SPİNAL MÜSKÜLER ATROFİ

Yazanlar: Hacer Durmuş-Tekçe, Feza Deymeer

Son güncellenme tarihi:16.07.2020

Spinal müsküler atrofi (SMA), medulla spinalisteki ikinci motor nöronların ilerleyici dejenerasyonu ile seyreden bir grup kalıtımsal hastalıktır. En sık formu SMN1 genindeki bozukluklara bağlı ortaya çıkar. Diğer genetik bozukluklar nadir olduğundan burada sadece SMN1’e bağlı olan SMA’dan bahsedilecektir.

Otozomal resesif nöromüsküler hastalıklar arasında en sık görülen SMA’nın canlı doğumlarda ortaya çıkma olasılığı kabaca 6000 ila 10,000’de bir, taşıyıcılık sıklığı ise 50’de birdir. Kollarda ve bacaklarda güçsüzlük ve atrofiyle seyreden bu hastalığın en ağır şeklinde solunum da etkilenir.

HASTALIĞIN TİPLERİ VE BELİRTİ/BULGULARI

SMA’nın başlıca belirtileri, kas güçsüzlüğü ve atrofisidir. Hastalığın başlangıç yaşına ve hastanın kazandığı motor gelişim basamaklarına göre sınıflandırılmış tipleri vardır (Tablo 1): SMA tip 1 ya da Werdnig Hoffmann hastalığı en ağır olandır. Hastalık doğuştan başlar, bebek çok gevşektir, hasta hiçbir zaman başını tutamaz, dönemez, oturamaz, ciddi solunum güçlüğü mevcuttur, mekanik solunum desteği olmadan yaşamını sürdüremez; beklenen yaşam süresi genelde 2 yaşın altındadır. SMA tip 2 orta ağırlıkta olandır. Hastalık 6 aylıktan sonra, 18 aylıktan önce başlar, destek verildiğinde çocuk oturabilir ama hiç yürüyemez, bazen destekle ve özel aletlerle ayakta durabilir. SMA tip 2’de solunum tutulumu ve erken gelişen skolyoz önemli problemlerdir. SMA tip 3 (Kugelberg Welander) en hafif olandır. Hastalık 18 aylıktan sonra başlar, çocuk yürüyebilir, ancak kas zaafı mevcuttur. Hasta sık düşer, merdivenleri çıkarken ve çömelip kalkarken zorlanır, bacaklar güçsüz olduğu gibi kollarda da güçsüzlük vardır. SMA tip 3 hastalarında, hastalık başlangıç yaşı çok değişkendir, genellikle başlangıç geciktikçe hastalık daha hafif olur. Erişkin yaşta başlayan çok nadir bir form ise SMA tip 4’tür. Geç başlayan SMA’da (özellikle SMA 3 ve 4) güç kaybının genellikle son derece yavaş ilerlediği ve solunum güçlüğünün eklenmediği vurgulanmalıdır. Yıllar sonra hastalar çoğunlukla zor yürüyebilir hale gelirler.
SMA erkeklerde daha sık görülür ve kadınlara kıyasla daha ağır olabilir. 

Nörolojik muayenede, SMA tip 1’de yaygın, ağır ve simetrik güçsüzlük görülür. Yüz kasları genelde korunmuştur, ancak bulber belirtiler ve solunum tutulumu belirgindir. SMA tip 2 ve 3’de güçsüzlüğün proksimal kaslarda olduğu görülür. Özellikle SMA 3’de proksimal kas tutulumunun kas hastalıklarından farklı çok tipik bir dağılımı vardır: Alt ekstremitelerde iliopsoas ve kuadriseps femorisin erkenden güçsüz hale geldiği, gluteus maksimusun ise çoğunlukla geç evrelere kadar gücünü koruduğu gözlenir. Bu dağılım, gluteus maksimusun erkenden güçsüzleştiği distrofilerden farklıdır. Üst ekstremitelerde en zayıf kas trisepstir. Kemik veter refleksleri azalmıştır. SMA’lı hastalarda el titremesi tipiktir. Güçsüzlüğe bağlı olarak skolyoz gibi vücut deformiteleri ortaya çıkabilir.

