez. Diyaliz sonrası eliminasyon riski en yüksek olan ilaçlar levetirasetam, etosüksimid, gabapentin, pregabalin, lakozamid ve topiramattır. Diyaliz hastasında bu ilaçların kullanımında diyaliz öncesi veya sonrası 4 saat içerisinde ek doz verilmesi önerilir. Ek doz miktarı hastaya göre değişir, diyaliz öncesi ve sonrası ilaç düzeyi bakılarak karar verilebilir. Topiramat, etosüksimid, levetirasetam ve lakozamid için bu ek doz kabaca günlük toplam dozun %50’si, gabapentin ve pregabalin için %100-200’ü kadardır.

Başka hastalıklar nedeniyle çoklu ilaç kullanan özellikle ileri yaş grubundaki hastalarda ilaç etkileşimi az olan levetirasetam, pregabalin, gabapentin, topiramat, lakozamid tercih edilebilir.

Psikiyatrik ve nörolojik komorbiditesi olan hastalarda AEİ tercihi bu durumlar göz önüne alınarak yapılmalıdır. Örneğin duygudurum bozukluğu olan hastalarda valproat, lamotirijin ve karbamazepin tercih edilebilir. Dürtü kontrol bozukluğunda benzer şekilde karbamazepin daha iyi bir seçenek olabilir. Migren ile epilepsi birlikteliğinde topiramat, valproat veya lamotirijin her iki hastalığa birden etki gösterdiği için ön sıralarda tercih edilebilir.

AEİ seçiminde uzman görüşleri ve kanıta dayalı veriler bir arada değerlendirildiğinde şu sonuçlara varılabilir:

1) İdyopatik/genetik jeneralize epilepsi hastalarında birinci basamak monoterapi valproat, levetirasetam, lamotirijindir. Ayrıca bu gruba ek olarak yeni AEİ’lerden zonisamid ve topiramat da eklenmiştir. Absans epilepside etosüksimid birinci basamak kabul edilir.

2) Miyoklonik epilepsilerde birinci seçenek levetirasetam, valproat, lamotirijindir. Zonisamid ve topiramat da miyoklonik epilepsilerde kullanılabilir.

3) İdyopatik/genetik jeneralize epilepsili doğurganlık çağındaki kadınlarda birinci basamak lamotirijin veya levetirasetamdır. İkinci seçenek zonisamid olabilir.

4) Fokal epilepsili hastalarda birinci basamak monoterapide karbamazepin, okskarbazepin, levetirasetam, zonisamid tercih edilir. İkinci basamak ilaçlar arasında lamotirijin, topiramat, valproat, vigabatrin, gabapentin ve fenobarbital bulunur. Fenitoin kanıt düzeyi yüksek olmasına rağmen bu grupta ilk basamak olarak kullanımını yan etkiler nedeniyle pratikte kaybetmiştir. Benzer şekilde yan etkileri nedeniyle fenobarbital ve vigabatrin de tercih edilmez.

5) Yaşlı hastalarda levetirasetam, pregabalin, gabapentin, lamotirijin ve lakozamid tercih edilir.

6) Beyin tümörü olan hastalarda, sağkalımı uzattığı yönünde veriler olması sebebiyle levetirasetam ilk seçenektir. Bunun yanında diğer onkolojik hastalarda kemoterapi ile etkileşimi engellemek amacıyla levetirasetam, lamotirijin veya lakozamid tercih edilebilir.

7) Böbrek yetmezliği olan ancak diyalize girmeyen fokal epilepsili hastalarda karbamazepin ve jeneralize epilepsili hastalarda valproat ilk seçenektir. Ağır böbrek yetmezliği yoksa fokal epilepsili hastalarda okskarbazepin veya lakozamid kullanılabilirken, jeneralize epilepsili hastalarda lamotirijin kullanılabilir.

8) Böbrek yetmezliği olan ve diyalize giren fokal epilepsili hastalarda karbamazepin ve jeneralize epilepsili hastalarda valproat kullanılabilir. Bir diğer seçenek her iki grup için de lamotirijin veya fenitoin olabilir.

9) Karaciğer yetmezliği olan jeneralize ve fokal epilepsili hastalarda ilk seçenek levetirasetamdır. Ayrıca fokal epilepsili hastalarda lakozamid, gabapentin veya pregabalin kullanılabilir.

Antiepileptik İlaçların Etki Mekanizmaları (Tablo 21)

Fenobarbital, postsinaptik membranda bulunan GABA_A reseptörünün açık kalma süresini uzatır ve bu sayede hücre membranında hiperpolarizasyona neden olur. Fenitoin, karbamazepin ve okskarbazepin, voltaja bağımlı Na kanal blokeridir. Etosüksimid, talamusta bulunan T (transient) tipi kalsiyum kanal inhibisyonu yapar. Valproatın, birden fazla mekanizması vardır, beynin GABAerjik inhibitör aktivitesini arttırır, Na kanal blokajı yapar ve beyin içerisinde birçok reseptörü etkileyerek eksitabiliteyi azaltır. Topiramat, AMPA/kainat reseptör antagonizması, GABA aktivitesinin artırılması, voltaj kapılı Na kanal blokajı yapar. Zonisamid, T-tipi kalsiyum kanal blokajı, voltaj kapılı Na kanal blokajı yaparken, topiramat ve zonisamidin ayrıca karbonik anhidraz inhibitörü özellikleri bulunur. Lamotirijin, yüksek voltaj aktivasyonlu kalsiyum kanal inhibisyonu ve voltaj kapılı Na kanal blokajı yapar. Levetirasetam, sinaptik vezikül protein 2A’ya bağlanır, nöronal hiperaktiviteye neden olabilecek nörotransmitter düzeylerini azalttığı düşünülmektedir. Felbamat, yüksek voltaj aktivasyonlu kalsiyum kanal inhibisyonu, voltaj kapılı Na kanal blokajı, NMDA antagonizması, GABA’nın arttırılmasında görev alır. Benzodiazepinler, GABA ile ilişkili inhibisyonu fasilite eder. Gabapentin ve pregabalin, voltaj aktivasyonlu kalsiyum kanalının alfa-2-delta subunitini inhibe ederek, hücre içine kalsiyum girişini azaltır ve hipereksitabilite durumlarında ilişkili nörotransmitter salınımını azaltır. Vigabatrin, gama aminobitürik asit transaminazın geri dönüşümsüz inhibitörüdür. Bu enzim, GABA’nın yıkımından sorumludur. Diğer Na kanal blokerlerinin hızlı inaktivasyonundan farklı olarak lakozamid, voltaj bağımlı Na kanalının yavaş inaktivasyon fazını arttırır. Eslikarbazepin, voltaj kapılı Na kanalının kompetetif blokeridir, ayrıca lakozamid gibi voltaj kapılı Na kanalının yavaş aktivasyonu üzerinden de etkilidir. Ezogabin (retigabin), KCNQ potasyum kanalının pozitif allosterik modulatörüdür ve K kanalının açık kalmasını sağlar, ancak olumsuz etkileri nedeniyle kullanılmamaktadır. Tiagabin, GABA geri alım inhibisyonu yapar. Rufinamidin Na bağımlı aksiyon potansiyellerinin ateşlenmesini azalttığı düşünülmektedir. Voltaj kapılı Na kanalı tip 1 alfa subunitinin (SCN1A) aktivasyonunu inhibe eder. Ayrıca deneysel modeller, voltaj kapılı Na kanalının inaktivasyon fazını uzattığını göstermiştir. In vitro çalışmalarda, yüksek doz ile insan rekombinan metabotropik glutamat reseptör subtip 5 (mGluR5) üzerinde inhibitor etkiye neden olur. Perampanel ise AMPA reseptörünün non-kompetetif antagonistidir ve AMPA reseptörüyle ilişkili sinaptik geçişin azalmasına neden olur.

STATUS EPİLEPTİKUS VE TEDAVİSİ

Bir epileptik nöbetin alışılmıştan uzun sürmesi veya hasta düzelip eski nörolojik durumuna dönmeden çok sayıda nöbetin arka arkaya tekrarlamasına SE adı verilir. SE için iki farklı zaman noktası belirlenmiştir; 1. zaman noktası yani (t1), tedaviye kadar geçen süreye, 2. zaman noktası (t2) ise uzak dönem sonuçların belirdiği süreye işaret etmektedir. Buna göre SE, anormal şekilde uzamış ve acil tedavi gerektiren nöbetler ile karakterize, nöbetleri sonlandıran mekanizmaların yetersizliği ve/veya nöbetleri başlatan mekanizmaların neden olduğu klinik durumdur. Uzak dönem etkisi olarak, SE süresi ve tipine bağlı şekilde nöronal ölüm ve nöronal ağlarda değişiklikler meydana gelebilmektedir. Jeneralize konvülzif SE (JKSE) için t1 süresi 5 dakika, t2 süresi 30 dakika olarak tanımlanırken yeterli kanıta dayalı bilgi olmamakla birlikte NKSE’nin fokal formu için t1 süresi 10 dakika, t2 süresi >60 dakika, jeneralize formu (absans status epileptikus-ASE) için t1 süresi 10-15 dakika olarak bildirilmiş, ancak burada uzak dönem komplikasyona yol açan t2 süresinin bilinmediği rapor edilmiştir.

SE insidensinin yüzbinde 20-50 civarında olduğu tahmin edilmektedir; hemen her yaş grubunda görülebilmekle birlikte, infantil dönem ve geç erişkinlik dönemi olmak üzere iki farklı yaş döneminde sıklaşma gösterir. SE tablosunun yaklaşık yarısı daha önce epilepsili olmayan olgularda görülürken, bir epilepsi sendromu ile birliktelik gösteren SE, hastaların %65’inde ve klinik tablonun başlangıcında görülür. Tüm epilepsili olguların %1-16 kadarı en az bir kez SE tanımına uyan atak geçirirken, SE’nin yaklaşık %13 oranında tekrarladığı bilinmektedir. SE tablolarının %31-43’ü dirençli SE haline dönüşmektedir ve mortalite ortalama %20’dir; ne yazık ki bu oran artan teknik olanaklara rağmen yıllar içinde azalmamıştır. SE’nin süresi ve altta yatan neden, prognoz ve mortaliteyi belirleyen en önemli faktörlerdir. Eşlik eden komorbid durumlar ve sistemik komplikasyonlar da prognoz üzerinde olumsuz etkiye sahiptir.

Tüm epileptik nöbet tipleri SE’ye dönüşebilir; en sık rastlanan şekilleri JKSE; fokal bilinç kaybı olmayan nöbetler ya da eski adı ile basit parsiyel SE; miyoklonik SE (MSE) ve NKSE’dir. JKSE mortalite ve morbiditesi en yüksek tablodur; bu nedenle JKSE’nin hızlı tanı ve tedavisi çok önemli bir dahili ve nörolojik acil durumdur. Etkin tedavinin zaman kaybetmeden başlanması önemlidir. Çalışmalar hastane öncesi tedavinin önemini ortaya koymuştur.

SE’nin etyopatogenetik mekanizmaları hala tam olarak anlaşılabilmiş değildir. Çok sayıda moleküler ve hücresel süreçler rol oynasa da SE’nin oluşum mekanizmasının temelinde azalmış inhibisyon ve artmış eksitasyonla şekillenen nöbeti sonlandıran mekanizmaların yetersizliği söz konusudur. En önemli inhibitör transmitter olan GABA reseptörleri aynı zamanda SE tedavisinde en etkili AEİ’lerin de (benzodiazepinler gibi) etki yerleridir. SE’nin devam etmesinde rol oynadığı düşünülen eksitatör nörotransmitterler ise glutamat, aspartat ve asetilkolindir. NMDA reseptörleri ile ilişkili kalsiyum (Ca⁺²) kanalları SE’nin patogenezinde önemlidir. SE süresi uzadıkça GABA reseptörlerinin sayısı ve duyarlılığı azalırken, eksitatör glutamat reseptörlerinin (NMDA ve AMPA tipi) sayısı hücre yüzeyinde hızla artar. Dolayısıyla SE’nin ilerleyen evrelerinde tedavinin hedefi değişmekte ve GABA agonistlerinin etkisi azalırken, NMDA reseptör antagonistleri tedavide daha etkili hale gelmektedir. İlerleyen süreçte ortaya çıkan eksitatör ve inhibitör nöropeptid değişiklikleri aşırı uyarılmış ortamın devamlılığına neden olmaktadır. Daha sonra da epileptogenez ve SE’nin yol açtığı nöronal hasarda önemli rol oynayan hipokampal hücre DNA’sında metilasyon, mikro-RNA değişiklikleri gibi epigenetik değişiklikler meydana gelmektedir. Eksitotoksisite, nekroz, apoptoz ve mitokondriyal fonksiyon bozukluğu nöronal hücre hasarı ve hücre ölümüne yol açmaktadır. Çeşitli deneysel çalışmalarda uzayan nöbetlerin hipertermi, hipotansiyon ve hipoksiye neden olarak talamus, hipokampus ve neokortekste hasara yol açtığı gösterilmiştir. Bu bölgeler aynı zamanda SE sonrası kalıcı hasarların eksenini oluşturmaktadır.

