SEKONDER DEMANSLAR
Yazanlar: İ. Hakan Gürvit, Bedia Samancı
Son güncelleme tarihi: 14.10.2020
Bu bölümde kognitif bozuklukla sunulan veya seyirleri boyunca kognitif bozukluğa da neden olabilen otoimmün ve enfeksiyöz süreçler, intraserebral yer kaplayıcı lezyonlar, toksik-metabolik nörolojik hastalıklar, travmatik beyin hasarları ve psikiyatrik nedenli tablolar gözden geçirilecektir. Bu hastalıkların önemli bir kısmı kitabın diğer ilgili bölümlerinde etyopatogenez, tanı ve tedavi açılarından detaylı olarak anlatıldığından, burada özellikle kognitif bozukluk ile sunulan durumlara değinilecektir.
OTOİMMÜN NEDENLER
Seyirleri boyunca kognitif bozukluğun da eşlik edebildiği demiyelinizan merkezi sinir sistemi (MSS) hastalıkları (multipl skleroz, nöromiyelitis optica, akut dissemine ansefalomiyelit), sistemik otoimmün hastalıklar (nöropsikiyatrik lupus, Sjögren hastalığı, nörosarkoidozis, Behçet hastalığı, IgG4-ilişkili pakimenenjit, Çölyak hastalığı, hipereozinofilik sendrom, sistemik vaskülit) ve primer MSS vasküliti bu başlık altında sınıflandırılabilir. Otoimmün demans ve ansefalopati (ADE) başlıca kognitif bozuklukla sunulan paraneoplastik veya idyopatik nörolojik hastalıkları sınıflamak üzere yakın tarihlerde tanımlanmış bir terimdir.
Otoimmün Demans ve Ansefalopati
ADE tanısı bir kısım klinik ve laboratuvar özelliklerin varlığında kuvvetle muhtemeldir. Klinik olarak subakut başlangıç, dalgalı ve hızlı seyir, kanser öyküsü, yeni başlayan epileptik nöbetler (özellikle fasiyobrakiyal distonik nöbetler), otoimmüniteye ilişkin öz veya soy geçmiş, nörolojik muayenede bellek ve dil bozuklukları dahil kognitif yıkım, davranışsal (apati, ajitasyon) ve psikotik bulgular (hezeyan, halüsinasyon), hareket bozuklukları bulguları (örneğin, tremor, miyoklonus, distoni, diskinezi, parkinsonizm, ataksi), beyinsapı bulguları (örneğin, bakış parezileri) tipiktir. Laboratuvar olarak ise nöral-spesifik antikorların saptanması, beyin-omurilik sıvısında (BOS) enflamasyon bulguları (protein > 100mg/dl, oligoklonal bantların varlığı, IgG indeksinde yükselme), manyetik rezonans görüntülemede mediyal temporal yüksek sinyal, elektroansefalogramda epileptik aktivite (örneğin, dalga-diken, keskin dalga, aktif nöbet) ADE’yi telkin eder. ADE subakut kognitif yıkım, psikiyatrik bulgular, hareket bozuklukları ve epileptik nöbet tetradı olarak özetlenebilir.
Genel olarak intraselüler proteinleri hedefleyen antikorlar sitotoksik, T-hücre dolayımlı hasarın nedenleri değil, işaretleyicileridir. Bu antikorlar klasik paraneoplastik sendromlarla ilintilidir ve daima sistemik kanserlere eşlik eder ve bazen de öncelerler. Bu grup immünoterapiye büyük ölçüde dirençlidir. Hücre membran proteinlerini hedefleyen antikorlar daha seyrek olarak paraneoplastik, sıklıkla doğrudan patojenik etkenler olarak davrandıkları idyopatik ADE’leri oluştururlar ve sıklıkla immünoterapiye cevaplıdırlar.
İntraselüler antikorlarla olan paraneoplastik ADE’lerde limbik ansefalit tarzında klinik sunum ve küçük hücreli akciğer kanseri (KHAK) ilişkisi en sıktır. Limbik ansefalit klasik tetrad içinde baskın olarak progresif amnestik bir subakut kognitif yıkım olarak yorumlanabilir. Subakut demans, afazi ve kişilik değişikliği diğer bildirilen sunumlardır. Meme adenokarsinomu, testiküler kanser ve timoma ise diğer bildirilen onkolojik ilişkilerdir. Limbik ansefalitlerde saptanan intraselüler antikorlar en sık olarak antinöronal nükleer antikorların üç tipi olan ANNA-1 (anti-Hu), ANNA-2 (anti-Ri) ve ANNA-3’dür. ANNA-2 ayrıca meme adenokanseri ile de ilişkilidir. AGNA (SOX-1), PCA-2, CRMP-5 IgG, Amfifizin, Anti-Ma proteinleri (sıklıkla Ma2, bazen Ma1) saptanmış diğer intraselüler antikorlardır. Bunlardan CRMP-5 IgG subakut demans, afazi, davranış değişikliği klinik sunumuyla bildirilmiştir. KHAK yanı sıra timoma ilişkisi de bildirilmiştir. Amfifizin ayrıca meme adenokarsinomu, Anti-Ma ayrıca testiküler kanser ile de bildirilmiştir; klinik tablonun içinde narkolepsi-katalepsi de olabilir. NMO-Ig çocuklardaki subakut ansefalopatilerle ve başlıca timoma ile ilişkilendirilmiştir.
Hücre membranı antikorlarıyla ADE ve limbik ansefalit, NMDAR, VGKC, GAD65, AMPA antikorlarıyla bildirilmiştir. VGKC antikoru ile giden tablolar paraneoplastik olduğunda KHAK, meme ve prostat adenokarsinomu ve timoma, NMDA antikoru over teratomu, GAD65 antikoru timoma, AMPA antikoru KHAK, meme adenokarsinomu ve timoma ile ilişkilendirilmiştir.