Tablo 1. SMA tipleri

SMA Tipi	Diğer Adı	Başlangıç Yaşı	Erişilen Motor Basamak
Tip 1	Werdnig- Hoffmann hastalığı	0-6 ay	Hiç oturamaz
Tip 2	SMA, Dubowitz tipi	>6 ay, <18 ay	Oturabilir, yürüyemez
Tip 3	Kugelberg-Welander hastalığı	>18 ay	Oturabilir, yürüyebilir ama ilerleyen yaşla destek ihtiyacı ortaya çıkar
Tip 4	-	Erişkin	Erişkin yaşlarda desteksiz yürümeye devam eder

TANI VE AYIRICI TANI

Hastanın öyküsünü dinleyerek ve muayene ederek bu tanıdan şüphelenilebilir. Serum kreatin kinaz (CK) düzeyi hafif yüksek bulunur. Elektromiyografide (EMG) ön boynuz hastalıkları ile uyumlu bulgular saptanır. Kesin tanı genetik inceleme ile konulur.  

SMA tip 1’de gevşek bebeğin ayırıcı tanısına giren tüm hastalıklar akla gelmelidir. Bunlar arasında kas hastalıkları en önemli yeri tutar. SMA 3’ün en çok karıştığı kas hastalığı ise Becker tipi müsküler distrofidir (BMD). Her ikisinde de yavaş ilerleyici, proksimallerde baskın kas zaafı ve psödohipertrofi görülür. Yukarıda anlatılan kas güçsüzlüğünün dağılımı bu iki hastalık arasında ayırım yapılabilmesini sağlayabilir. BMD’de CK çok yüksektir. EMG ile bu iki hastalık kesin olarak ayrılabilir. Uyluk manyetik rezonans incelemesi de ayırıcı tanıda yardımcı olabilir. Genetik inceleme ile kesin tanı konur.

GENETİK

SMN1 geni 5. kromozomun uzun kolunda (5q) yer alır. Genin kodladığı SMN proteini tüm dokularda ama özellikle motor nöronlarda yüksek oranda sentezlenir ve hücre içinde hem sitoplazmada hem nükleusta yerleşir.  SMN proteininin en önemli fonksiyonu RNA metabolizmasındaki rolüdür: Küçük nükleer ribonükleoprotein (small nuclear ribonucleoproteins; snRNP) biyogenezinde yer alır, ayrıca pre-mRNA’dan intronların çıkarılıp eksonların birleştirilmesini (kırpılma, splicing) katalize eden ‘spliceosome’ların esansiyel bir parçasıdır. Nöronların akson ve sinir terminaline doğru olan mRNA trafiğinde de rolü olduğu düşünülmektedir. Aynı zamanda mitokondri üzerine ve ubiquitin-proteozom sistemi üzerine etkileri de bilinmektedir.

‘Survival’ motor nöron geni (SMN) isimli bu genle ilgili benzeri olmayan bir durum söz konusudur, genin aynı kromozomda bir kopyası bulunur. Kromozomun telomerik bölgesinde bulunan (5q11.2-13.3) SMN1 (ya da SMNt) patojen olan gendir. Bu genin aynı kromozomun sentromerik bölgesinde SMN2 adı verilen bir kopyası bulunur. SMN2 geninin SMN1’den tek farkı, tek noktada sitozin yerine timin gelmesidir. Ancak bu ufak farklılık nedeniyle, düzenlenmesinde susturucu bir sekans oluşur ve ekson 7 içermeyen bir traskript üretir. Sonuçta kısa ve stabil olmayan, çabuk yıkılan ve normal fonksiyon göstermeyen bir protein sentezlenmiş olur. Aynı genden düşük oranda (%10 kadar) tam bir protein sentezinin de olması, SMN2’nin hastalığın ağırlığı konusunda belirleyici olmasında rol oynar. Doğal olarak SMN2 sayısı arttıkça yapılabilen normal protein miktarı da artacaktır. Hastada ne kadar çok SMN2 varsa hastalığın o kadar hafif olduğu gözlenmiştir. Örneğin iki SMN2 kopyası olan hastalarda SMA tip1 gözlenirken, SMA tip3 hastalarında 3 ya da 4 kopya SMN2 bulunur.  Yani patojen gen SMN1 olmasına rağmen hastalığın ağırlık derecesi SMN2 tarafından modüle edilmektedir.        

SMA hastalarının %95’inde her iki kromozomdaki (homozigot) SMN1 geninde delesyon bulunur. Bu hastalarda yapılan genetik testte sadece 7. veya 7-8. eksonları eksik olan SMN1 gösterilir. SMA hastalarının geri kalan %5’inde ise gende küçük mutasyonlar vardır. Her durumda SMA hastalarında en az bir adet SMN2 bulunur.