Kan beyin bariyeri (KBB) bozukluğu ile ilişkili olarak ortaya çıkan inflamasyon ve serebral damar yapısı bozuklukları da epileptogeneze katkı sağlamaktadır. KBB bozukluğu sonucunda biriken albumin astrositlerde “transforming growth factor” (TGFß) yolunu aktive ederek nöronal uyarılabilirliği arttırmakta, bunun sonucunda inflamasyon, sinaptogenez ve epilepsi nöbetleri meydana gelmektedir. SE’nin oluşturduğu sistemik metabolik bozuklukların da nöron hasarı oluşumuna önemli katkısı bulunmaktadır. Hem deneysel çalışmalar hem de nöronal hasarın gösterisi olan serum nöron-spesifik enolazın (NSE) yüksekliğini gösteren klinik çalışmalar NKSE tablolarının da nöronal hasar ve hücre ölümüne neden olduğu görüşünü desteklemektedir. Yeni deneysel ve klinik çalışmalar ışığında SE sürecinde etken olan tüm etyopatogenez basamaklarının daha iyi anlaşılması, şu anda klinik öncesi çalışmaları süren allopregnanolon, kanabinoidler ve bilinen AEİ yeni deriveleri gibi olası farklı mekanizma hedefli yeni tedavi basamaklarının da gelişmesini sağlayacaktır.

Etyoloji

SE için etyolojik faktörler akut ve kronik olarak iki ana gruba ayrılır. Çalışmalarda farklı oranlar bildirilmekle birlikte akut semptomatik nedenler daha sık görülmektedir ve kronik nedenlere göre daha fazla mortalite ve morbiditeye sahiptir. SE, öncesinde nöbet öyküsü olmayan hastalarda beynin çeşitli akut metabolik veya yapısal hastalıkları sonucu tetiklenebilir. Akut elektrolit bozuklukları, böbrek yetmezliği, sepsis, sinir sistemi enfeksiyonları, inme, ilaç zehirlenmeleri, hipoksi ve kafa travması da SE’nin diğer sık nedenleridir. Epilepsi öyküsü olan hastalarda AEİ uyumsuzluğu, ani AEİ kesme en sık görülen ve mortalitesi görece en az olan durumdur. Sendroma uygun olmayan AEİ kullanımı, araya giren bir enfeksiyon ve uygun olmayan tedaviler başta olmak üzere diğer ek tetikleyici faktörlerin varlığı ve kötü seyirli bazı epilepsi sendromlarının doğal seyri sırasında tekrarlayan SE görülmesi, kronik epilepsili hastalarda görülen SE tablolarının diğer sık karşılaşılan nedenlerini oluşturmaktadır. Günlük pratikte sefalosporin, kinolonlar ve bazı diğer antibiyotiklerle ortaya çıkan SE tabloları ile de sık karşılaşılmaktadır. Bazı immunoterapi ve kemoterapi ilaçları geri dönüşümlü ensefalopati tablolarına neden olur ve karşımıza özellikle NKSE olarak çıkarlar. Psikotrop ilaçlar da bazen yüksek dozlarda SE’ye neden olabilirler. İkiz çalışmalarında, SE konkordans oranının monozigotlarda dizigotlara göre anlamlı şekilde yüksek olduğu bildirilmiştir. Epilepsi ile ilişkili çok sayıda gen tanımlanmış olmasına rağmen sadece SE ile birliktelik gösteren ‘pür status epileptikus geni’ tanımlanmamıştır.

Nonkonvülzif Status Epileptikus (NKSE)

NKSE davranışlar ve mental durumda açıklanamayan bir değişiklik, konfüzyon, hatta komaya kadar varabilen ciddi uyku eğilimi gibi klinik bulgulara EEG’de devamlı nöbet aktivitesinin eşlik ettiği tablo olarak tanımlanır. Fokal ve jeneralize formları bilinmektedir ve giderek artan bilgi birikimi ile teknolojik gelişmeler sonucunda NKSE tanımı birbirinden oldukça farklı birçok tabloyu kapsayacak şekilde genişlemiştir. Klinik bulguları çok değişken olabildiğinden ve tanısal net bir ipucu bulunmadığından, tanısı için akla gelmesi ve yüksek oranda kuşku duyularak EEG incelemesi yapılması gereklidir. NKSE’nin gerçek insidensinin belirlenebilmesi, NKSE’yi tanımlama farklılıkları, EEG’de tanı güçlükleri ve farklı çalışmalarda incelenen grupların yaş gibi farklı özelliklerine bağlı olarak güçtür ve yaklaşık olarak yılda 1,5-18,3/100000 olarak tahmin edilmektedir. Yoğun bakım ünitesinde (YBÜ) koma tablosunda yatan hastalarda ise NKSE prevalansı olarak %8-27 gibi oranlar dikkati çekmektedir. NKSE hastanın ilk başvuru nedeni olabilir ama çoğu olgu önceden epileptiktir. Jeneralize konvülziyonları izleyerek NKSE gelişebilir, nedeni bulunamayan olgular olabileceği gibi etyolojide psikotrop ilaç kullanımı, klorokin, ifosfamid, propofol, baklofen, seftazidim gibi ilaçlar, hipokalsemi, hiponatremi gibi metabolik problemler, kronik alkolizm, metrizamid, amitriptilin intoksikasyonu, hipertiroidizm, benzodiazepinlerin ani bırakılması, paraneoplastik sendrom, jeneralize epilepsilerde karbamazepin gibi hatalı AEİ kullanımı, intravenöz kontrast madde kullanımı, trombotik trombositopenik purpura gibi çok sayıda neden olabilmektedir. Bir ucunda sadece dikkati dağınık polikliniğe yürüyerek gelen, psikiyatrik semptomlar sergileyen veya epilepsi tanılı olguların diğer ucunda ise komada anoksi nedeniyle yüksek mortalitesi olan hastaların aynı çatı altında toplanmasının getirdiği güçlükler açıktır.

NKSE tek bir hastalık değildir ve günümüze dek yaygın kabul görmüş bir tanımlaması ve sınıflaması da yoktur. Son zamanlarda bu alanda en kayda değer gelişmelerden biri ILAE komisyonunca yapılan yeni SE sınıflamasıdır. Yeni SE sınıflamasının diğer bir yeni özelliği de 4 aksdan oluşan bir klinik tanı araştırma ve tedavi yaklaşımı çerçevesi önermesidir. Bu akslar (1) semiyoloji (2) etyoloji (3) EEG karşılıkları (4) yaş şeklindedir.

Yeni sınıflamada bazı tabloların şu an için NKSE yönünden belirsiz olduğu ifade edilerek “sınır sendromlar” olarak ele alınmıştır. Bu tablolar arasında epileptik ensefalopatiler, evolusyon göstermeyen (monoton görünümlü periyodik lateralize epileptiform deşarjlar gibi) epileptiform paternlerle giden koma, epileptik olgularda davranışsal bozukluklar (örn, psikoz) ve akut konfüzyonel durumlarla birlikte giden epileptiform EEG bulguları sayılmıştır. Landau-Kleffner sendromunda afazik status, juvenil absans epilepsisinde ASE, Creutzfeldt-Jakob hastalığında NKSE ve geç yaşamın de novo (ve bazen tekrarlayan) ASE tablosu da diğer başlıklardır.

Halka 20 ve diğer karyotip anormallikleri, Angelman sendromu, Dravet sendromu, bazı metabolizma hastalıkları, mitokondriyal hastalıklar veya kortikal gelişimsel bozukluklar gibi çeşitli genetik etyolojilerle de NKSE karşımıza çıkabilmektedir.

ASE ile fokal NKSE ayrımı genelde güçtür. Fokal form daha siklik bir patern gösterirken ASE daha devamlıdır, ASE'de tam cevapsızlık görülmez, fokalde ise bir dönemde cevapsızlık genellikle vardır. Fokal NKSE’de otomatizmalar daha belirgin, zengin ve uzundur. Anksiyete, agresyon, korku vb. fokal NKSE’de daha sıktır. Tedaviye cevap her iki tablo için etyoloji ve tipe bağlıdır. Fokal NKSE genelde temporal lob kökenli olarak düşünülür ama ekstratemporal, özellikle de frontal lob kökenli olduğu kanıtlanmış olgular vardır.

ASE iyi prognozlu olarak bilinmektedir ve tedaviye yanıtı hızlıdır. İdyopatik/genetik jeneralize epilepsi seyrinde, belirleyici özelliğini ve ana nöbet tipini tekrarlayan absans status ataklarının oluşturduğu ve mevcut sınıflamada net bir yeri olmayan atakları geçiren olgular tarafımızdan ve başka gruplarca tanımlanmıştır. Atipik ve tipik absans status tablolarını da ayırmak kimi zaman çok güçtür. Ancak bu iki tablonun etyoloji ve prognozları çok farklı olduğu için ayırma gayreti anlamlı görünmektedir. Atipik absans statusu sekonder jeneralize epilepsilerde veya Lennox-Gastaut sendromunda görülen uzamış atipik absans nöbetidir. Tipik absans statusundan farkları mental retardasyon, gelişme geriliğinin eşlik etmesi, anormal interiktal EEG saptanması, değişik nöbet tipleriyle birliktelik, 3-6 Hz’den yavaş (ya da daha hızlı) diken-dalga paroksizmleri, tablonun başlaması ve bitişinin sinsi olmasıdır.

NKSE tablosunun genişleyen ve giderek bulanıklaşan klinik spektrumu yanı sıra EEG açısından bazı sorunlar da tanısında güçlüklere yol açmakta ve EEG bulgularının yorumlanması özellikle kritik hastalığı olan olgularda ve epileptik ensefalopatiler gibi zaten çok aktif epileptifom EEG bulgusu olan özel durumlarda uzmanlar için bile soru işaretleri yaratmaktadır. Bu nedenle düzenlenen uluslararası toplantılar sonrasında epileptik ensefalopatisi olan ve olmayan olgularda farklı şekilde “Salzburg Konsensus Ölçütleri” geliştirilmiştir. Epileptik deşarjların frekansı (saniyede 2,5 Hz’ den büyük veya küçük), ritmik delta/teta aktivitesi ile intravenöz anti-epileptik ilaç (AEİ) ile klinik ve EEG’de düzelme ve tipik spasyotemporal evolusyon paternleri de dikkate alınmaktadır. Bu yeni net kriterlerin doğru tanı koyulmasında yardımı olması umulmaktadır. YBÜ’de devamlı EEG monitorizasyonunun her olguda gerekip gerekmediği, NKSE saptandığı takdirde ne ölçüde agresif tedavi gerektiği tartışılan konulardır. NKSE tedavisi için doğru bir bakış açısı, aynen tanı için olduğu gibi, NKSE tablosunun tipine ve etyolojisine göre yaklaşımdır.