NMDAR ansefalopatisi: Çocuk ve genç erişkinlerde daha fazla görülür. Grip benzeri prodrom, psikoz, limbik ansefalit özellikleri, temporal nöbetler, distoni, orofasial diskinezi, kore gibi hiperkinetik hareket bozuklukları, otonomik instabilite, solunum sıkıntıları ve daha genç hastalarda katatoni gibi semptom ve bulgular görülebilir. İlk başta yalnızca psikiyatrik bulgular olabileceğinden psikiyatrik hastalıklardan ayrımı önemlidir. Manyetik rezonans görüntüleme (MRG) incelemesi normal olabileceği gibi, hastaların yarısına yakınında T2-ağırlıklı ve FLAIR sekanslarında sinyal artışı görülmektedir. Ayrıca meningeal kontrastlanma, T2-ağırlıklı ve FLAIR sekanslarında serebellar kortekste hiperintens alanlar görülebilir. Bulunduğu takdirde over teratomu tedavisinin yanı sıra kısa dönem intravenöz steroid tedavisi ve yanında plazmaferez/intravenöz immünoglobulin (IVIG) gibi bir immünoterapi ile hastaların büyük çoğunluğunda iyi bir sonuç alınabilmektedir. İdyopatik olgularda bu birinci basamak tedavilere yanıt daha düşüktür ve rituksimab veya siklofosfamid gibi ikinci basamak tedavilerle %65’inde yanıt alındığı bildirilmiştir.
Voltaj kapılı potasyum antikor (VGKC) kompleksi ansefalopatisi: LGI1 reseptör antikoru aracılıklı ADE’de diğerlerinin aksine erkek baskınlığı gözlenir ve bu hastalığın ortalama başlangıç yaşı 60’tır (2-88 yaş). Limbik ansefalit, nöbet, miyoklonus, unilateral brakiofasiyal distoni, ataksi, periferik sinir sistemi tutulumu, nöromiyotoni, hiponatremi gibi klinik bulgular tipiktir. Birçok ortak bulgu ve seyir bakımından Creutzfeldt-Jakob hastalığı (CJH) ile karışabilmektedir. Ancak bu hastalıkla %60 oranında birliktelik gösterdiği bilinen uygunsuz ADH sendromuna bağlı hiponatremi CJH’de tipik değildir ve CJH’nin tipik MRG bulgularının burada görülmesi beklenmez. MRG’de T2-ağırlıklı ve FLAIR kesitlerinde mediyal temporal lob (MTL) yapılarında hiperintensite görülmesi tanıyı destekler.
CASPR2 antikoru ilişkili ADE’de hastalar kas krampları, katılık, egzersiz entoleransından yakınabilirler ve nöromiyotoni, fasikülasyonlar ve miyokimi saptanabilir. Bir prion hastalığı olan fatal insomniaya çok benzeyen yavaş dalga ve REM uykusu bozukluğu ve otonomik bozukluk bulguları ADE’ye eşlik ettiğinde Morvan sendromu adını alır.
ADE monofazik olabildiği gibi tekrarlayıcı da olabilir. Spontan düzelme de görülebilir. Tekrarlarda, enfeksiyöz komplikasyonlar (örneğin, progresif multifokal lökoansefalopati) gibi immünoterapinin yan etkilerinin de rol oynayabileceği unutulmamalıdır. Ayrıca bu ajanların uzun süreli kullanımında artan risk dolayısıyla bir sekonder habasetin (örneğin, MSS lenfoması) katkısı ve medikasyonun doğrudan yan etkileri (örneğin, steroide bağlı psikoz) akılda tutulmalıdır. Tanı ve tedavide gecikme prognozu kötüleştirir.
Vaskülitler ve Demiyelinizan Hastalıklar
Primer MSS vasküliti nadir bir klinik tablodur. Ancak sistemik vaskülit ve bağ dokusu hastalıkları olan hastaların çoğunda görme bozuklukları, lateralizan nörolojik bulguların yanı sıra kognitif bozukluğu da içerebilen nörolojik tutulumlar görülebilmektedir. MRG bulguları tutulum tipine göre değişmektedir. Ak ve gri maddeyi içeren enfarkt ve hemoraji gibi serebrovasküler hastalık bulguları, kontrastlanma gösteren ya da göstermeyen T2-ağırlıklı ve FLAIR sekanslarında hiperintens olarak izlenen yaygın lezyonlar, damarlarda kalınlaşma ve ekstramural kontrastlanma da vasküliti destekler. Vaskülitlerin intravasküler lenfoma gibi diğer vasküler durumlardan ayrımında serum laktat dehidrogenaz (LDH) düzeyinden faydalanılabilir. Serum LDH düzeyi lenfomada artabilmektedir, ancak nonspesifiktir ve kesin tanı BOS sitoloji/ flow sitometri ya da biyopsi ile konulmalıdır. (Ayrıca bakınız: Merkezi Sinir Sisteminin Diğer Otoimmün ve İnflamatuar Demiyelinizan Hastalıkları)
Akut dissemine ansefalomyelit (ADEM) çocuk yaşta daha sık görülen ve genellikle aşılanma ya da viral enfeksiyon sonrası akut başlangıç gösteren bu durumda grip benzeri prodrom sonrası multifokal nörolojik bulguların eşlik ettiği ansefalomyelit tablosu hakimdir. MRG’de kontrastlanma gösterebilen, gri maddeyi de tutabilen ve kitle etkisi yapabilen, kimi zaman hemorajik olabilen T2-ağırlıklı ve FLAIR sekanslarında multifokal olarak izlenen lezyonlar bu tanıyı akla getirmelidir. Eşlik edebilecek spinal lezyonlara yönelik spinal MRG incelemesi de yapılmalıdır. (Ayrıca bakınız: Merkezi Sinir Sisteminin Diğer Otoimmün ve İnflamatuar Demiyelinizan Hastalıkları)
Sistemik Otoimmün Hastalıklar ve Ansefalopati
Steroid yanıtlı otoimmün ansefalopati (Hashimoto ansefalopatisi): Akut/subakut seyirli kognitif bulgularla seyreden bu durum Hashimoto tiroiditiyle ilişkilidir. Dalgalanan bir seyir gösterebilen bu tabloda bilinç değişiklikleri, kişilik değişiklikleri, depresyon ve psikoz gibi psikiyatrik bulgular, miyoklonus, ataksi gibi hareket bozuklukları, epileptik nöbetler kognitif yıkıma eşlik eder. Hızlı seyirli demanslarda rutin incelemede yer alan serum tiroid fonksiyon testlerinde bozulma ile artmış anti-tiroperoksidaz ve anti-tiroglobulin düzeyleri tanıda yardımcıdırlar. Bunların normal olması halinde diğer hastalıkların dışlanmasıyla tanı konabilmektedir. MRG’de nonspesifik subkortikal ak madde değişiklikleri ve meninkslerde kontrastlanma olabilir.
