MULTİPL SKLEROZ

Yazan: Mefkûre Eraksoy

Son güncelleştirme tarihi: 24.06.2020

 

Giriş

Multipl skleroz (MS), merkez sinir sistemi (MSS)’nin kronik inflamatuar, demiyelinizan ve nörodejeneratif bir hastalığıdır. Başka bir deyişle, multipl skleroz heterojen,  multifaktöryel (çok etmenli), karmaşık gen ve çevre etkileşiminin sebep olduğu immun geçişli nörolojik bir tablo olarak tanımlanabilir.

Multipl skleroz’un patolojik işareti, beyin ve m. spinalisin ak ve gri maddesinde oluşan demiyelinizan lezyonların birikmesidir. Multipl skleroz’un klinik belirti, bulguları ve seyri heterojendir. Multipl skleroz,  hastaların çoğunda, hastalığın başlangıç döneminde daha sık görülen, (klinik izole sendrom, KİS; “relapsing”  multipl skleroz, RMS)  “atak” olarak adlandırılan, düzelebilen, genellikle günler ve haftalar süren nörolojik kötüleşme dönemleri ile karakterizedir. Zaman ilerledikçe, kalıcı nörolojik defisitler gelişir ve klinik olarak engellilik belirginleşir (sekonder progresif multipl skleroz, SPMS olarak bilinir). Hastalığın primer progresif multipl skleroz (PPMS) adı verilen küçük bir bölümünde, başlangıçtan itibaren progresif seyir görülür.

Multipl skleroz’un her bir alt grubu, aktif atak oluşumunun klinik temelde değerlendirilmesi ya da manyetik rezonans görüntüleme (MRG) kullanılarak aktif ya da aktif değil olarak, ayrıca PPMS ve SPMS’li hastaların da belli bir zaman diliminde engellilik durumlarında progresyon olup olmadığına göre sınıflandırılabilir. Multipl skleroz tipik olarak genç erişkinlerde, 20-40 yaşlarında görülür, kadınlarda prevalansı daha yüksektir, ve bazı hastalar ilk demiyelinizan olayı çocukluk ve ergenlik döneminde tipik olarak RMS formunda yaşarlar.

Tanı, MSS’nin farklı bölgelerinde demiyelinizan lezyonların (MSS’de yayılım) zaman içindeki yayılımının klinik değerlendirmeler ya da paraklinik tanı testleriyle gösterilmesi ve MS’yi taklit eden hastalıkların  ayırt edilmesi esasına dayanır.

Manyetik rezonans görüntüleme, hastalık ile ilgili demiyelinizan lezyonların varlığını ve MS olmayan tablolar gibi bozuklukları göstermede yüksek bir duyarlığa sahiptir. MRG, hastalık aktivitesini ve hastalık sürecini değiştiren immunomodulatuar tedavilere (İMT) yanıtı kontrol etmede yararlıdır. Multipl skleroz’un altında yatan immunolojik ve nörobiyolojik hastalık süreçlerinin daha iyi anlaşılmasıyla birlikte, tanıdaki iyileşmeler birçok hastada hastalık aktivitesini ve en azından kısmen MS progresyonunu önemli ölçüde azaltabilen ve geciktirebilen birçok yeni tedavinin geliştirilmesine yol açmıştır.

Epidemiyoloji   

Multipl skleroz, epidemiyoloji bakımından en geniş olarak incelenmiş nörolojik hastalıklardan biridir ve genç erişkinlerde travmaya bağlı olmayan engelliliğin birinci nedenidir. RMS tipik olarak 20-35 yaşları arasında, PPMS ise tipik olarak 40 yaş civarında başlar. Dünyada yaklaşık 2,5 milyon kişide MS bulunur, ve zaman ilerledikçe hastalık büyük sosyo-ekonomik yük getirir. Multipl skleroz’un ekonomik yükü, 2010 yılında, Avrupa’da 14,6 milyon Avro,  2013 yılında ABD’de 4,3 milyar dolar olarak bildirilmiştir. Multipl skleroz prevalansı ülkeler arasında değişir. Multipl skleroz başlıca Avrupa soyundan gelenlerde daha sık olarak görülür; Asyalı, Afro-Amerika’lı, yerli Amerikalı ve Yeni Zelanda yerlileri olan Māori’li bireylerde nadirdir. Prevalans Asya’da 100,000’de 2, enlem dereceleri yüksek bazı ülkelerde 400’de 1 olmasına karşın, Batı ülkelerinde 1000’de 1 olarak hesaplanmıştır. Türkiye’de yapılmış resmi bir prevalans ve insidans çalışması bulunmamakla birlikte, Edirne ve Maltepe/İstanbul’da yapılan prevalans çalışmaları sırasıyla 31/100,000 ve 70/100,000 rakamlarını ortaya koymuştur. Türkiye MS’in sık görüldüğü Kuzey Avrupa ile nispeten seyrek görüldüğü Asya arasında bir ara bölgede yer almaktadır. Sıklığın 2000-2500 kişide bir olduğu tahmin edilmektedir. Kıbrıs Türk kesiminde yapılan bir epidemiyolojik çalışma sıklığın 24/100,000 olduğunu belirlemiştir.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                      