Nonkonvülsif Status Epileptikusun Ayırıcı Tanısı

· Diğer nöbetle ilişkili değişmiş mental durum nedenleri

o Uzamış postiktal konfüzyon

o Periyodik lateralize epileptiform deşarjlar (PLED) ile ilişkili değişmiş mental durum

· Ensefalopatiler

o Toksik-metabolik

o Hipoglisemi

o Mitokondriyal ensefalopatiler

o Hiperamonyemi

o İlaç intoksikasyonu

· Post-travmatik

· Vasküler

· İskemik

· İnflamatuvar

· Psikiyatrik sendromlar

o Disosiyatif reaksiyonlar

o Akut psikoz

o Histerik konversiyon reaksiyonu

o Katatoni

Sonuçta NKSE birçok nörolojik ve psikiyatrik tablonun ayırıcı tanısında her zaman akla gelmesi ve geniş klinik spektrumu ile iyi tanınması gereken bir tablodur. NKSE olguları klinik durumlarına göre değerlendirilmeli, EEG bulguları ve tanı kriterleri uzmanlarca yorumlanmalı, etyoloji ve birlikte bulunabileceği durumlar dikkatle araştırılmalıdır. Mekanizmaları, tanımı, tanı kriterleri, tedavi yaklaşımları ve prognoz konusunda araştırmalara ihtiyaç duyulan bu tabloda komada ve ağır hastalığı olan grupla gerçekten epileptik mekanizmaların rol oynadığı grup arasında ayırım yapılmalıdır. Bu aşamada bizlere düşen hastaları en iyi şekilde izleyip, ayrıntılı olarak incelemek ve bir yandan da tedavilerini rasyonel olarak ilaç yan etkilerini de göz önüne alarak planlamaktır.

Tedavi Yaklaşımı

SE tedavisi nöbet aktivitesinin damar içi yolla verilen AEİ ile sonlandırılması, destekleyici bakım, nöbet nüksünün önlenmesi, tabloyu tetikleyen nedenlerin düzeltilmesi, komplikasyonların önlenmesi ve gelişen komplikasyonların tedavisi gibi farklı basamakları içerir. Destekleyici bakım ve nedene yönelik incelemeler erken ve hızlı nöbet tedavisini asla geciktirmemelidir. Tedavideki gecikme direnç gelişiminin en önemli nedenlerinden biridir.

Hastanın kendisinden veya yakınından bilinen epilepsi hastası olup olmadığı, varsa kullandığı AEİ’ler ve dozları, tedavisinde aksama ve/veya araya giren başka bir tedavi olup olmadığı öğrenilmelidir. Ardından da metabolik bozukluk, intoksikasyon, enfeksiyon veya yeni bir yapısal lezyon varlığı gibi SE’ye yol açabilecek nedenler hızla ve planlı şekilde araştırılmalıdır. Hipoglisemi, elektrolit bozukluğu gibi nedenler hızlıca saptanmalı ve düzeltilmelidir. AEİ kullananlarda bakılabiliyorsa ilaç serum seviyesine bakılmalıdır. Nöbetler hızla durup hasta açılsa bile gereğinde diğer tedavi basamaklarına geçilip, etyolojik araştırmalara ve hastayı izlemeye devam edilmelidir. SE tedavi edildiği takdirde en az 24 saat daha nüks olabileceği düşünülerek hasta gözlem altında tutulmalıdır.

SE tedavisi tüm diğer acil durumlar gibi hava yolu, solunum ve dolaşım gibi yaşamsal fonksiyonların sağlanması ile başlar. Solunum yetmezliğini engellemenin en iyi yolu nöbetlerin durdurulmasıdır. Havayolunun açık tutulması hipoksi nedeniyle SE’nin şiddetlenmesini engellemek açısından da çok önemlidir. Çoğu durumda noninvazif pozitif solunum desteği yeterli olmasına rağmen, genellikle tam güvenli değildir çünkü hem uzayan nöbetlerin etkisi hem de ilaç tedavileri nörolojik fonksiyonları baskılar. Solunum yetmezliği olan hastalarda ise entübasyon sonrası mekanik ventilasyona başlamak gereklidir. Bazen solunum yetmezliği gelişmeden önce solunum baskılanması yapma eğilimi olan ajanlarla tedaviye karar verildiğinde entübasyon gerekmektedir. SE tablosundaki hastalar entübasyonu kolaylaştırıcı nöromüsküler blok yapan ajanlara sıklıkla gereksinim gösterirler, oysa bunların kullanımları istenen bir durum değildir. Kısa etki süresi olan nöromüsküler blok yapan ajanları (vekuronyum veya rokuronyum bromid gibi) kullanmak, kas aktivitesinin ilaçla durdurulması nöbetleri tanımayı güçleştirdiğinden tercih edilmelidir. Neostigmin (50-70 mikrog/kg) azalmaya başlayan nöromüsküler bloğu eski haline çevirir. Süksinilkolin kullanımından ise nörolojik hastalıklarda bu ilaca bağlı ciddi hiperpotasemi gelişme riski nedeniyle kaçınılmalıdır.

Hava yolu takılmasının ardından uygun damar yolu açılmalı ve hemen gerekli kan testleri için örnekler alınmalıdır. İyi bir IV yol kan örneklerinin alınması, sıvı ve elektrolit dengesinin sağlanması ve ilaçların verilmesi için vazgeçilmezdir. Kardiyolojik açıdan izlem bu hastalarda gelişebilen yaşamı tehdit eden aritmilerin tanınması ve tedavisine olanak sağlar. Eğer hastada hipotansiyon varsa, volüm replasmanı başlanmalı ve vazoaktif ajanların kullanımı düşünülmelidir. Buna karşın eğer hastada hipertansiyon varsa, kan basıncı agresif şekilde tedavi edilmemeli ve beklenmelidir. Çünkü SE’yi durdurmak için uygulanan ilaçlar genelde hipotansiyon yapma eğilimindedir.

Eğer kan glikoz konsantrasyonu düşükse, hastanın diyabetik olduğu biliniyorsa ya da SE nedeni henüz bilinmiyorsa 50mL %50’lik dekstroz (veya 1mL/kg) 100 mg tiaminle birlikte damar içi yolla verilmelidir, çünkü hipoglisemi genellikle çok daha ağır sekel bırakabilir ve dirençli nöbetlerle seyredebilir. Hipogliseminin fokal motor, afazik ve görsel belirtili olabilen fokal nöbetlerle kendini gösterebildiği unutulmamalıdır. Öte yandan hipoglisemi uzamış SE’nin bir komplikasyonu olarak da gelişebilir.

SE’li hastalarda fenitoin kullanılması düşünüldüğünde infüzyon sıvısı olarak serum fizyolojik solüsyonu gerekli olduğundan bir damar yolu daha açılmalıdır ve fenitoinin glikoz içeren solüsyonlarda çökerek etkisini kaybettiği dikkate alınmalıdır. Kan pH’sı ölçülmeli ama yaşamı tehdit eden boyutlara ulaşmadıkça tedavi edilmeye çalışılmamalıdır, çünkü SE’ye bağlı asidozun kalıcı hasar oluşturduğuna dair bilgi yoktur ve fazla bikarbonat verilmesi metabolik alkaloza neden olabilir.

SE’de sistemik komplikasyonlar:

· Hipoksi

· Laktik asidoz

· CO₂narkozu

· Hiperkalemi

· Hipoglisemi

· Hipertansiyon izleyerek ileri dönemde hipotansiyon ve şok

· Kardiyak aritmi

· Pulmoner ödem

· Akut tubuler nekroz

· Aspirasyon pnömonisi

· Lökositoz

· Otonomik disfonksiyon

Yapılması Gereken Tetkikler

· Damar yolu açıldıktan sonra kan gazı, glikoz, elektrolitler, karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri, kalsiyum, magnezyum, tam kan sayımı ve AEİ düzeyleri için kan örneği alınmalıdır.

· Bu tetkiklerle nedenin aydınlatılamadığı durumda örneğin toksikolojik tetkikleri yapabilmek için 5 ml serum ve 50 ml idrar örneği saklanmalıdır.

· Miyokard infarktüsü, ileti blokları, aritmi tanısı için EKG çekilmeli, troponin değerlerine bakılmalıdır.

· Olası aspirasyon tanısı için akciğer grafisi çekilmelidir.

· Etkin tedavinin başlamasını geciktirmesine izin vermeden, klinik tabloya göre gerekirse beyin görüntülemeleri ve lomber ponksiyon planlanmalıdır.

Konvülziyonlar kontrol altına alındıktan sonra hastanın öyküsü ve ilk veriler SE’nin nedenini açıklamıyorsa hızla ve kolay uygulanabilmesi nedeni ile öncelikli olarak kranial BT tercih edilebilir ancak SE’nin etyolojisinin aydınlatılmasında kranial MRG, BT’ye göre daha üstündür. Erken dönemde kranial MRG’de en fazla hipokampus, neokorteks, korpus kallozum ve posterior talamusta görülen, inflamasyon veya iskemiyi taklit eden, nöbetlere bağlı bazı sinyal değişiklikleri geri dönüşümsüz beyin hasarı olarak değerlendirilmemelidir. SE’nin etyolojisinde inflamatuar veya enfeksiyöz MSS hastalığından şüpheleniliyorsa lomber ponksiyon yapılmalıdır. Nöronal otoantikorların araştırılması da bu grup hastalarda son yıllarda giderek artan öneme sahiptir.

SE takibinde düzenli nörolojik muayene kontrollerinin yanısıra nabız dakika sayısı, kan basıncı ve vücut ısısı monitorizasyonu yapılmalıdır. EKG, biyokimya analizleri, kan gazı, pıhtılaşma faktörleri, kan sayımı ve AEİ düzeyleri takip edilmelidir. İlk basamak AEİ’lere cevap vermeyen dirençli SE hastalarının takip ve tedavisi YBÜ’de yürütülmelidir.

JKSE tanısı için EEG monitorizasyonuna primer olarak ihtiyaç yoktur. Hızlı ve etkin tedavi vakit kaybetmeden başlanmalıdır. Ancak JKSE sonrası bilinci açılmayan veya primer nörolojik hasar olsun olmasın herhangi bir nedenle açıklanamayan, devam eden veya dalgalanma gösteren ensefalopati ve koma tablolarında NKSE veya “subtle” SE akla gelmeli, en azından yatakbaşı EEG incelemesi yapılmalı, hatta yapılabiliyorsa hastalar devamlı EEG monitorizasyonu ile izlenmelidir.

SE’nin modern tedavi protokolleri evre temelli bir yaklaşımı esas alır, SE’ye yaklaşım algoritması Şekil 22’de yer almaktadır.

1. Erken SE: Nöbetlerin başlayarak sıklığının ve şiddetinin arttığı dönemdir. Beş dakikadan uzun süren JTKN erken SE olarak tanımlanır.

2. Yerleşmiş SE: Hastanın aralarda açılmadan, nöbetlerin arka arkaya veya devamlı hale geldiği, 10 dakikadan uzun, 30 dakikadan kısa süren SE tablolarıdır.

3. Dirençli SE: “Sinsi SE” veya “stupor SE” olarak da isimlendirilen bu evrede SE’nin süresi uzadıkça konvülzif fenomen azalmakta, diğer deyişle elektromekanik ayrışma meydana gelmektedir. Hastanın komada olduğu bu evre “benzodiazepin ve diğer bir AEİ tedavisine dirençli SE” olarak da tanımlanır.

4. Süper dirençli SE: YBÜ’de izlenen, maksimum dozda IV anestezik tedaviye rağmen 24 saatten uzun süren SE ile karakterizedir. Malign SE olarak da tanımlanır.

Benzodiazepinlerin yan etkileri benzerdir, sedasyon, baş dönmesi, güçsüzlük, solunum depresyonu ve hipotansiyon görülür. Erken tedavi edilen SE’lerin %80’i sonlanırken, 2 saat ve daha çok gecikildiğinde %40’dan azında başarılı olunabilmiştir

Şekil 22. Status epileptikus tedavi algoritması

Dirençli ve süper dirençli SE tedavisinde kullanılan ajanlar yüksek doz barbitüratlar (pentobarbital, tiyopental ve fenobarbital), yüksek doz benzodiazepinler (midazolam), propofol, ketamin ve diğer anesteziklerdir. Bu ilaçları karşılaştıran çok az çalışma vardır, bu konudaki literatür daha çok retrospektif olgu serileri ve kontrol grubu olmayan çalışmalardan oluşur. Kardiyovasküler ve metabolik komplikasyonlar en az midazolam, en fazla barbitüratlar ile görülür.

Tedavi başarılı olduğu takdirde, nöbetler baskılandıktan uygun bir süre sonra (12-24 saat), ilacın dozu dikkatle azaltılarak nüks olup olmadığı izlenmelidir.