Sarkoidoz: Kranial nöropati, aseptik menenjit, parankimal tutulum, hipotalamik fonksiyon bozukluğu yapabilir ve pek çok diğer hastalığı taklit edebilir. Eşlik eden diğer sistem tutulumlarına yönelik bulguların dikkatle değerlendirilmesi tanısında önemlidir. En sık görülen MRG bulgusu, T2-ağırlıklı kesitlerde periventriküler hiperintens lezyonlar, kontrast tutan granülomlar ve leptomeningeal kontrastlanmadır. Ancak bunun dışında T2-ağırlıklı kesitlerde hipointens görülen ve kontrast tutulumuyla menenjioma benzeyen dural kitleler, hipotalamus ve hipofiz sapında kontrastlanma, kistik parankimal lezyonlar da görülebilir. Serumda anjiotensin dönüştürücü enzim (ACE) düzeyinde artış ve BOS’ta artmış protein, hipoglukoraji, hafif/orta düzeyde lenfositoz, artmış ACE düzeyi, oligoklonal band (OKB) pozitifliği tanıyı desteklemektedir. Sarkoidozdan şüphelenildiğinde diğer sistemleri (akciğer, eklemler, göz, deri ve kaslar) içeren detaylı bir muayene ve tanıya yönelik görüntülemeler yapılmalıdır. Kesin tanı, doku biyopsisinde tipik olarak non-kazeifiye granülomların görülmesiyle konur. (Ayrıca bakınız: Merkezi Sinir Sisteminin Diğer Otoimmün ve İnflamatuar Demiyelinizan Hastalıkları)
Bunların dışında gluten ansefalopatisi (Çölyak hastalığı), nöropsikiyatrik lupus ve Behçet hastalığının nörolojik tutulumu (nörobehçet sendromu [NBS]) da immün aracılıklı ansefalopati tablolarına yol açabilmektedir. Kliniğimizden çıkan makalelerde NBS’nin kognitif özelliklerinin başlıca bellek bozukluğu ve kişilik değişikliği olduğu, görüntüleme bulgularının ise kaudat çekirdek, talamus ve hippokampusta atrofi olduğu bildirilmiştir.
ENFEKSİYÖZ NEDENLER
Ansefalit tablosuna viral, bakteriyal, fungal ve parazitik enfeksiyonlar doğrudan neden olabilirler. En yaygın nedenleri herpes simpleks ve herpes zoster virüsleridir. Enfeksiyöz etiyolojilerin bir kısmına ani başlangıç, ateş, pleositoz, meningeal irritasyon bulguları eşlik eder ve bunlar ayırıcı tanıda yol gösterebilir.
Bu bölümde klinikte tanınması önemli olan birkaç nedenin yanı sıra, günümüzde bir pandemi ile hayatımıza girmiş olan akut ağır solunum yetersizliği sendromu (SARS) koronavirüsü 2 (SARS-CoV-2) ya da daha çok bilinen adıyla koronavirüs hastalığı 2019 (COVID-19) ile ilişkili tablolardan kısaca bahsedilecektir.
Herpes Ansefaliti: Akut olarak ortaya çıkar. Bu tabloda ateş, şuur ve davranış bozuklukları, başağrısı, nöbet ve fokal defisitler görülebilir. Virüs koku yolaklarını izleyerek MSS’ye ulaştığı için anozmi ile başlangıcı izleyen günler içinde ilerleyici amnestik durum ve eklenen bir nöbetle birlikte genel durumun kötüleşmesi ve bilinç bulanıkları tipiktir. Tedavi edilebilir olması nedeniyle klinik olarak erken tanınması morbidite ve mortaliteyi önlemek açılarından çok önemlidir. MRG incelemesinde FLAIR ve T2-ağırlıklı sekanslarda asimetrik olabilen MTL hiperintensitesi, bazen insular ve inferior frontal kortikal alanlarda hiperintensite ve geç dönemde hemorajik nekroz görülebilir. BOS’ta lenfositik pleositoz ve HSV 1 PCR pozitifliği tanıyı destekler. EEG normal olabilir ya da fokal anormallikler gösterebilir, ancak periyodik lateralize epileptiform deşarjlar (PLED) tanı için oldukça önemlidir. Şüphe varsa PCR incelemesinin birkaç kez tekrarlanması, dışlanamadığı durumlarda hızla antiviral tedavinin başlanması önemlidir.