TEDAVİ

İlaçlar ve diğer tedavi şekilleri

SMA’nın şu anda tam kür sağlayan bir tedavisi yoktur. Ancak, SMA’nın genetiğindeki çok özel durum tedavisinin mümkün olabileceğinin ipuçlarını vermektedir ve buna yönelik tedavi seçenekleri geliştirilmiştir. Yukarıda da anlatıldığı gibi, normal şartlarda, motor nöronların iyi çalışması için SMN1 geninden en az bir adet bulunması gerekir, böylece bu genin kodladığı protein normal miktarda yapılabilir. SMA hastalarında her iki SMN1 geninde de bozukluk olduğundan sadece az miktarda normal protein yapabilen SMN2 geni mevcuttur. Bu kopya genden ne kadar çok varsa o kadar çok normal protein yapılabilir. Genellikle ağır SMA tiplerinde bu kopyadan daha az, hafif seyirlilerde ise daha çok bulunduğu anlaşılmıştır. İşte tedavide bu bilgiden yararlanılmaya çalışılmaktadır. Amaç, SMN2’yi bir şekilde etkileyerek daha fazla normal protein yapmasını sağlamaktır.

Olası tedavi stratejileri biraz daha ayrıntılı olarak şöyle anlatılabilir: 

SMN2 genini veya başka genleri modifiye ederek SMN proteininin arttırılması: Tedavideki amaç ya SMN2 sayısını arttırmak ya da SMN2 geninin daha bol miktarda normal boyutta protein yapmasını sağlamaktır. Çoğu histon deasetilaz inhibitörü olan bazı kimyasal bileşiklerin SMN2 geni tarafından yapılan normal protein miktarını arttırdığı gösterilmiştir. Bunlar arasında fenilbutirat ve valproik asidi sayabiliriz. Ancak bu moleküllerin histon deasetilaz inhibisyonu SMN’e özgün değildir, bu da yan etkilere yol açmaktadır ve ayrıca doz ile ilgili kısıtlamalar mevcuttur.

SMN2’nin daha fazla protein yapmasının başka bir yolu da SMN2’nin kırpılma (splicing) özelliklerini değiştirerek daha fazla normal protein yapılmasını sağlamaktır. Bunun için faklı yöntemler kullanılabilir, örneğin antisense oligonükleotidler ile tam protein yapımını inhibe eden bölgeleri baskılamak denenmektedir. Şu anda SMA tedavisinde kullanılmakta olan ve intratekal uygulanan nusinersen molekülü bu şekilde çalışan ilaçlara bir örnektir, ancak ilacın uzun vadeli etkileri konusunda çalışmalar sürmektedir.

SMN2’ye ekson 7’nin eklenmesini seçici olarak düzenleyen küçük moleküller ile ilgili de umut vaat edici ilaç çalışmaları mevcuttur. RNA yapım-yıkımını kontrol eden ve sonuçta SMN2 ekspresyonunu arttıran quinazolines adı verilen enzimlerle ilgili çalışmalar da mevcuttur.

Dördüncü bir yol SMN2 tarafından yapılan stabil olmayan eksik proteini daha stabil hale getirmektir. Tobramisin ve amikasin gibi aminoglikozid sınıfı antibiyotiklerin stabilizasyon görevini yapabileceğini düşündüren çalışmalar vardır, ancak güvenlikleri tartışmalıdır. Bütün bu stratejiler henüz deneme safhasındadır. 

SMN gen tedavisi: SMN geninin motor nöronlara verilmesi de tedavi seçeneklerinden birini oluşturabilir. SMA tedavi alanında en umut verici tedavi seçeneklerinden biridir. Komplementar adeno-ilişkili virus-9 ile taşınan insan SMN cDNA’sı “scAAV9-SMN” ile ilgili çalışmanın ön sonuçları başarılıdır, ancak daha uzun vadeli ve büyük çalışmalar yapılması gerekmektedir.

Kök hücre tedavisi: Buradaki en önemli problem kök hücresinin istenen hücreye farklılaşmasını ve yeni hücrenin omurilikten çıkıp kas hücresiyle ilişki kurmasını sağlamaktır. Kök hücrelerinin yok olmuş hücrelerin yerini alıp görevini yapması zor olduğundan kök hücresinin henüz yaşamakta olan nöronları etkileyerek işe yarayabileceği düşünülmektedir. Kök hücreleri belki henüz yok olmamış motor nöronları koruyacak trofik desteği sağlayabilir. Kök hücresinin kas atrofisini önlemek üzere kasa yerleştirilmesi de söz konusu olabilir. Henüz bunların herhangi bir yararı olduğu gösterilebilmiş değildir.

Diğer ilaçlar: Kreatin, fenilbutirat, gabapentin, TRH, albuterol, seftriakson, aclarubicine  ve riluzol ile yapılmış çalışmalarda herhangi bir etkinlik gösterilememiştir. Stres olmuş hücrelerde mitokondriyal bütünlüğü ve fonksiyonunu koruyan colestrol-oksim ailesinden olexosime ile ilgili çalışmalar sürmektedir.  