Yukarda adı geçen sık kullanılan anestezikler dışında izofluran (inhalasyon), etodimat (IV) ve ketamin (IV) de kullanılabilir. İyonotropik glutamaterjik AMPA reseptörleri üzerinden etkili topiramatın IV formu bulunmamasına rağmen oral yüksek doz kullanımının (çocuklarda 2-25 mg/kg/gün, erişkinde 900-1600 mg/gün) çeşitli olgu serilerinde dirençli SE tedavisinde etkin olabileceği bildirilmiştir. Süper dirençli SE’de denenen diğer ilaçlar ise lakozamid (IV), paraldehid (rektal, IM), lidokain IV, klormetiazol (IV), ve CBZ (rektal)’dir. Kortikosteroidler, IV immunoglobülinler, plazma değişimi ve diğer seçeneklerden oluşan immun tedaviler dirençli ve süper dirençli SE tablolarında voltaj kapılı potasyum kanalı ve NMDA reseptörlerine karşı olanlar başta olmak üzere diğer nöronal oto-antikorların saptanması ve epileptogenezde inflamasyonun rolünün net olarak gösterilmesi nedeni ile herhangi bir kesin tanımlanmış immunolojik hastalık olmasa bile giderek daha fazla kullanılmaktadır. Hangi tedavinin ne kadar süre ile uygulanması gerektiğine dair bir uzlaşma olmamakla birlikte 5 gün, 1 gr/gün IV prednizolon sonrası 1 hafta, 1 mg/kg/gün sonrası 2 gün içinde değişiklik yoksa 0,4 g/kg/5 gün IV Immunoglobulin (IVIG) ya da plazma değişimi tedavisi önerilmektedir.

Olgu bildirileri şeklinde medikal tedavi uygulamalarına yanıtsız dirençli SE tedavisinde iyi seçilmiş olgularda bazı epilepsi cerrahisi girişimleri (fokal rezeksiyon veya multipl subpiyal transseksiyon gibi), nörostimülasyon tedavileri ve ketojenik diyet önerilmektedir.

Yukarda sözü edilen tedavi tartışması JKSE için geçerlidir. Buna karşın diğer sık karşılaşılabilen SE formlarında aşağıdaki noktalar göz önüne alınmalıdır:

a) Bilinç kaybı olmayan fokal SE de hızla tedavi edilmesi zorunlu bir tablo olmakla birlikte bu durumda daha az yoğun tedaviye gerek duyulur. Çünkü bu tablonun önemli nöron hasarı oluşturduğunu düşündüren ve kanıtlayan kesin veri bulunmamaktadır. Bir diğer neden de bu tip nöbetlerin AEİ’ler ile tedaviye çok yüksek oranda dirençli olması ve nöbetleri tamamen yok etmeye yönelik çabaların ilaçlara bağlı yan etkileri ortaya çıkarmasıdır. Hastanın korunmuş olan bilincinin AEİ yan etkileri nedeniyle bozulması ve genel durumu kötü değilken YBÜ gerektiren ve daha fazla risk içeren bir tabloya girmesi de olumsuz bir faktördür. Tedavi basamakları genel SE tedavisi ile aynıdır ama direnç görüldüğünde ileri basamaklara geçme konusu hastanın genel durumu göz önüne alınarak belirlenir.

b) MSE eğer kronik epilepsi sürecinde gelişmişse miyokloni kontrolünde başarı sağlayan ilaçlarla (damar içi klonazepam, fenobarbital, valproat, levetirasetam gibi) kontrol altına alınabilir. Buna karşın, anoksiye bağlı ensefalopati tablosunun komplikasyonu olarak beliren MSE ise standart AEİ tedavilerine oldukça dirençlidir. Bu durumda klonazepam ve valproat gibi ilaçlar kullanılmalıdır, fenitoinin miyokloniler üzerinde olumsuz etkisi olabileceği unutulmamalıdır. Sık olarak da yetersiz gözlem sonucu MSE, JKSE ile karışabilmektedir ve bu nedenle yanlış tedavi uygulanması söz konusu olabilir. SE tedavisinde EEG bulgularının yönlendiriciliği konusundaki görüşler halen tartışmalı olarak kalmıştır. Önerimiz EEG’nin mümkün olduğu ölçüde izlenmesinin uygun olacağı ve temel aktivitenin yavaş, izoelektrik hat üzerinde veya baskılanım-boşalım şeklinde olmasına bakılmaksızın nöbetler önlenene dek kullanılan ilacın titre edilmesi yönündedir.

c) NKSE için standart SE tedavisi uygulanır. Nüks görülen olgularda NKSE tipine uygun AEİ (valproat veya karbamazepin gibi) önerilir. Tipik ASE’de tedaviyle veya tedavisiz prognoz iyidir. Nüks durumlarında da mortalite ve morbidite bildirilmemiştir. Atipik ASE ise tedaviye daha zor cevap verir.

Mortaliteye etkili faktörler arasında yaş, etyolojik neden gibi faktörler değiştirilemez. İlk seçenek olarak seçilen AEİ de mortalite açısından çok büyük fark yaratmamaktadır. Oysa SE süresi etkin ve hızlı tedavi ile kısaltılabilir. Bu nedenle erken ve etkin tedavi mortalitenin azaltılması açısından en önemli faktördür.

Sonuç olarak SE en ciddi nörolojik acil durumlardan biridir. Tanı yöntemleri, tedavisinin sadece IV uygun dozlarda AEİ uygulaması ile yapılabileceği kuralı ve takip yaklaşımı çok iyi bilinmelidir. Çalışmaların SE’li hastalarda klinik nöbetler sonlandıktan sonra bile %20 oranında elektrografik olarak nöbetlerin sürebileceğini gösterdiği unutulmamalıdır. Prognoz ve mortaliteyi belirlemek için mevcut skorlamaların daha geniş hasta serilerinde deneneceği prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır.

EPİLEPSİNİN BİYOLOJİK YÖNLERİ VE SOSYAL ETKİLERİ

Epilepsili hastanın normal bir hayat sürdürmesi bazı basit noktalara dikkat edilerek çoğu zaman mümkündür. Ancak toplumdaki genel eğitimsizlik bazen bu hastaların hayatını gereksiz şekilde zorlaştırmakta ve verimsizleştirmektedir. Tüm adımlar, hastanın mümkün olduğunca normal bir hayat sürmesi, yani eğitim, evlenme, meslek sahibi olma ve boş zamanlarını değerlendirme gibi çeşitli sosyal olayları normal bir şekilde sürdürmesi amacıyla atılmalıdır.

Epilepsi ve Gebelik

Epilepsi ve gebelik birçok yönden etkileşim gösterir. Gebelik ve çocuk doğurma epileptik kadınların büyük çoğunluğunda ciddi bir soruna yol açmaz. Yapılan çalışmalarda epilepsili kadınların sezeryan ve doğum ile ilişkili komplikasyonlarda artmış riski olmadığı bildirilmekteyken sigara kullanan epilepsili kadınlarda erken doğum riski artabilir. Ayrıca epilepsili kadınlarda düşük doğum ağırlıklı bebek oranı bazı çalışmalarda yaklaşık 2 kat artmaktadır.

Çocuk sahibi olmak isteyen epilepsili bir kadında ilk önce tanının doğru olup olmadığı ve AEİ kullanımının gerekli olup olmadığının belirlenmesi gereklidir. Hastaya ve eşine olası konjenital malformasyonlar hakkında sağlıklı bilgi verilmelidir. AEİ kullanımı normal popülasyonda %2-5 civarında olan konjenital malformasyon riskini yaklaşık 2-3 kat arttırmaktadırlar (%7-11). Risk politerapiyle ve artan dozlara paralel olarak yükselmektedir. Gebelik daha gerçekleşmeden, nöbetlerin iyi bir şekilde kontrol edilebildiği minimal AEİ dozunun ayarlanması ve gereksiz AEİ kombinasyonlarından kaçınarak, mümkün olduğunca monoterapiye geçilmesi uygun adımlardır. Özellikle nöral tüp defekti başta olmak üzere majör malformasyonlardan korunmak için tüm hastalara gebelik öncesinde 5 mg günlük folik asid replasmanı önerilmektedir. Folik asit replasmanı, gebelik öncesinde başlanılmalı ve 1. trimesterin sonuna kadar devam edilmelidir. Majör konjenital malformasyonlar kozmetik, medikal ve cerrahi öneme sahip malformasyonlardır. Valproatın monoterapi ve özellikle politerapide majör konjenital malformasyon riskini diğer ilaçlara kıyasla bir miktar daha fazla arttırdığı bilinmektedir. Valproat, daha çok nöral tüp defekti, yarık damak ve dudak, fasyal dismorfizm ve hipospadiasa neden olur. Ayrıca kardiyak, renal, ürogenital ve ekstremite defektleri de izlenebilmektedir. Fenitoin ve karbamazepin yarık dudak ile, fenobarbital kardiyak malformasyonlar ile daha sık ilişkilendirilmektedir. Gebelikte AEİ kullanmayan epilepsili kadınların çocuklarında kognitif bozukluk açısından fark izlenmemektedir. Ancak gebeliğinde valproat, fenitoin ve fenobarbital kullanan epilepsili kadınların çocukları ile yapılan çalışmalar bu çocuklarda kognitif bozukluk olabileceğini göstermektedir. Bu etki valproat kullanan gebelerde daha fazla gibi gözükmektedir. Gebeliğinde AEİ kullanan annelerin çocuklarında otizm riski valproat başta olmak üzere lamotirijin, okskarbazepin kullananlarda artış göstermektedir. Son yıllarda yapılar çalışmaların metaanalizinde valproatın olumsuz etkileri üzerinde belirgin şekilde durulmaktadır. Gebeliğinde valproat kullanan annelerin çocuklarında 3 kat fazla otizm spektrum hastalıkları, 5 kat fazla otizm geliştirme riski olduğu belirtilmiştir. Ayrıca dikkat eksikliği ve hiperaktivite bozukluğu görülme oranı bu çocuklarda artmaktadır. Anne karnında valproat maruziyeti olan çocukların okul öncesi dönemde %30-40’a varan oranlarda yürüme ve konuşma geriliği, hafıza problemleri, dil ve konuşma zorlukları gibi gelişimsel bozukların izlendiği çalışmalarda ortaya konulmuştur. Diğer AEİ’lere kıyasla bu çocukların zeka seviyeleri daha düşük izlenmektedir. Bunun yanında %11 oranında majör konjenital malformasyona (nöral tüp defekti ve yarık damak) yol açmaktadır, bu oran normal popülasyonda %2-3 oranında izlenmektedir. Valproat dozu arttıkça majör ve minör malformasyon riskleri artmaktadır.

Avrupa Tıp Kurumu (European Medical Agency-EMA) 2015 yılında valproat kullanımı ile ilişkili bir rapor yayınlamış ve bu raporda gebe veya gebe kalma potansiyeli olan kadın ve kız çocuklarında diğer medikal tedavilerin yetersiz kaldığı veya yan etki nedeniyle kullanılamadığı durumlar haricinde valproat kullanımının kısıtlanmasını önermiştir. Tedavi açısından valproatın tek seçenek olduğu hastalarda ise etkili doğum kontrol yöntemlerinin kullanılması gereği vurgulanmıştır. Valproat başlanılması planlanan hastalara ise yukarıda bahsedilen risklerin ayrıntılı bir şekilde anlatılması ve aydınlatılmış onam alınması zorunlu hale gelmiştir. Valproat kullanırken gebe kalan hastalar için ise alternatif tedavilerin gözden geçirilmesi önerilmiştir. EMA tarafından yayınlanan bu öneriler sonrasında ülkemizde de Sağlık Bakanlığı tarafından hastanelere ve ilgili uzman hekimlerine doğurganlık çağındaki kadınlar ve kız çocuklarında valproat kullanımı ile ilgili uyarıları içeren bilgilendirme yazısı gönderilmiştir.

Monoterapide yüksek doz AEİ kullanımı majör malformasyon riskini büyük oranda arttırırken, politerapide doza bağımlılık belirgin değildir. Politerapi kullanan gebelerde yapılan çalışmalarda özellikle topiramat ve valproat ile majör malformasyon riski büyük oranda artmaktadır. Topiramatın monoterapide teratojenite riski politerapiye kıyasla düşük bulunmuş ancak bu durumun nedeni tam olarak anlaşılamamıştır. Monoterapide, politerapiye oranla topiramatın daha düşük dozlarda kullanılması suçlanmıştır. Bazı çalışmalarda topiramatın ilk trimesterde maruziyetinin yarık damak malformasyon riskini arttırdığına dair bilgiler bulunmaktadır. Politerapide lamotirijin ve levetirasetam kullanımı majör malformasyon açısından diğer kombinasyonlara kıyasla en güvenlisi gibi gözükmektedir.