Paralizi jeneral: Nörosifilizin geç dönem klinik sunumlarından biridir. Nörosifiliz primer (erken), sekonder (orta) ve tersiyer (geç) olarak evrelenen sifilitik enfeksiyonun sekonder ve tersiyer evrelerine özgüdür. Sifilitik menenjit ve meningovasküler sifiliz sekonder evre gösterileri iken MSS’de parankimal tutulum tersiyer evreye özgüdür. Medulla spinalis tutulumuna tabes dorsalis, serebral tutuluma ise paralizi jeneral adı verilir. Paralizi jeneral 20. yüzyılın başlarına kadar prototipik demans olarak kabul görmüş, antibiyotiklerin devreye girmesiyle giderek seyrek ve AIDS gibi immün yetmezlikli hastalara sınırlı olarak görülür olmuştur. Kognitif disfonksiyon, psikoz, depresyon, pupil anormalliklerinin subakut bir seyirle karşımıza çıkabilen paralizi jeneral de hızlı seyirli demans ayırıcı tanısında yer almalıdır ve öyküde immün yetmezlik ihtimali ve şüpheli cinsel ilişki sorgulanmalıdır. Etkeni Treponema pallidumdur. Serum RPR ve VDRL ile BOS VDRL pozitifliği tanı koydurucudur. BOS’ta pleositoz ve protein artışı olabilir. MRG bulguları normal ya da nonspesifik olabilir, ancak erken dönemlerde meningovasküler patofizyolojiyle uyumlu olarak arter sulama alanlarında T2-ağırlıklı kesitlerde fokal hiperintensiteler, fulminan seyirde endarterite bağlı iskemi ve enfarkt alanları, serebral gommatöz tutulumda T1-ağırlıklı kesitlerde hipointens, T2-ağırlıklı kesitlerde ise hiperintens lezyonlar görülebilir.
HIV ile ilişkili nörokognitif bozukluk (HAND): Edinilmiş immün yetmezlik sendromunun (AIDS) nörolojik bir komplikasyonu olarak, sıklıkla HIV enfeksiyonunun eşlikçisidir. Kognitif bozukluk sürekliliğinde asemptomatik nörokognitif bozukluk (HAND-ANI), hafif nörokognitif bozukluk (HAND-MND) ve HIV-ilişkili demans (HAD) evrelerine ayrılır. AIDS’in ilk sunumu hızlı seyirli bir demans tablosu olabilir, bu nedenle bu hastalara HIV tarama testleri rutin olarak önerilmektedir. HIV enfeksiyonuyla birlikte giden subakut ve kronik fırsatçı enfeksiyonlar ve diğer immün yetmezlik durumları ayırıcı tanıda mutlaka düşünülmelidir. Kriptokok ve JC virüs enfeksiyonları da nadiren hızlı seyirli demans yapabildikleri için akılda tutulmalıdırlar. Yürütücü fonksiyon bozukluğu, depresyon, psikomotor yavaşlama, hareket bozukluklarının eşlik edebildiği bu klinik tabloda tanı HIV serolojisi, mümkünse serum ve BOS viral yük ile konmaktadır. MRG normal olabilir ya da kortikal atrofi, nonspesifik ak madde değişiklikleri gösterebilir. BOS’ta ise artmış protein ve hafif pleositoz görülebilir. Marmara Üniversitesi ile bir ortak çalışmamızda 162 AIDS hastasında HAND sıklığını %45,7 bulduk. Bunlar içinde ANI %37,7, MND %7,4, HAD %0,6 idi.
Whipple hastalığı: Kronik ishal ile beraber ciddi kilo kaybı, lenfadenopati, ateş, artralji, kognitif bozukluk ve davranış bozuklukları, hemiparezi, nöbet, ataksi, miyoklonus, oftalmopleji gibi durumlar Whipple hastalığına neden olan Tropheryma whipplei enfeksiyonunu düşündürebilir. Ortalama 50 yaşlarında ve erkeklerde daha sık görülür. Hastaların %5-45’inde nörolojik tutulum bildirilmiştir. Çok nadir görülmesine rağmen tedavi edilebilir olması yönüyle önemlidir. Okulomastikatör miyoritmi nadir, ancak patognomonik bir bulgudur. Tanıya yönelik serum ve BOS’tan Tropheryma whipplei PCR çalışılmalıdır, bunlar negatif ve tanı kuvvetli ise jejunal biyopsi ve beyin biyopsisi yapılabilir.
Lyme hastalığı: Her yaşta subakut başlangıçlı demans, kranial nöropati, menenjit, psikoz, poliradikülopati bulgularıyla görülebilen Lyme hastalığında MRG’de özellikle frontal lobda demiyelinizan prosesleri taklit edebilen nonspesifik lezyonlar görülebilir. Öyküde kene ısırığı sorgulanmalıdır. Borrelia burgdorferi serolojisinin pozitif olması, BOS’ta pleositoz ve antikor pozitifliği tanıyı destekler.
Subakut sklerozan panansefalit (SSPE) tipik olarak ergen ve çocuklarda hızlı seyirli demans nedenleri arasında yer alan bu tablo, progresif bir kognitif yıkım, nöbet, miyoklonus, ataksi, rijidite ve görsel bozukluğa neden olmaktadır. Kızamık enfeksiyonuyla ilişkilidir. Bir yavaş virüs enfeksiyonu olarak sınıflanır. Bu grupta çocukluk çağında geçirilmiş bir viral enfeksiyonun etkeninin yıllar boyunca latent kaldıktan sonra yeniden etkinlik kazanması temel mekanizmadır. Erken dönemde MRG incelemesi genelde normaldir, ancak progresyonla beraber asimetrik de olabilen ak maddede T2 sinyal değişiklikleri, parietal ve temporal loblarda hiperintens lezyonlar, atrofi ile derin ve kortikal gri madde değişiklikleri gözlenebilir. EEG’de ise yavaş dalgalar ve eklenen keskin elemanlardan oluşan jeneralize deşarjın 3-10 saniyelik periyodik aralıklarla çekim süresince tekrarlaması beklenir ve bu bulgu patognomoniktir. Kesin tanı serum ve BOS’ta artmış kızamık antikor titrelerinin gösterilmesiyle konur.