Sonuç olarak, yeni gelişen tedavi seçenekleri umut vericidir ama uzun vadedeki etkileri için yeterli veri henüz yoktur.

Destek tedavileri

Bir taraftan ilaç araştırmaları sürerken, yardımcı tedavilere önem vermemiz gerekir. SMA hastalarının izlenmesi bir ekip işidir. Fizik tedavi, solunum tedavisi, ortopedik girişimler, beslenme desteği ile yakınmalar azaltılmaya çalışılır.

Fizik tedavi: Fizik tedavi kas hastalıklarında olduğu gibi SMA’da da önemli bir yer tutar. Ancak, aşırı yapılması faydadan çok zarar getirebilir, sağlam kalmış nöronlara aşırı yüklenilmesine neden olur. Bu bakımdan hareketlerin hastaya uygun olarak, bilinçli bir fizyoterapist tarafından aileye öğretilerek yorgunluğa yol açmayacak ölçüde yapılması sağlanmalıdır.

Solunum desteği: Solunum tutulumu özellikle tip 1 ve 2’de önemlidir ve yakından takip edilmelidir, gereğinde uykuda solunum çalışmaları yapılmalıdır.  Solunum egzersizleri de solunum kaslarının daha iyi durumda kalmasına yardımcı olur. Hava yolunun temiz tutulması önemlidir, manuel solunum fizyoterapisinin yanı sıra, gerektiğinde öksürüğü destekleyici aletler kullanılabilir. Gerektiğinde BiPAP gibi evde kullanılabilen cihazlar sağlanmalıdır. Ağır olgularda (özellikle SMA tip 1) trakeostomi gerekebilir. Solunumla ilgili problemleri olan hastanın infeksiyonlardan korunması, infeksiyon geliştiğinde gecikmeden antibiyotik tedavisine başlanması gerekir.

Beslenme: SMA hastalarında beslenme desteği önemlidir. Hastaların düzenli boy ve kilo takibi yapılmalıdır. Tip 1 hastalarında metabolik asidoza neden olabileceği için açlıktan kaçınılmalı ve olası diğer metabolik sorunlar açısından bu hastaların beslenmesi yakından takip edilmelidir. Tip 2 hastalarında eğer beslenme sırasında öksürük veya boğaza takılma öyküsü varsa mutlaka araştırılmalıdır. Bu hastalarda hareketsizlik nedeniyle aşırı kilo alımı da sorun yaratabilir. Glikoz metabolizması bozuklukları açısından bu hastalar da takip edilmelidir. Tip 3 hastalarında yutma bozukluğu çok nadirdir ancak bu hastalarda obezite yürüyüş dengesini bozabileceğinden dikkatli olunmalıdır. 

Skolyoz: Kas zaafına bağlı olarak gelişen skolyoz ileri düzeye varırsa akciğerlerin kapasitesini azaltır, solunumu etkileyebilir. Uygun zamanda yapılacak ortopedik girişim ile skolyozun düzeltilmesi hem hastanın oturmasını rahatlatır, hem de akciğerlerin daha iyi hava almasını sağlar.

SMA’da kullanılacak herhangi bir ilaç tedavisinin, hastaların beslenme-solunumla ilgili tedavisini ve genel bakımını aksatmasına neden olmaması çok önemlidir. Güncel tedavilerden hiçbirinin destek tedavilerin yerini tutmadığı vurgulanmalıdır.

KAYNAKLAR

1. Amato A, Russell JA. Neuromuscular Disorders. New York: McGraw-Hill; 2016.

2. Darras BT, Jones HR, Ryan MM, De Vivo DC, eds.  Neuromuscular Disorders of Infancy Childhood and Adolescence (2. Baskı). Philadelphia: Academic Press; 2015.

3. Rudnik-Schöneborn S, De Visser M, Zerres K: Spinal Muscular Atrophies. İçinde: Myology. Engel AG, Franzini-Armstrong C (eds). New York: McGraw Hill; 2004, 1845-1864.

4. Mercuri E, Finkel RS, Muntoni F, Wirth B, Montes J, Main M and SMA Care Group. Diagnosis and management of spinal muscular atrophy: Part 1: Recommendations for diagnosis, rehabilitation, orthopedic and nutritional care. Neuromuscul Disord 2018 Feb;28(2):103-115.

5. Finkel RS, Mercuri E, Meyer OH, Simonds AK, Schroth MK, Graham RJ and SMA Care Group. Diagnosis and management of spinal muscular atrophy: Part 2: Pulmonary and acute care; medications, supplements and immunizations; other organ systems; and ethics. Neuromuscul Disord 2018;28(3):197-207.