Hastanın gebelik süresince nöbet sıklığı açısından dikkatle ve sık kontrollerle izlenmesi gerekir, çünkü gebelik sırasında AEİ kan düzeylerinde dalgalanmalar olmaktadır. Hastanın jinekologuyla nörologunun ilaç tedavisi, gebeliğin gidişi ve doğum sırasındaki tedavi düzenlemeleri açısından sıkı bir işbirliği içinde olmaları önerilmelidir. Fetal riskler nedeniyle anne adayının aniden AEİ kesmesi %50 oranında nöbet nüksü ve daha da tehlikelisi SE riskini beraberinde getirir. Bu nedenle anne adayının bilinçlendirilmesi ve böyle bir durumun bebeğe AEİ’den daha fazla zarar verebileceği, hatta annenin de SE sırasında yaşamını yitirebileceğinin anlatılması gerekmektedir.

Epilepsili gebelerde nöbetlerin veya SE’nin sıklığında artış ile ilgili yapılan çalışmalar yetersizdir. Kontrol grubunun olmadığı bir çalışmada, sadece 1/3 olguda nöbet sıklığında artış olduğu bildirilmiştir.

Gebelik sırasında ilaç kan düzeylerinin değişebildiği bilinmektedir. Özellikle lamotirijin kan düzeyi 3. trimesterde belirgin derecede düşer ve bu nöbet sıklığında artışa neden olur. Lamotirijinin kan düzeyinin gebelik boyunca izlenmesi önerilir. AEİ kan düzeyi azalan veya nöbet sıklığında artış olan gebelerde ilaç dozları arttırılır. Gebelik sonrası, ilaç düzenlemesi ile ilişkili yeterli veri yoktur. Bu hastalarda hasta özelinde ve kontrollü bir şekilde eğer arttırılmış ise ilaç azaltımı yapılabilir. Lamotirijin, dışında okskarbazepin ve levetirasetamın da ilaç düzeylerinin gebelik ile değişebildiği ve nöbet sıklığında artışa neden olabildiği bildirilmiştir.

Epilepsili kadınların yenidoğan bebeklerinde hemorajik komplikasyon riskinin (yaşamın ilk 24 saatinde herhangi bir yerden kanama riski) artması ile ilişkili yeterli veri bulunmamaktadır. Ülkemizde zaten yenidoğan bebeklerin hepsine doğumda K vitamini verilmektedir.

Fenobarbital, pirimidon, fenitoin, karbamazepin, levetirasetam, valproat muhtemelen plasentadan klinik olarak önemli miktarlarda geçer. Gabapentin, lamotirijin, okskarbazepin ve topiramat ise olasılıkla klinik anlamda önemli miktarda plasentadan geçer.

Levetirasetam ve pirimidon, anne sütüne muhtemelen önemli miktarda geçer. Gabapentin, topiramat, lamotirijin ise olasılıkla anne sütüne önemli miktarlarda geçer. Valproat, fenobarbital, fenitoin ve karbamazepin anne sütüne önemli miktarlarda geçmez. Ancak annenin aldığı AEİ’lerin bebeğe olumsuz etkileri bilinmemektedir. Bu nedenle bebeği izleyerek emzirmeye izin verilmelidir.

Epilepsi ve Yaşlılık

Yaşlı hastalarda başlıca serebrovasküler hastalık, demans ve neoplastik hastalıklar nedeniyle epileptik nöbetler görülebilir. Yaşlı hastaları değerlendirirken öncelikle ayırıcı tanı dikkatle yapılmalıdır. Kardiyak aritmi, ortostatik senkop gibi kardiyak etyolojiler ayırt edilmelidir. Yaşlı hastalarda AEİ seçiminde de bu yaş grubunda çoklu ilaç kullanımı dikkate alınarak ilaç etkileşimi az olan ilaçlar tercih edilmelidir. Ayrıca AEİlerin bazı yan etkileri yaşlılarda daha sık görülür. Bunlar içerisinde; valproat yaşlılarda Parkinsonizme neden olmaktadır ve okskarbazepin ile özellikle diğer diüretik ilaçlarla beraber kullanıldığında hiponatremi sık görülmektedir. Pregabalin ve gabapentin ile de ödem görülebilmektedir. Yaşlı hastalarda AEİ kullanımı ile düşmelerin sıklaşabileceği bildirilmiştir. Bu nedenle hastanın sosyal çevresi düzenlenmelidir.

Epilepsi ve Meslek Seçimi

Epilepsi ani bilinç kaybı ve hareketlerde kontrol kaybı nedeniyle bazı meslekler açısından risk oluşturur. Örneğin yüksekte çalışma, tehlikeli olabilecek iş makinelerinin kullanımı, araba kullanma gerektiren meslekler epileptik hastaların tam nöbet kontrolü sağlanmadan seçmemeleri gereken mesleklerdir. Bazı sendromlarda (örneğin juvenil miyoklonik epilepsi) uykusuzluk nöbet riskini arttırdığı için uyku düzenini bozan meslekler ve vardiyalı gece çalışması sakınca doğurabilir. Fotosensitivite saptanan olgular parlak ışık, TV, bilgisayar ekranının nöbet riski yaratma olasılığı nedeniyle meslek seçiminde uyarılmalıdırlar, ancak bu durumun epileptiklerin sadece ufak bir bölümü için geçerli olduğu da göz ardı edilmemeli ve her hastaya gereksiz sosyal hayatını kısıtlayıcı öneriler getirilmemelidir. Epilepsili bir çocuğun ciddi bir mental geriliği olmadığında normal okullara devam etmesi ve başarısı ölçüsünde eğitimini sürdürmesi ve yüksek öğrenim gerektiren birçok mesleği bile sorunsuz bir şekilde yürütmesinin mümkün olduğu unutulmamalıdır. Bu açıdan gereksiz sosyal çekinceler veya korkular nedeniyle ailelerin epilepsili çocukların öğrenime devam etme isteklerini engellememeleri öğütlenmelidir. Aşırı koruyucu tavır ilerde hastanın sosyal açıdan izole kalmasına, sağlıklı sosyal ilişkiler oluşturamamasına ve eğitim eksikliği nedeniyle iş bulması açısından da sorunlar yaşamasına neden olabilmektedir. Ancak epilepsili hastanın iş bulma açısından yaşadığı en büyük sorun toplumun bu hastalığa karşı bilinçsiz ve bilgisiz yaklaşımının sürmesi nedeniyle olmaktadır. Bu nedenle ülkemizde birçok epilepsili hasta niteliklerine uygun iş bulamamakta, hastalıklarını saklamak zorunda kalmakta ve iş yerinde nöbet geçirince işten atılma stresiyle yaşamaktadırlar. Bu açıdan halkın ve işverenlerin hastalığın gerçek doğası hakkında bilgilendirilmeleri ancak çok geniş çaplı eğitim adımlarının atılması ile mümkün olabilecektir.

Epilepsi ve Askerlik

12/10/2015 tarihli Bakanlar Kurulu kararı ile belirlenen Türk Silahlı Kuvvetler Sağlık yeteneği yönetmeliğine göre A grubu askerliğe elverişli, B ve D grubu askerliğe elverişli olmayan ve C grubu hastalık nedeniyle 1 yıl erteleme olarak değerlendirilir. Buna göre epilepsi hastalarının değerlendirilmeleri aşağıdaki maddelere göre yapılır:

A) 2. Klinik ve laboratuvar bulguları normal olup EEG’de belirgin bulgular (fokal veya jeneralize diken veya keskin dalga kompleksleri, fokal veya jeneralize yavaş aktivite) gösterenler (Bayılma öyküsü olmayan ancak nonspesifik EEG anormalliği bulunanlar sağlam kabul edilir)

3. Anamnez ve klinik bulguları ile kesin epilepsi tanısı konulamayan, spesifik EEG bulgusu olmayan paroksizmal bayılmaları olan hastalar

4. Spesifik EEG veya görüntüleme bulgusu olmayan ancak anamnezinden veya tıbbi belgelerinden nöbetlerinin seyrek olduğu anlaşılan epilepsili hastalar.

B) 1. Nöroloji uzmanı tarafından nöbeti gözlenen veya klinikte yattığı dönemde yapılan video kayıtlarına göre nöroloji uzmanınca epilepsili olduğu anlaşılan tüm hastalar

2. Anamnezi epilepsi ile uyumlu olan ve bu tanıyla takip ve tedavi edildiğini belirten, nöroloji uzmanına kesin fikir veren tıbbi belgeleri olan hastalar

3. Anamnezi epilepsi ile uyumlu olup EEG’sinde spesifik bulgu (multipl diken dalga, sık ortaya çıkan lateralize veya jeneralize diken, keskin-yavaş dalga kompleksi) olan hastalar

C) A, B ve D dilimlerinde yer alan hallerin tedavi ve nekahat halleri

D) 1. İlaca dirençli epilepsi nöbetleri olan hastalar

Epilepsi ve Araç Kullanımı

Epilepsi nedeniyle sosyal açıdan hastanın yaşadığı en önemli sıkıntılardan biri de, ne zaman geleceği belli olmayan nöbetler nedeniyle hastanın nöbetsiz döneminde rahatça yürütebileceği bazı aktivitelerin nöbet anında yaşam tehlikesi yaratmasıdır. Araba kullanmak bunlar arasında gündelik yaşam ve iş bulma açısından belki de en önemlisidir. Ülkemizde epilepsi hastalarına bazı koşullar sağlandığı zaman sadece birinci grup sürücü belgesi sınıfları verilebilir. Bu koşullar aşağıda sıralanmıştır:

1) Bilinç kaybı ile giden nöbet geçiren epilepsili hastaların sürücü belgesi alabilmesi için 6 aylık aralarla kontrollerinin yapıldığı, 5 sene boyunca nöbet geçirmediklerinin ve AEİ kullanmadıklarının belgelenmesi gerekmektedir. Bu koşulları sağlayan epilepsili hastalar sağlık kurulunda değerlendirilirler ve sürücü belgesi almaları uygun görüldüğü takdirde kontrol süresinin raporda belirlenmesi gereklidir.

2) Direksiyon başında tekrarlama olasılığı olmayan, fark edilebilir bir tetikleyici ile refleks nöbet geçiren epilepsili hastalar nöroloji uzmanının kanaatine göre sürücü belgesi alabilirler.

3) İlk ve tek semptomatik olmayan epilepsi nöbeti geçiren hastaların ehliyet alabilmesi için 6 aylık aralarla kontrollerinin yapıldığı, 3 sene boyunca nöbet geçirmediklerinin ve AEİ kullanmadıklarının belgelenmesi gerekmektedir.

4) Sadece uykuda nöbet geçiren hastaların sürücü belgesi alabilmesi için 6 aylık aralarla kontrollerinin yapıldığı, 5 sene boyunca nöbet geçirmediklerinin ve AEİ kullanmadıklarının belgelenmesi gerekmektedir. Bu koşullar sağlandığında hasta sağlık kurulunda değerlendirilebilir.

5) Bilinci veya hareket etme yetisini etkilemeyen nöbet geçiren hastaların sürücü belgesi alabilmesi için 6 aylık aralarla kontrollerinin yapıldığı, 5 sene boyunca nöbet geçirmediklerinin ve AEİ kullanmadıklarının belgelenmesi gerekmektedir. Bu koşullar sağlandığında hasta sağlık kurulunda değerlendirilebilir.

6) Epilepsi cerrahisi geçirmiş hastalar 1. maddede yazıldığı gibi değerlendirilir.

7) Epilepsi hastaları ambulans, resmi veya ticari araç kullanamazlar.