COVID-19 ile ilişkili kognitif bozukluklar: İlk kez Aralık 2019’da Çin’de bildirildiğinden bu yana hızla yayılan ve Mart 2020’de Dünya Sağlık Örgütü tarafından pandemi olarak ilan edilen COVID-19 salgınında bu bölümün yazıldığı Aralık 2020 tarihine kadar tüm dünyada 60 milyonun üzerinde kişi enfekte olmuştur. COVID-19 nörotropik bir virüstür. MSS’ye iki yolla, kan dolaşımı veya nöronal retrograd yol ile, ulaştığı düşünülmektedir.
İlk COVID-19 ilişkili hemorajik akut nekrotizan ansefalopati olgusu Mart 2020’de yayınlanmıştır. Ellili yaşlarının sonunda olan bu hastanın konfüzyon ve başağrısı ile başvurduğu bildirilmiştir. MRG incelemesinde bilateral MTL, subinsular bölge ve talamik yapıları içeren çarpıcı bir tutulum görünümü mevcuttur. İnfluenza ve diğer viral enfeksiyonların nadir bir komplikasyonu olan bu tablonun intrakranial sitokin fırtınası sonucunda gelişebileceği düşünülmektedir. Sonrasında Nisan 2020’de, nazofaringeal sürüntüde SARS-CoV-2’nin negatif saptandığı, fakat BOS PCR ile virüs RNA’sının gösterilebildiği ilk meningoansefalit vakası yayınlanmıştır. Yirmi dört yaşında olan bu erkek olgunun, halsizlik ve ateş yakınmalarına beşinci günde baş ve boğaz ağrısının eklendiği, dokuzuncu günde yakınları tarafından yerde baygın bulunduğu, ambulansla hastaneye getirilirken jeneralize nöbet geçirdiği, ilk değerlendirmede Glasgow Koma Skalası skorunun 6/15 olduğu ve ense sertliğinin olduğu bildirilmiştir. Beyin MRG’sinde dural kontrastlanma saptanmamış, sağ lateral ventrikül komşuluğunda DWI hiperintensitesi ve FLAIR kesitlerde sağ MTL ve hippokampusta hafif atrofi ile birlikte hiperintens görünüm izlenmiştir. Bu olguda nazofaringeal sürüntüde PCR’ın negatif olması, olası başka nöroinvazyon mekanizmalarını düşündürmektedir. Nöropsikiyatrik bulguları değerlendiren bir çalışma, takiplerinde vefat eden 82 COVID-19 hastasının 17’sinde şuur değişikliği görüldüğünü bildirmiştir. Nisan 2020’de yayınlanan bir başka çalışmada, COVID-19 nedeniyle yoğun bakım ünitesinde takip edilen 58 hastanın 40’ında sedasyon kesildikten sonra ajitasyon, bu 40 hastanın 26’sında konfüzyon olduğu bildirilmiştir. Elli sekiz hastanın 13’üne MRG yapılabilmiş, bunların 8’inde genişlemiş leptomeningeal boşluklar, ve ikisinde asemptomatik iskemik enfarkt gözlenmiştir. LP yapılabilen 7 hastanın 2’sinde BOS’ta oligoklonal bantlar, 1’inde ise artmış protein ve IgG saptandığı ifade edilmiştir. Taburculukta ise 45 hastanın 15’inde dikkat bozukluğu, dezoryantasyon gibi yürütücü işlev bozukluğu görüldüğü bildirilmiştir. Ancak bu hastaların henüz uzun dönem takip sonuçları yoktur ve kalıcı bir kognitif bozukluk oluştuğunu söylemek şu an için mümkün değildir.
Şu ana kadar bildirilen COVID-19 ile ilişkili kognitif değişiklikler, genelleme yapmamıza yetecek bulguları henüz vermemiştir. Pandemi devam etmekte ve halen yeni vakalar ve çalışmalar yayınlanmaktadır. Şu an için hastalığın kalıcı nörokognitif bulgularından bahsetmek mümkün değildir ve zaman içinde tüm merak edilenlerin açıklığa kavuşacağı umulmaktadır.
Yukarıda bahsedilenler dışında influenza, sitomegalovirüs, Batı Nil virüsü, toksoplazma, aspergilloz gibi enfeksiyöz nedenler de demansa yol açabilmektedir.
İNTRASEREBRAL YER KAPLAYICI LEZYONLAR
Neoplastik Nedenler
Metastatik lezyonlar: MSS’de yerleştikleri yere, ödem etkisi gibi nedenlere bağlı kognitif tutulum yapabilmektedirler. Her kanser kendi özelliklerine göre değişik MRG bulguları gösterebilmekle birlikte genel olarak etrafında ödem etkisi olan, sıklıkla ak ve gri madde sınırına yerleşen T2’de hiperintens gözüken soliter veya multipl kontrast tutabilen lezyonlar olarak görülebilmektedirler. Bazıları hemorajik olabilmektedirler.
Primer MSS lenfoması: Sıklıkla 50-70 yaş grubunda görülen ve subakut bir seyir gösteren bu hastalık ekstranodal bir non-Hodgkin lenfoma tipidir. Nöropsikiyatrik semptomlar, başağrısı, fokal nörolojik defisitler, nöbet kliniği olan hastalarda nonspesifik serum LDH ve sedimantasyon hızında artış olması tanıya yardımcı olabilir. MRG’de soliter veya multipl supratentoryal, minimal ödemli, T2-ağırlıklı kesitlerde izo veya hiperintens, diffüzyon ağırlıklı kesitlerde (DWI) hiperintens, görünüşteki diffüzyon katsayısı (ADC) kesitlerinde izo veya hipointens olabilen, hemen daima kontrast tutan, sıklıkla serebral hemisferler, bazal ganglia, periventriküler ak madde ve korpus kallozumda yerleşen lezyonlar görülür. “Lemfomatozis serebri” denen daha yaygın formunda ise MRG’de kontrastlanma göstermeyen ya da çok az gösteren progresif, diffüz ak madde sinyal anormallikleri ya da kitle etkisi yaratan lezyonlar görülür. BOS’ta lenfositik pleositoz, protein artışı ve glikoz düzeyinde azalma olabilir, ayrıca mutlaka sitoloji ve lenfoma hücreleri için “flow sitometri” çalışılmalıdır. Neoplastik örüntünün gösterilebilmesi açısından manyetik rezonans spektrografi (MRS) tanıya yardımcı olabilir. Mutlaka toraks, batın, pelvik bilgisayarlı tomografileri (BT), gerekirse tüm vücut PET-BT yapılmalı, primer olup olmadığı netleştirilmelidir. Kesin tanı için çoğunlukla biyopsi gerekir, ancak biyopsi planlanıyor ise tümör hücrelerini nekroza uğratıp tanıyı güçleştirebileceği için öncesinde steroid vermekten kaçınılmalıdır.
İntravasküler lenfoma: Çoğunlukla orta yaşta akut/ subakut demans ve sıklıkla geçici iskemik ataklar veya enfarkt ile karşımıza çıkar. Bu tablo, özellikle MSS, cilt ve hematojen sistemi tutar ve nedeni belirlenemeyen ateş, kilo kaybı yapabilir. Sedimantasyon hızı ve LDH düzeyinde artış, BOS’ta pleositoz ve artmış protein görülebilir. MRG’de yamasal kontrastlanma gösteren diffüz T2 hiperintensiteleri ve nadiren çevrelerinde ödem ile iskemiyi destekleyen bazı difüzyon değişiklikleri olabilir. Antemortem tanı çok zordur, ancak hızlı seyirli demans ile gelen, klinik ve radyolojik olarak şüphelenilen hastalarda beyin biyopsisi planlanmalıdır.
Normal Basınçlı Hidrosefali
Normal basınçlı hidrosefali (NPH), Binswanger hastalığına benzer bir triada sahiptir: Yürüme bozukluğu, kognitif kötüleşme, idrar inkontinansı. Yürüyüş bozukluğu genellikle ilk, bazen de tek başvuru yakınmasıdır. Triadın diğer özellikleri ancak sorgulamayla (daha sık idrara çıkma, idrar için acele etme, yetiştirememe tarzında idrar kaçırma, günlük yaşam aktivitelerini etkilemeyen unutkanlık) ve ayrıntılı bir mental durum muayenesi ile ortaya konur. Yürüyüş bozukluğu başlangıçta hafif bir serebellar ataksiyi andırırken giderek parkinsoniyen özellikler kazanır. Yürüyüşü başlatmak güçtür, yürüyüş kısa adımlarladır ve adımlama sırasında ayakları yerden kaldırmak güç gibidir (manyetik yürüyüş). Postüral dengesizlik, düşmeler ve donma fenomeni görülebilir. İleri evrelerde giderek ayakta durma, hatta oturma güçleşir. Sfinkter kusuru başlangıçta idrar için acele etme (“urgency”) tarzındayken ileri evrelerde tam bir inkontinans yerleşir. Demans genellikle hafif şiddettedir ve zamanlama olarak yürüyüş bozukluğundan sonra başlar. Kognitif bozukluk aslında sıklıkla demans şiddetine ulaşmaz. Bazen depresyonla karıştırılabilecek bir apati eğilimi eşlik eder. Nöropsikolojik muayenede, limbik tarzda olmayan tanımanın korunduğu bir bellek bozukluğu ve yürütücü bozuklukla giden bir demans profili mevcuttur. BOS dolaşım bozukluğunu tetikleyen olay subaraknoid kanama gibi öyküde ayırt edilebilen bir olay olabileceği gibi (sekonder NPH), böyle bir öykü mevcut olmayabilir (idyopatik NPH-iNPH).
Uluslararası iNPH rehberi tanı kriterleri bu klinik tabloyu üçe ayırır: muhtemel, mümkün, zayıf ihtimal. Hastanın muhtemel ya da mümkün iNPH olması için kabaca 1 veya daha fazla iNPH semptomuna sahip olması, 3 ay veya daha öncesinde sinsi başlamış olması, MRG veya BT’de ventrikülomegali ve atrofi görülmesi ve durumunu açıklayacak başka bir patoloji bulunmamış olması gerekir.
Görüntülemede kortikal atrofi ya da subkortikal iskemik değişiklikler ve BOS akımını engelleyecek herhangi bir patoloji olmaksızın lateral ventriküller ve 3. ventrikülde dilatasyon NPH özellikleridir. Ventrikül dilatasyonunu değerlendirmek için Evans indeksi kullanılabilir. Ancak ventrikül dilatasyonunu gösteren bu indeks NPH için spesifik değildir. Ayrıca sagital kesitte korpus kallozumda yaylanma görülmesi, aksiyal kesitte 3. ventrikülün çapının 1 cm’den büyük olması, silvian fissürlerde sıklıkla genişleme olmasına rağmen bununla orantısız bir şekilde kortikal sulkuslarda düzleşme, BOS geçişini gösteren periventriküler ak madde bozuklukları, perikallozal açıda daralma, aquaduktus Sylviusta akım hızı artışına işaret eden sinyal kaybı da NPH tanısını desteklemektedir (Şekil 1). Bunun yanı sıra MRG ile akuadukt seviyesinde artmış BOS akım hızını saptamak amacıyla dinamik BOS akım çalışmaları yapılabilir.
Şekil 1. Normal basınçlı bir hastanın MRG örneği. T1 ve T2-ağırlıklı kesitlerde ventriküler dilatasyon belirgin olarak izlenkte (A ve B) ve buna ilave olarak T2 ağırlıklı kesitte lateral ventrikülün ön boynuzu komşuluğunda BOS kaçağı izlenmekte (A, beyaz ok). Koronal kesitte perikallosal açı daralmış (C, açı ölçülecek kenarlar kırmızı ile çizilmiş). Aquaduktus sylvius içinde “flow void” paterni (D, kırmızı ok).