Epilepsi hastalarında sağlık kurullarında ayrıntılı nörolojik inceleme, EEG ve nörogörüntüleme yapılır. Epilepsi hastalığı nedeniyle sürücü belgesi alamayan veya sürücü belgesi alması belirli koşullara bağlanan hastalar, Sağlık Bakanlığınca elektronik sistem üzerinden Emniyet Genel Müdürlüğüne bildirilir. Elektronik altyapısının olmadığı durumlarda yazılı olarak bildirim yapılır. Hastada bilinç kaybının yaşandığı ancak epilepsi tanısının konulmadığı durumlarda nöroloji uzmanınca bilinç kaybının sürüş esnasında tekrarlama riskine göre değerlendirilir. Bu kurallar 29 Aralık 2015 tarihli resmi gazetede İçişleri Bakanlığı tarafından yayınlanan yönetmelik ile belirlenmiştir.

Epilepsi ve Mortalite

Epilepsili hastalarda mortalite hızı normal popilasyona göre 2 kat artmıştır. Mental retardasyon ve epilepsi varlığında mortalite en yüksektir. Nöbet sıklığı mortalite hızını etkilememektedir. Beyin tümörü, neoplastik hastalık ve serebrovasküler hastalık varlığında mortalite artmaktadır.

Epilepsili Hastalarda Ani Beklenmedik Ölüm (SUDEP - Sudden unexpected death in epilepsy)

Epilepsiye bağlı ölümlerin içinde en önemlisini oluşturmaktadır, nedeni bilinmemektedir. Diğer ölüm nedenleri nöbet sırasındaki yaralanma, boğulma ve SE’ye bağlı ölümlerdir. Çok merkezli çalışmalar yapılarak SUDEP etyopatogenezi belirlenmeye çalışılmaktadır. Çoğu olguda tanık yoktur. SUDEP insidansı 45 yaş altında 0,05-0,1/1000 iken 45 yaş üstünde 3/1000 olarak belirlenmiştir. Ancak nöbetleri erken yaşta başlayanlarda, dirençli epilepsisi olan, politerapi alanlarda, IQ <70 olanlarda, epilepsi cerrahisi yapılmış ve başarısız olmuş kişilerde ve beraberinde başka hastalıkları olanlarda risk artmaktadır. En yüksek risk ilaç uyum sorunu olan, sık jeneralize tonik-klonik nöbet geçiren kişilerdir. Nedeni bilinmemekle birlikte pulmoner, kardiyak, otonomik mekanizmaların biri veya birden fazlasının etkili olduğu ileri sürülmektedir. Nöbet ile birlikte santral ve obstrüktif apne, aşırı bronşiyal ve oral sekresyon, pulmoner ödem ve hipoksi gibi nedenler solunumda değişikliklere neden olmaktadır. Pulmoner ödem çoğu olguda görülmektedir. Diğer bir olasılık da kardiyak otonomik kontrolun bozulması sonucu kardiyak aritmilerin izlenmesidir. Etyopatogenezi bilinmediği için önleyici tedavi de verilememektedir.

Epilepsi ve Komorbidite

Epilepsi hastaların komorbiditeleri fiziksel, psikiyatrik veya nörolojik durumlar ile ilişkilidir. Fiziksel komorbid durumlar nöbetle ilişkili yaralanmaları içerir. Bunlardan korunmak için epilepsi hastalarının yatak çevresinde keskin objelerin kaldırılması, banyo yaparken iyi olduklarının kontrol edilmesi, yüksekte ve ağır makine başında çalışmamalar önerilir. Epilepsi hastalarının IQ’ları çoğunlukla normal popülasyona benzerdir. Ancak epilepsi sendromu, yaş, nöbet sıklığı, nöbet süresi, kullanılan AEİler ve epilepsi cerrahi komplikasyonları gibi bazı etkenler hastaların kognitif durumlarını etkileyebilmektedir. Jeneralize epilepsili ve nöbetleri kontrol altına alınamamış çocuklarda kognitif etkilenme daha belirgin olmaktadır.

Depresyon başta olmak üzere anksiyete, obsesif kompulsif bozukluk, panik bozukluğu, psikoz gibi psikiyatrik hastalıklar epilepsi hastalarında sık görülmektedir (normal popülasyona göre 2 kat). Depresyon, nöbetleri kontrol altına alınmış hastaların %10-20’sinde görülürken nöbetleri kontrol altına alınamamış hastalarda %20-60 oranlarında görülmektedir. Bunun yanında epilepsi hastalarında intihar riski 2 kat artmaktadır. Epilepsi ve depresyon birlikteliğinde, valproat, lamotirijin ve karbamazepin gibi AEİ’lerin duygudurum düzenleyici etkisi ile depresyon tedavi edilebilmektedir. Ancak bu ilaçların kullanılmasına rağmen depresif şikayetler devam ediyorsa tedaviye bir antidepresan ilaç eklenebilir. Antidepresan ilaç seçiminde selektif serotonin gerialım inhibitörleri nöbet sıklığında değişikliğe yol açmamaları nedeniyle tercih edilebilir. Psikoz epilepsi hastalarında nadiren ancak genel popülasyona göre sık olarak gözükür. Epilepsi hastasında psikoz varlığında postiktal psikozun ayrılması gerekir. Bazı hastalarda nöbetlerin sıklaşması ve psikoz atakları birbirini takip edebilir. Tedavide antipsikotik ilaçlar ve elektrokonvulzif tedavi kullanılabilir (Ayrıca bakınız: Nörolojik Hastalıkların Psikiyatrik Yansımaları).

Yapılan çalışmalar epilepsi hastalarında demans ve Parkinson hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıklar, serebrovasküler hastalıkları ve başağrısının sık olduğunu ortaya koymuştur. Başağrısı tiplerinden özellikle migren epilepsi ile sık birliktelik göstermektedir ve AEİ seçimini etkiler. Epilepsi hastalarında uyku bozuklukları özellikle insomni, obstrüktif uyku apne sendromu sık gözükür. Epilepsili hastaların polisomnografik kayıtlarında REM uykusunda azalma, gece uyanıklık süresinde uzama, REM latansında uzama görülmüştür.

KAYNAKLAR:

1) Abou-Khalil BW. Antiepileptic Drugs. Continuum (Minneap Minn) 2016;22(1 Epilepsy):132-156.

2) Baykal B ve Altındağ E. Nonkonvülzif Status Epileptikus. İstanbul: Korteks İletişim Hizmetleri, 2018.

3) Beghi E, Carpio A, Forsgren L, ve ark. Recommendation for a definition of acute symptomatic seizure. Epilepsia 2010;51(4):671-675.

4) Capovilla G, Mastrangelo M, Romeo A, Vigevano F. Recommendations for the management of "febrile seizures": Ad Hoc Task Force of LICE Guidelines Commission. Epilepsia 2009;50 Suppl 1:2-6.

5) Devinsky O, Hesdorffer DC, Thurman DJ, Lhatoo S, Richerson G. Sudden unexpected death in epilepsy: epidemiology, mechanisms, and prevention. Lancet Neurol 2016;15(10):1075-1088.

6) Duncan JS, Winston GP, Koepp MJ, Ourselin S. Brain imaging in the assessment for epilepsy surgery. Lancet Neurol 2016;15(4):420-433.

7) Fisher RS, Acevedo C, Arzimanoglou A, ve ark. ILAE official report: a practical clinical definition of epilepsy. Epilepsia 2014;55(4):475-482.

8) Fisher RS, Cross JH, D'Souza C, ve ark. Instruction manual for the ILAE 2017 operational classification of seizure types. Epilepsia 2017;58(4):531-542.

9) Glauser T, Ben-Menachem E, Bourgeois B, ve ark. ILAE treatment guidelines: evidence-based analysis of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes. Epilepsia 2006;47(7):1094-1120.

10) Koepp MJ, Caciagli L, Pressler RM, Lehnertz K, Beniczky S. Reflex seizures, traits, and epilepsies: from physiology to pathology. Lancet Neurol 2016;15(1):92-105.

11) Krumholz A, Wiebe S, Gronseth GS, ve ark. Evidence-based guideline: Management of an unprovoked first seizure in adults: Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. Neurology 2015;84(16):1705-1713.

12) Kwan P, Arzimanoglou A, Berg AT, ve ark. Definition of drug resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia 2010;51(6):1069-1077.

13) Kwon CS, Ripa V, Al-Awar O, Panov F, Ghatan S, Jette N. Epilepsy and Neuromodulation-Randomized Controlled Trials. Brain Sci 2018;8(4).

14) LaFrance WC, Jr., Baker GA, Duncan R, Goldstein LH, Reuber M. Minimum requirements for the diagnosis of psychogenic nonepileptic seizures: a staged approach: a report from the International League Against Epilepsy Nonepileptic Seizures Task Force. Epilepsia 2013;54(11):2005-2018.

15) Lapalme-Remis S, Cascino GD. Imaging for Adults With Seizures and Epilepsy. Continuum (Minneap Minn) 2016;22(5, Neuroimaging):1451-1479.

16) Luciano D. Partial seizures of frontal and temporal origin. Neurol Clin 1993; 11: 805-822.

17) Panayiotopoulos, CP. A clinical guide to epileptic syndromes and their treatment. 2nd edition, New York: Springer, 2010.

18) Papetti L, Parisi P, Leuzzi V, ve ark. Metabolic epilepsy: An update. Brain & Development 2013;35:827–841.

19) Ottman R, Hirose S, Jain S, ve ark. Genetic testing in the epilepsies--report of the ILAE Genetics Commission. Epilepsia 2010;51(4):655-670.

20) Scheffer IE, Berkovic S, Capovilla G, ve ark. ILAE classification of the epilepsies: Position paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology. Epilepsia 2017;58(4):512-521.

21) Shih JJ, Fountain NB, Herman ST, ve ark. Indications and methodology for video-electroencephalographic studies in the epilepsy monitoring unit. Epilepsia 2018;59(1):27-36.

22) Shorvon SD. The causes of epilepsy: changing concepts of etiology of epilepsy over the past 150 years. Epilepsia 2011;52(6):1033-1044.

23) Tatum WO, Rubboli G, Kaplan PW, ve ark. Clinical utility of EEG in diagnosing and monitoring epilepsy in adults. Clin Neurophysiol 2018;129(5):1056-1082.

24) Westbrook GL, Seizures and Epilepsy. In: Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM (eds). Principles of neural science. McGraw-Hill Co. 2000: 910-934.

25) Wheless JW, Gienapp AJ, Ryvlin P. Vagus nerve stimulation (VNS) therapy update. Epilepsy Behav 2018;88S:2-10.

	Başlangıç yaşı	Ana nöbeti tipi	Kognitif sendrom	EEG	Etyoloji
Erken miyoklonik ensefalopati	0-2 ay	Miyokloni	Mental-motor retardasyon	Boşalım baskılanım (Burst-supresyon)	Metabolik hastalıklar
Ohtahara sendromu	0-3 ay	Tonik spazm	Mental-motor retardasyon	Boşalım baskılanım (Burst-supresyon)	Kortikal gelişimsel malformasyonlar
West sendromu	3-12 ay	İnfantil spazm	Mental-motor retardasyon	Hipsaritmi	Perinatal asfiksi Kortikal gelişimsel malformasyonlar
Dravet sendromu	6 ay civarı	Hemiklonik nöbet	Mental-motor retardasyon	Temel aktivite yavaş, jeneralize diken ve çoklu diken, fokal diken, fotosensitivite	SCN1A mutasyonu- %75
Miyoklonik-atonik nöbetli epilepsi	2-4 yaş	Miyoklonik, atonik	Mental-motor retardasyon	Temel aktivite yavaş, jeneralize diken ve çoklu diken, fotosensitivite	Nadir olgularda SCN1A ve SLC2A1 mutasyonları
Lennox-Gastaut sendromu	3-5 yaş	Tonik nöbetler, atipik absans	Mental-motor retardasyon	Temel aktivite yavaş, <2,5Hz jeneralize diken-dalga, nonREM uykuda ritmik hızlı dikenler	Yapısal nedenler
Landau-Kleffner sendromu	3-10 yaş	Nöbet olmayabilir, fokal nöbet, atipik absans	Verbal işitsel agnozi, dil problemleri, davranışsal problemler	Temel aktivite normal, uyku ile tetiklenen unilateral/bilateral posterior temporal diken-dalga	Genetik-bilinmiyor
Uykuda devamlı diken dalga (CSWS) ile seyreden epileptik ensefalopati	4-5 yaş	Nöbet olmayabilir, hemiklonik nöbet, status epileptikus	Dil problemleri, davranışsal problemler	Temel aktivite uyanıklıkta normal, uykuda CSWS	Genetik-bilinmiyor
Progresif miyoklonik epilepsi	Her yaş	Miyokloni	Mental retardasyon ve serebellar bulgular	Temel aktivite yavaş, jeneralize diken ve çoklu diken, fotosensitivite	Unverricht-Lundborg hastalığı, Lafora hastalığı, Metabolik genetik diğer nedenler,
Rasmussen Sendromu	1-10 yaş	Epilepsia parsiyalis kontinua	Mental retardasyon ve hemiparezi,	Temel aktivite yavaş, polimorfik delta aktivitesi, multifokal diken-dalga	İmmünolojik