Fizyopatolojisinde BOS akışkanlığında bir bozulmanın yarattığı BOS basınç artışının ventrikül sistemini genişletmesinden sonra konveksite ve ventriküler basınçlar arasındaki dengesizliğin zaman içinde kaybolması ileri sürülmektedir. BOS boşaltıcı lomber ponksiyonlar (LP) ile klinik düzelme (yaklaşık 20-50 cc ile özellikle yürüyüşte düzelme) tanı koydurucudur. Bu düzelme sıklıkla geçici, ancak bazen uzun süreli de olabilir. Negatif bir LP testi NPH’yi dışlamaz, şüphe durumunda tekrarlanan boşaltıcı LP’ler yapılmalıdır. Sürekli basınç monitorizasyonu ve bazı hidrodinamik testlerin de tanı koydurucu olduğu ileri sürülmektedir. Tedavi ventrikülo-peritoneal şant uygulanması şeklindedir. Cerrahi sonrası iyi prognoz öngörücüleri olarak yürüyüş bozukluğunun zamanlamada ilk belirti olması, kognitif bozukluğun görece kısa süreli olması, NPH’nin sekonder olması ve LP testiyle pozitif sonuç, kötü prognoz öngörücüleri olarak da zamanlama ve şiddet açısından ön planda kognitif bozukluk, MRG’de aşikar kortikal atrofi ve yaygın beyaz madde bozukluğunun varlığı ileri sürülmüştür.
Subdural Hematom
Subdural hematom (SDH) çoğunlukla major travma ile ilişkili akut SDH ve genellikle daha ileri yaşlarda, antikoagülan kullanımı gibi ikincil nedenlerle ilişkili olabilen, hafif-orta travma ile meydana gelebilen kronik SDH olarak ikiye ayrılmaktadır.
Akut SDH hastalarının yarısına yakınında travmadan itibaren bilincinin kapalı olduğu, ameliyat öncesi Glasgow koma skalası skoru ne kadar düşükse mortalitenin o kadar yüksek olduğu bilinmektedir. Bilinci açık olan ve nörolojik açıdan detaylı değerlendirilebilen hastalarda lezyonun yerine göre parezi ve diğer piramidal bulgular, nöbet, değişen düzeyde şuur değişiklikleri görülebilmektedir. Erken dönemde uygun şekilde tedavi edilen hastalarda kalıcı bir kognitif sorun çoğunlukla beklenmez. Meydana gelebilecek kognitif sorunlar ise çoğunlukla aşağıda söz edilecek travmatik beyin hasarı ile ilişkili bozukluklardır.
Kronik SDH düşük morbidite ve mortaliteye sahip, tedavisi kolay bir patolojidir. Klinik tablo hafiften ağıra farklı şekillerde görülebilir. Başağrısı, konuşma güçlüğü, güçsüzlük, konfüzyon, nöbetten, komaya kadar değişik bulgular görülebilir. Genç hastalarda kafa içi basınç artışı bulguları daha belirginken, özellikle ileri yaşlı hastalarda başka herhangi bir bulgu olmadan kognitif değişiklikler ile prezante olan kronik SDH tabloları bilinmektedir. Bu kognitif değişiklikler dezoryantasyondan bellek değişiklikleri ve demansa kadar değişebilen bir spektrumda olabilir. Kronik SDH ile ilişkili demans çoğunlukla tedavi edilebilir ve geri dönüşümlüdür.
2020 yılında yayınlanmış olan bir sistematik derlemede, kronik SDH ile başvurmuş olan hastaların kognitif bozuklukları değerlendirilmiş, objektif kognitif bozukluğun cerrahi öncesi prevalansı %61 iken, cerrahi sonrası %18’ gerilediği belirtilmiştir. Hastaların cerrahi sonrası kognitif yakınmalarındaki düzelmenin objektif değerlendirilebilmesi için ideal olarak 3. aydan itibaren değerlendirmesinin uygun olduğunu söyleyen çalışmalar mevcuttur. Kalıcı bir kognitif bozukluk oluşup oluşmadığının belirlenebilmesi için ise hastanın 12 ay izlenmesi, spontan düzelme durumuna bakılması ve 12. aydan sonra kalıcı hasara karar verilmesi uygun gözükmektedir. Elbette bu hastalarda daha önceden fark edilmemiş, ılımlı seyirli bir demans tablosunun araya giren SDH ile açığa çıkmış olma ihtimali de göz önünde bulundurulmalı, şüphe halinde bu yönden de ileri inceleme yapılmalıdır.
STATİK ANSEFALOPATİ
Travmatik Beyin Hasarı
Travmatik beyin hasarının (TBI) nörodejeneratif demanslar ve kronik travmatik ansefalopatiye neden olduğunu gösteren pek çok çalışma mevcuttur. TBI’nın akut dönemini atlatmış kişilerde erken dönemde bir takım kognitif ve psikiyatrik bozukluklar görülse de pek çok kişide bu durum zaman içinde düzelme eğilimi göstermektedir. Ancak bazı kişilerde travmatik hasarın ilerleyen zamanlardaki nörodejeneratif demanslar için riski artırdığı öne sürülmektedir. Bu durumun tam mekanizması henüz bilinmemekle birlikte travmatik hasarın nörodejeneratif süreçlerle örtüşen patolojik protein birikimi gelişimini başlattığı ya da kolaylaştırdığı, kronik inflamatuar bir süreci tetiklediği düşünülmektedir. Travma sonrası komanın ağırlığının kognitif prognoz açısından yol gösterici olabileceğini öne süren çalışmalar mevcuttur. Özellikle orta-ciddi ağırlıkta travmalar sonrası AH, FTD ve diğer nörodejeneratif demansların gelişim riskinin artabildiği bilinmektedir. Daha önceleri “punch-drunk” sendromu veya “dementia pugilistica” olarak tanımlanmış olan, tekrarlayan hafif kafa travmaları ile ilişkili kronik travmatik ansefalopatinin de demans riskini artırdığı bilinmektedir. Sözü edilen her iki tabloda da kognitif bozukluğun gelişme riski travmanın şiddeti, sıklığı, kişinin kognitif ve nöronal rezervinin azlığı, ApoE4 alleline sahip olması gibi durumlarla artmaktadır.