Hastalık	Başlangıç	Klinik özellikler	Tipik laboratuvar özelliği	Genetik tanı	Tedavi
Unverricht- Lundborg Hastalığı	6-18 yaş	Uyarana duyarlı (ışık, ses, dokunma) kısıtlılık yaratan ağır miyokloniler; ataksi hafif, JTK kontrolü görece kolay, kognitif etkilenme hafif/ yok	Yok Tüm PME lerde görülebilen EEG, dev SEP ve diğer bulguları var	Otozomal resesif 21q22.3; EPM1 Sistatin B geninde mutasyon (Dodekamer ekspansiyonu veya nokta mutasyonları)	Palyatif, semptomatik (valproik asit, +klonazepam, yüksek doz pirasetam, levetirasetam, zonisamid, topiramat). Karbamazepin, fenitoin gibi ilaçlardan kaçınılmalı!
Lafora Hastalığı	10-19	Miyokloni, oksipital nöbetler, atipik absanslar, atonik, fokal farkındalığın bozulduğu nöbetler, ağır demans	Deri, karaciğer veya beyin biyopsisinde ışık mikroskopisiyle Lafora cisimleri	Otozomal resesif EPM2a ve b; Laforin ve malin genlerinde -delesyonlar -nokta mutasyonları	Palyatif, semptomatik (valproik asit, +klonazepam, yüksek doz pirasetam, levetirasetam, zonisamid, topiramat) Karbamazepin, fenitoin gibi ilaçlardan kaçınılmalı!
MERRF	Her yaş	Serebellar ataksi, miyokloni, miyopati, nöropati, işitme kaybı, demans geri planda, kısa boy, optik atrofi, işitme kaybı	Kan veya BOS laktat á, anormal kas MR spektroskopisi Kas biyopsisinde kırmızı çatlak lifler (%90)	Maternal kalıtım, mitokondrial DNA’da tRNA da nokta mutasyonları	Ampirik; antioksidan vitamin kombinasyonları ve koenzimQ ve L-karnitin Nöbet tedavisi için VPA’dan kaçınılmalı
NSL Geç infantil	2,5-4	Miyoklonik, tonik-klonik, atonik, atipik absans nöbetleri	Deri, rektal/beyin biopsisinde elektron mikroskopisiyle kurvilinear profiller -Fibroblast/lökositlerde azalmış/ saptanamayan TPP1 enzim akt.	11p15 Lizozomal proteaz nokta mutasyonları, diğer	Semptomatik, palyatif
NSL juvenil	4-10	Görme bozukluğu, demans, dizartri, ataksi, ekstrapiramidal özellikler	Kanda vakuollü lenfositler, deri biyopsisinde/lenfositlerde parmak izi profilleri	16p12 Membran protein 1 kb delesyonu -Nokta mutasyonları	Semptomatik, palyatif
NSL Erişkin (Kufs)	11-50	Demans, ataksi, ekstrapiramidal bulgular, miyokloni	Garanüler osmiofilik depositler/ Parmak izi profilleri	CLN6, CTSF, DNAJC5, GRN gen mutasyonları	Semptomatik, palyatif
Sialidozlar Tip I Tip II	8-20 10-30	Ağır miyokloni, fundusta cherry-red spot, tonik-klonik nöbet, ataksi, dismorfizm, korneada bulutlanma, hepatomegali, iskelet displazisi, öğrenme bozukluğu	İdrar kromatografide artmış siyalil-oligosakkaritler, -lökosit/ fibroblast kültürlerinde lizozomal enzim defekti (ağır nöroaminidaz eksikliği (tip I ve II) ve parsiyel b-galaktosidaz eksikliği (tipII)	NEU1	Semptomatik, palyatif
DRPLA	Her yaş	Serebellar atrofi, ataksi, koreatetoz, miyokloni, epilepsi, demans, psikiyatrik semptomlar	MRG bulguları destekleyici	12p13 -CAG ekspansiyon Anormal CAG tekrarının gösterilmesi	Semptomatik

İlaç	Emilim* (Biyoyararlanım)	Proteine bağlanma	Yarılanma süresi (saat)	Atılma yolu	Özellikler
Karbamazepin	6-12 (%75-85)	%70-80	· 24-45 (tek doz) · 8-24 (kronik)	· Hepatik metabolizma (%95) · aktif metabolit (karbamazepin-10,11-epoksid)	· Enzim indüksiyonu · Otoindüksiyon
Na-Valproat	3-5 (%100)	%88-92	· 7-17 (chrono formu dışında)	· Hepatik metabolizma (%95) · aktif metabolit	· Enzim inhibisyonu · Otoindüksiyon · Konsantrasyona bağlı protein bağlanması
Fenitoin	4-8 (%90)	%90-93	· 9-40	· Doyurulabilen hepatik metabolizma	· Enzim indüksiyonu · Konsantrasyona bağlı yarılanma
Fenobarbital	6-12 (iyi)	%48-54	· 72-144	· Hepatik metabolizma (%75) · %25’ideğişmeden idrarla atılır	· Enzim indüksiyonu
Klonazepam	4 (%80-90)	%80-90	· 30-40	· Hepatik metabolizma	-
Okskarbazepin	1-3 (iyi)	%40	· 1-3,7 · 8-10 (monohidroksi derivesi)	· Hepatik metabolizma (p450 aktivitesini kullanmaz)	· Zayıf enzim indüksiyonu · Majör metaboliti 10-hidroksi karbazepin · Daha az ilaç etkileşimi
Eslikarbazepin^†‡	2-3 (iyi)	<%40	· 13-20	· Hepatik metabolizma (%50) ile aktif metabolitine (S-licarbazepine) dönüşür · %50’si değişmeden idrarla atılır	· Zayıf enzim indüksiyonu
Lamotirijin	1-3 (iyi)	%50-55	· 10-15	· Hepatik metabolizma (%90) · Gliküronidasyon ile temizlenir ve idrar ile atılır	· VPA ile yarılanma ömrü artar · Enzim indükleyiciler ile yarılanma ömrü azalır
Levetirasetam	1-1,5 (>%95)	<%10	· 7-8	· %66 idrar ile değşmeden atılır · %34 inaktif bileşenlerine hidroliz olur	· İlaç etkileşimi yok
Topiramat	1-4 (iyi)	%9-17	· 20-24	· %70 idrar ile değişmeden atılır · %30 hepatik metabolizma	· Enzim indükleyiciler ile yarılanma ömrü artar
Pregabalin	1 (iyi)	0	· 6	· Değişmeden idrarla atılır	· İlaç etkileşimi yok
Gabapentin	2-3 (düşük)	0	· 5-7	· Değişmeden idrarla atılır	· İlaç etkileşimi yok · Doza bağımlı emilim
Tiagabin^‡	0,5 (iyi)	%96	· 5-9	· Hepatik metabolizma (%90)	· Enzim indükleyiciler ile yarılanma ömrü azalır
Felbamat^‡	1,5-3 (iyi)	%25	· 20-23	· Hepatik metabolizma (%50) · %50 değişmeden idrarla atılır	· Enzim inhibisyonu
Zonisamid	5-6 (iyi)	%40-60	· 50-68	· Hepatik metabolizma (%70)	· Enzim inhibisyonu ve indüksiyonu yapmaz · İlaç etkileşimi yok · Zayıf karbonik anhidraz inhibitörü
Lakozamid	0,5-4 (iyi)	<%15	· 14-16	· %40’ı idrar ile değişmeden atılır · Karaciğerde inaktif metabolitlerine dönüşür	· İlaç etkileşimi az
Vigabatrin	1-2 (iyi)	0	· 10.5 (genç erişkin) · 5-6 (infant)	· İdrar ile değişmeden atılır	· Zayıf enzim indüksiyonu
Rufinamid T^‡	4-6 (iyi) Yemek ile birlikte alındığında emilim iyi.	%26-35	· 6-10	· Hepatik metabolizma ile inaktif metabolitine hidroliz olur ve idrar ile atılır	· Valproat ile atılımı azalır ve plazma seviyesi %70 oranında artar
Ezogabin (Retigabin)^‡	1,5-1,8 (%60)	%80	· 7-11	· Hepatik metabolizma (%64) · %36’sı idrar ile değişmeden atılır	· Aktif N-asetil metabolitine dönüşür ve sonrasında glukronide olur.
Perampanel^‡	0,15-2 (iyi)	%95	· 48-105	· Hepatik metabolizma	· Karbamazepin ve fenitoin ile perampanelin klirensi 2-3 katına çıkar.
Etosüksimid	1-3 (%90-95)	0	· 20-60	· Hepatik metabolizma (%80) · %20 değişmeden idrarla atılır	· Çocuklarda daha hızlı klirens

İlaç	Endikasyonları	Başlama dozu	Ortalama doz (gün)	Kullanıldığı devam dozları	Doz aralığı	Preparat tipi	Hedef düzey
Karbamazepin	· Fokal nöbet · JTKN	200mg	600-800mg	400-1600mg	Günde 2-3*	· Oral	4-12mg/L
Na-Valproat	· Fokal nöbet · JTKN · Absans · Miyokloni · LGS/infaltil spazm · Status epileptikus	500mg	1000mg	500-3000mg	günde 1-2*	· Oral · İv	50-100mg/L
Fenitoin	· Fokal nöbet · JTKN · Status epileptikus	200mg	300mg	100-400mg	Günde 2-3	· Oral · İv	10-20mg/L
Fenobarbital	· Fokal nöbet · JTKN · Status epileptikus	60mg	120mg	60-240mg	Günde 1-2	· Oral · İv	10-40mg/L
Klonazepam	· Fokal nöbet · JTKN · Absans · Miyokloni · LGS/infaltil spazm · Status epileptikus	1mg	4mg	2-8mg	Günde 1-2	· Oral · İv (ülkemizde yok)	yok
Okskarbazepin	· Fokal nöbet	300mg	600-1200mg	300-2400mg	Günde 2-3*	· Oral	15-35 mg/L
Eslikarbazepin	· Fokal nöbet	400mg	800mg	400-1600mg	Günde 1-2	· Oral	-
Lamotirijin	· Fokal nöbet · JTKN · Absans · Miyokloni (değişken) · LGS/infantil spazm · Status epileptikus	50mg	200-300mg	200-600mg	Günde 2-3	· Oral	2-20 mg/L
Levetirasetam	· Fokal nöbet · JTKN · Absans · Miyokloni · Status epileptikus	500mg	1500mg	1000-4000mg	Günde 2-3	· Oral · İv	-
Topiramat	· Fokal nöbet · JTKN · LGS/infaltil spazm	25mg	300mg	100-400mg	Günde 2-3	· Oral	-
Pregabalin	· Fokal nöbet	75mg	300mg	150-600mg	Günde 2-3	· Oral	-
Gabapentin	· Fokal nöbet	300mg	1200mg	900-4800mg	Günde 2-3	· Oral	-
Tiagabin	· Fokal nöbet	4mg	24mg	36-48mg	Günde 2-3	· Oral	-
Felbamat	· Fokal nöbet · JTKN · LGS/infantil spazm	1200 mg	1200-2400mg	1200-2400mg	Günde 2-3	· Oral	-
Zonisamid	· Fokal nöbet · JTKN · Absans · Miyokloni	100mg	300mg	200-600mg	Günde 2	· Oral	10-40 mg/L
Lakozamid	· Fokal nöbet	100mg	200-400mg	200-600mg	Günde 2	· Oral · İv	-
Vigabatrin	· Fokal nöbet · LGS/infaltil spazm	1000mg	3000mg	1000-6000mg	Günde 2	· Oral	-
Rufinamid	· Fokal nöbet · JTKN · LGS/infaltil spazm	200mg	1000mg	400-3200mg	Günde 2	· Oral	-
Ezogabin (retigabin)	· Fokal nöbet	200mg	600mg	600-1200mg	Günde 3	· Oral	-
Perampanel	· Fokal nöbet · JTKN					· Oral	-
Etosüksimid	· Absans	500mg	750mg	500-1000mg	günde 1-3	· Oral	40-100mg/L