Travma ile ilişkili bu tabloların dikkat, bellek ve yürütücü işlevlerde bozulmaya neden olduğu bilinmekte, hastaların bu alanlara yönelik detaylı takibi önem arz etmektedir. Hastaların çoğunda ilk 1 yıl içinde kognitif tablo düzelme eğilimindedir ve 1 yılın sonunda ulaşacağı noktada stabil seyretmesi beklenmektedir. Dolayısı ile hasta ile ilgili adli süreçler açısından kesin kanaatin belirtilmesi için 1 yıllık izlem süresinin tamamlanmış olması önemlidir. Bu erken dönemden sonra ise genellikle stabil bir seyir gözlenirken, yukarıda söz edildiği gibi nörodejeneratif süreçlerle ilişkili progresif bir kötüleşme de söz konusu olabilir.
Anoksik Ansefalopati
Ağır anoksik hasarlanmanın en çok rastlanan nedeni kardiyak arrest ve solunum arrestidir. Mortalitenin oldukça yüksek olduğu bu tabloda hayatta kalanların büyük çoğunluğunda ağır sekel nörolojik bulgular ve ağır bellek kusurları vardır. Erken dönemi atlatmayı başarabilmiş kişilerde yaygın beyin hasarına bağlı kısa süreli bellek başta olmak üzere etkilenen bölgelere ve ağırlığına göre dikkat, yürütücü işlevler ve diğer kognitif alanlarda hasar görülebilmektedir. Resüsitasyona hemen cevap verenler ve 6-12 saat içinde düzelme gösterenlerde hiç kognitif etkilenme olmamakta ya da çoğunlukla geçici olan minör etkilenme görülmektedir. Koma süresi 1-7 gün olan kişilerde kognitif etkilenme düzeyi belirsizken, 7 günden uzun süre komada kalan hastaların kötü bir nörolojik prognoza sahip oldukları bilinmektedir. Bu hastaların da kalıcı hasarının görülebilmesi için en az 1 yıl düzenli takip edilmeleri önemlidir.
TOKSİK-METABOLİK NEDENLER
Medikasyon ve polifarmasi: İlaçların yan etkileri kognitif bozukluğa neden olabilir. Çeşitli nedenlerle kullanılmakta olan lityum, metotreksat, bazı kemoterapi ajanları gibi medikal ajanların toksisitesi kognitif yakınmalara yol açabilmektedir. Nedeni belirlenemeyen demans tablolarında yasadışı ilaç ve madde kullanımları, ağır metal toksisitesi de (bizmut, lityum, civa, magnezyum gibi) akılda tutulmalı, şüpheli durumlarda bunlara yönelik tarama yapılmalıdır.
Tedavi ile hızla düzelebilmesi açısından, kognitif yakınmalara neden olabilecek elektrolit imbalansı, ekstrapontin miyelinozis, vitamin B12 eksikliği, üremik/hepatik ansefalopati, hipoksi/hiperkarbi durumları titizlikle değerlendirilmelidir.
B1 vitamini (tiamin) eksikliğine bağlı gelişebilen Wernicke-Korsakoff Hastalığı, gerçekte bir izole amnestik durum olsa da, eşlik eden psikotik bozukluklar ve kişilik değişikliğiyle hastanın bağımsızlığını bozarak sıklıkla bir demans gibi davranır (Bakınız: Sinir Sisteminin Nütrisyonel Ve Toksik Hastalıkları)
PSİKİYATRİK NEDENLER
Psikiyatrik (veya fonksiyonel) nedenler bazen demans tablosunu taklit edebilirler. Özellikle majör depresyon öyküsü olan yaşlı hastalarda nörolojik nedenlerin ekarte edilebildiği depresif nedenli demans sendromu klasik olarak “psödodemans” olarak adlandırılmıştır. Bu hastalarda genellikle ciddi depresyon, kognitif disfonksiyon ve nöropsikolojik testlere uyumda ve çabada azalma görülür. Nöropsikolojik değerlendirmede çoğunlukla primer bellek korunurken dikkate sekonder bir bellek kusuru gözlenmektedir. Ancak birçok gerçek demans yukarıda bahsedildiği gibi psikiyatrik tablolarla karşımıza çıkabildiği için öncelikle mutlaka nörolojik nedenlerin dışlanmasına yönelik testler yapılmalıdır. Psödodemansın adının örtük olarak çağrıştırdığı, bu durumun “gerçek demans” kadar zararlı olmadığı düşüncesi son derece hatalıdır. Depresif demansın uygun tedaviyle tümüyle şifa bulabilecek nadir antitelerden biri olduğu, tanı atlandığı takdirde durumun kalıcı olabileceği akıldan çıkarılmamalıdır.
KAYNAKLAR
1- Flanagan EP ve ark. Autoimmune dementia and encephalopathy. Handb Clin Neurol. 2016;133, 247-267.
2- Gunduz T ve ark. Laboratory and clinical correlates of brain atrophy in Neuro-Behcet's disease. J Neurol Sci. 2020;414, 116831.
3- Korten V ve ark. Prevalence of HIV-associated neurocognitive disorder (HAND) in Turkey and assessment of Addenbrooke's Cognitive Examination Revised (ACE-R) test as a screening tool. HIV Med. 2020.
4- Öktem-Tanör Ö ve ark. Neuropsychological follow-up of 12 patients with neuro-Behçet disease. Journal of neurology. 1999; 246, 113-119.
5- Tobin WO, Pittock SJ. Autoimmune Neurology of the Central Nervous System. Continuum (Minneap Minn). 2017; 23(3, Neurology of Systemic Disease), 627-653.