İlaç	Na kanalı	Ca kanalı	GABA sistemi	Glutamat reseptörü	K kanalı	SV2A
Fenitoin	+
Karbamazepin	+
Lamotirijin	+	HVA
Zonisamid	+	T tipi
Fenobarbital		HVA	GABA_Areseptörü	AMPA
Benzodiazepin			GABA_Areseptörü
Vigabatrin			GABAT inhibisyonu
Tiagabin *			GABA geri alım inhibisyonu
Etosüksimid		T tipi
Valproik asit	+	T tipi	GABA artımı	+
Topiramat	+		GABA_A	KA / AMPA
Gabapentin		VAα2δ	GABA artımı	+?
Pregabalin		VAα2δ	GABA artımı
Levetirasetam						+
Felbamat*	+	HVA	GABA_Ares	NMDA
Okskarbazepin	+
Eslikarbazepin*	+
Lakozamid	+
Rufinamid*	+
Ezogabin (retigabin)*					+
Perampanel*				AMPA

Akut (doza bağımlı)	İdyosenkratik	Kronik
Ataksi	Aplastik anemi	Bağ dokusu hastalıkları: diş eti hiperplazisi, yüz hatlarında kabalaşma, Dupuytren kontraktürü
Görme bulanıklığı, çift görme	Glokom	Endokrin hastalıklar: Tiroksin düzeyinde azalma, kortizol ve seks hormon metabolizmasında artma
Kognitif etkilenme	Karaciğer toksisitesi	Ig A eksikliği, ilaca bağlı sistemik lupus eritematozus
Duygudurum/davranış bozukluğu	Cilt döküntüsü	Saç dökülmesi
Baş dönmesi	Diğer immün-aracılı reaksiyonlar	Hirsutizm, akne
Yorgunluk		Nefrolitiyazis
Gastrointestinal semptomlar		Görme alanı defekti
Başağrısı		Vitamin D/folat eksikliği
Hiponatremi		Kilo alımı, kilo kaybı
İnsomni		Osteomalazi
Uykuya eğilim		Bellek başta olmak üzere kognitif bozukluklar
Tremor		Davranış problemleri

AEİ	Ciddi yan etki	Diğer yan etki
Karbamazepin	· Aplastik anemi, hepatotoksisite, Steven-Johnson sendromu, lupus benzeri tablo, ilaç hipersensitivite sendromu	· Sersemlik, ataksi, diplopi, bulantı, yorgunluk hissi, lökopeni, döküntü, trombositopeni, hiponatremi, davranış bozukluğu, tikler, kognitif bozukluk · Uzun dönem kullanımda kilo alımı ve osteoporoz
Etosüksimid	· Kemik iliği depresyonu, hepatotoksisite, lupus, psikoz, Steven-Johnson sendromu, otoimmun tiroidit	· Bulantı, gastrik iritasyon, başağrısı, döküntü, insomni, yorgunluk, ataksi, sersemlik, davranış değişiklikleri
Felbamat	· Aplastik anemi (ölümcül), hepatik yetmezlik, Steven-Johnson sendromu	· Anoreksi, kusma, insomni, başağrısı, uykuya eğilim, kilo kaybı
Klonazepam	-	· Sedasyon, dizartri, sersemlik, ataksi, nistagmus, tolerans, “rebound” etki
Gabapentin	-	· Uykuya eğilim, sersemlik, ataksi, yorgunluk hissi, nistagmus, kilo artışı, miyoklonus, çocuklarda davranış bozukluğu · Ödem (yaşlılarda)
Lamotirijin	· Steven-Johnson sendromu ya da toksik epidermal nekroz, hipersensitivite sendromu, akut hepatik yetmezlik /multiorgan yetmezliği	· Sersemlik, ataksi, insomni, başağrısı, diplopi, görme bulanıklığı, bulantı, kusma, döküntü, ajitasyon, tremor
Levetirasetam	-	· Bulantı, başağrısı, sersemlik, yorgunluk, uykuya eğilim, davranış değişikliği, iritabilite, depresyon
Okskarbazepin	· Döküntü	· Bulantı, kusma, ataksi, başağrısı, sersemlik, yorgunluk, hiponatremi*
Eslikarbazepin	· Döküntü	· Bulantı, kusma, ataksi, başağrısı, sersemlik, yorgunluk, hiponatremi^†
Fenobarbital	· Hepatotoksisite, bağ dokusu ve kemik iliği bozukluğu, Steven-Johnson sendromu, ilaç hipersensitivite sendromu	· Sedasyon, “rebound”, tolerans, ataksi, nistagmus, döküntü, depresyon, çocuklarda hiperaktivite, öğrenme güçlüğü · Uzun süreli kullanımda osteoporoz, Dupuytren kontraktürü, plantar fibromatozis, donuk omuz
Fenitoin	· Aplastik anemi, hepatik yetersizlik, Steven-Johnson sendromu, lupus benzeri tablo, psödolenfoma, retroperitoneal fibroz, serebellar atrofi, ilaç hipersensitivite sendromu	· Sedasyon, ataksi, nistagmus, diplopi, döküntü, anoreksi, bulantı, makrositoz · Uzun süre kullanımda osteoporoz, akne, dişeti hipertrofisi, hirsutizm, anemi, periferik nöropati
Tiagabin	· Stupor, absans epilepside nonkonvülzif status ve ensefalopati	· Bulantı, başağrısı, sersemlik, yorgunluk, güçsüzlük, emosyonel labilite, depresyon
Topiramat	· Böbrek taşı, dar açılı glokom	· Bulantı, başağrısı, sersemlik, yorgunluk, kognitif yavaşlama, kelime bulma güçlüğü, parestezi, kilo kaybı · Hiperamonyemi (valproat kullanımı ile birlikte) · Metabolik asidoz, oligohidroz ve hipotermi (çocuklarda)
Valproat	· Hepatotoksisite (<2 yaş çocukta ve polifarmaside belirgin), hiperamonyemi, lökopeni, trombositopeni, pankreatit	· Bulantı, kusma, saç dökülmesi, tremor, amenore, kilo artışı, konstipasyon, polikistik over sendromu, · Yaşlılarda uzun süreli kullanımda geri dönüşümlü parkinsonizm, yürüme bozukluğu, demans, beyin atrofisi
Zonisamid	· Böbrek taşı, aplastik anemi, Steven-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroz	· Bulantı, başağrısı, sersemlik, ataksi, yorgunluk, parestezi, döküntü, konsantrasyon azalması, kognitif yavaşlama, kilo kaybı, depresyon, psikoz · Metabolik asidoz, oligohidroz ve hipotermi (çocuklarda)
Vigabatrin	· Kalıcı görme alanı defekti	· Sersemlik, yorgunluk, ataksi, kilo artışı, ödem, halsizlik, psikoz, iritabilite, davranış değişiklikleri
Pregabalin	-	· Karaciğer enzimlerinde geçici hafif yükselme, uyuklama, yorgunluk hali, baş dönmesi ve kilo artışı, miyoklonus · Ödem (ileri yaşta)
Lakozamid^‡	-	· Sersemlik, bulantı, ataksi, diplopi, uyuklama, hareketlerde yavaşlama
Rufinamid	· QT aralığında kısalma	· Sersemlik, yorgunluk, uykuya eğilim, başağrısı, kusma
Ezogabin (retigabin)	· QT aralığında uzamaya neden olan ilaçlarla birlikte alındığında QT mesafesi takip edilmeli	· Sersemlik, yorgunluk, uykuya eğilim, konfüzyon, görme bulanıklığı, tremor, kilo alımı, üriner retansiyon, bulantı, uzun süreli kullanımda deri, retina ve tırnaklarda mavimsi pigmentasyon
Perampanel	-	· Sersemlik, yorgunluk, uykuya eğilim, başağrısı, görme bulanıklığı, ataksi · Agresyon (12 mg üzerindeki dozlarda)

AEİ	Etkisini azaltır	Etkisini arttırır	Öneri
Benzodiazepin	-	-	· Sedatif ilaçlarla sedasyon etkisi artar
Karbamazepin	Antikoagulan, kinidin, OK, kortikosteroid, siklosporin A, folat, dijital glikozidler, donezepil, doksisiklin, felodipin, mebendazol, metadon, kas gevşeticiler, nifedipin, nimodipin, prasikuantel, teofilin, verapamil	Diltizem	· AEİ ve MAO inhibitörleri ile lityum nörotoksisitesi artabilir
Felbamat	OK	Varfarin	· Spesifik inhibitör veya indükleyici etkileşim olabilir. · CBZ metabolitini, valproat, fenobarbital, fenitoin arttırabilir.
Gabapentin	-	-	· Diğer ilaçlarla etkileşimi yoktur, oral kontraseptifleri etkilemez. · Antasitlerle birlikte alındığında biyoyararlanımı %20 oranında düşer.
Lamotirijin	OK	OK kesilmesi	· OK kullanımına dikkat edilmeli · VPA ile yarılanma ömrü artar. Enzim indükleyiciler ile yarılanma ömrü azalır
Levetirasetam	-	-	· Hepatik olmayan hidroliz ile kısmen metabolize olur
Okskarbazepin	Felodipin, OK, nifedipin, nimodipin	+	· AEİ ve MAO inhibitörleri ile lityum nörotoksisitesi artabilir · Diğer Na kanal blokeri AEİ ile yan etkileri (sersemlik, ataksi, diplopi) arttırabilir.
Eslikarbazepin	Varfarin, OK		· CBZ ile verildiğinde, plazma konsantrasyonunu azaltabilir. · Diğer Na kanal blokeri AEİ ile yan etkileri (sersemlik, ataksi, diplopi) arttırabilir.
Fenobarbital Pirimidon	Antikoagulan, kinidin, OK kortikosteroid, siklosporin A, diltizem, dijital glikozidleri, donezepil, doksisiklin, felodipin, folat, griseofulvin, haloperidol, mebendazol, metadon, metoprolol, nifedipin, nimodipin, metronidazol, kas gevşeticiler, prasikuantel, propanolol, takrolimus, tamoksifen, teofilin, verapamil	-	· AEİ ile metotreksat toksisitesi artabilir
Fenitoin	Antikoagulan, kinidin, OK kortikosteroid, siklosporin A, dijital glikozidleri, donezepil, doksisiklin, folat, mebendazol, metadon, kas gevşeticiler, nifedipin, nimodipin, metronidazol, praksikuantel, teofilin, verapamil	Diltizem, disulfiram	· AEİ ve MAO inhibitörleri ile lityum nörotoksisitesi artabilir
Pregabalin	-	-	· Antidiyabetik tiyazolidindiyon birlikte kullanıldığında egzersizlere dikkat edilmeli
Tiagabin	-	-	· Diğer AEİ’larla ve simetidin, digoksin, teofilin, varfarin veya OK ile etkileşmez. · PB, KBZ veya FT, TGB gibi sitokrom-P450 izoenzimlerini indükleyen ilaçlarla alındığında daha hızlı metabolize olur.
Topiramat	OK (TPM>200mg/g)	-	-
Vigabatrin	-	-	· İlaç metabolize edici sistemleri etkilememekle birlikte AEİ’lerle dinamik etkileşimi vardır.
Valproik asit	İtrokonazol	Antikoagulan, lopinavir, lorazepam, nimodipin, paroksetin, amitriptilin, nortriptilin	· Valproik asit antikoagulasyonu arttırabilir · CBZ metabolitini, lamotirijin, fenobarbital ve rufinamidi arttırabilir.
Zonisamid	KBZ, FB ve FT yarılanma ömrünü azaltır.	-	· Diğer ilaçlarla indüklenebilir veya inhibe olabilir, ancak Zonisamid’in diğer AEİ’ler üzerine etkisi yoktur.
Perampanel	OK (Perampanel ≥12 mg)	-	-
Rufinamid	OK	-	-