Birçok çalışmada,  başlıca Avrupa ve Kuzey Amerika’da enlem daireleri ile MS’in artan prevalans ve insidansı arasında bir ilişkili bulunur. Genetik faktörler, özellikle HLA-DRB1 haplotipinin dağılımı enlem eğimini (latitudinal gradient) kısmen açıklayabilir. Ayrıca, enlemlerle değişen çevresel risk faktörleri de etkili olabilir. Güneş ışığı alamamaktan kaynaklanan düşük D vitamini düzeyi en muhtemel nedenlerden biri olarak düşünülür. 1950’den beri MS prevalansında başlıca kadınlarda bir artış olmuştur. Bu gerçek bir artış olabileceği gibi, tıbbi olanaklara ve  doğru tanıya ulaşmanın nispeten kolaylaşması, hastalık yönetiminin daha iyi olmasından dolayı artan yaşam beklentisine bağlı da olabilir. Buna karşın, İtalya, Norveç ve ABD gibi bazı ülkelerde kadın ve erkeklerde MS insidansında fark bulunmamıştır. Kadınlarda MS insidansında artmanın, sigara ve oral kontraseptif kullanımı, obezite, iş yaşamına kadınların daha fazla katılması gibi çevresel risk etmenlerinin olası rolü öne sürülür.

Genel popülasyonla karşılaştırıldığında infeksiyonlar ve intiharlara bağlı ölümler MS’li bireylerde önemli ölçüde artmış olmasına karşın hastalığın belirti ve bulgularının, MS’li bireylerin %50’sinden fazlasında başlıca fatal seyir nedeni olduğu bildirilmiştir. Hastaların yaşam beklentisi 7-14 yıl azalmış olarak bulunmuştur, ancak yeni çalışmalarda bu azalma daha az belirgindir. Artmış standardize mortalite değerleri, erkeklerde, PPMS’li hastalarda ve yüksek engelliliği olanlarda daha yüksektir.

Risk Faktörleri

Multipl skleroz’un genetik yatkınlık ve çevresel risk faktörlerinin karşılıklı etkileşimlerinin sonucu olduğu biliniyorsa da hastalığın kesin nedenleri halen bilinmemektedir.

Yaşam biçimi ve çevresel etmenler 

Birçok çevresel neden MS riskine katkıda bulunabilir ve böyle bir risk herhangi bir özel zaman diliminde ortaya çıkarak hastalık riskini artırabilir. Ergenlik döneminde çevresel risk faktörlerine maruziyet MS için bir yatkınlık sağlar. Bazı etmenlere maruz kalma, örneğin gebelik sırasında düşük D vitamini düzeyi gibi, yaşamın diğer fazları sırasında etkili olabilir.  Multipl skleroz’da yaşam biçiminin ve çevresel risk faktörlerinin rolünü ayırt etmek güç olup, birkaç çalışma hariç, büyük ve prospektif çalışmalar nadirdir. En iyi belirlenmiş risk faktörleri ergenlerde ve erken erişkinlikte aktif ya da pasif tütünle etkileşim, güneş ışınlarından yoksun kalmak, Epstein–Barr virüs (EBV) infeksiyonu, düşük D vitamini düzeyleri ve ergenlik dönemi sırasında obezite olarak bildirilir. Diğer risk faktörleri olarak gece vardiyaları, aşırı alkol ve kafein kullanımı ve infeksiyöz mononükleoz öyküsü sayılabilir. Multipl skleroz’un immun aracılı patogenezinden dolayı, infeksiyon hastalıkları hastalığın başlangıcında olası tetikleyici etmen olarak öne sürülür. Araştırılan farklı patojenler arasında EBV infeksiyonu en sabit ve sağlam eşlikçidir.  Epidemiyolojik çalışmalarda EBV için MS’li hastaların %100’e kadarının seropozitif olması dikkate değer bulunur. EBV infeksiyonunun MS riskini hangi mekanizma ile arttırdığı aşikar değildir; çapraz reaksiyon veren T hücrelerinin ve antikorların yapımına yol açan moleküler benzerlik öne sürülür. EBV infeksiyonu ile artmış MS riskini destekleyen veriye karşın, doğrudan nedensel bir ilişki kurmak güçtür.                                                                                                                                                                                                 

Tütün kullanımı MS için sabit bir risk faktörü olarak gösterilmektedir ve artmış göreceli olasılıklar oranına [odds ratio (OR)] sahiptir.  Multipl skleroz riski ve tütün kullanımı doza bağlıdır. Pasif olarak tütünden etkilenme de artmış MS riskiyle birliktedir. Ayrıca tütün kullanımı, engelliliğin hızlı ilerlemesine, KİS’ten RMS’e, RMS’ten SPMS’e daha yüksek dönüşüm ile ilişkilidir. Direkt toksik etki (pulmoner iritasyon) ve indirekt sistemik etki (peribronşial lenfatik doku) birlikteliğinin bu durumu açıklayacağı düşünülür.

Güneş ışınlarıyla etkileşim, özellikle ultaviyole B radyasyonu, D vitamin düzeylerinin başlıca belirleyicisidir ve artan enlemlerle azalma eğilimindedir. D vitamini etki mekanizmaları tam olarak anlaşılmamıştır; bazı veriler D vitaminin aktif şeklini olan 1,25­dihidroksikolekalsiferol’un bağışıklık sistemi işlevlerini düzenlemede rolü olduğuna işaret etmektedir. Risk faktörlerinin bazılarının, özellikle EBV infeksiyonu ve sigara kullanımının, MS için yüksek risk yaratan insan lökosit antijenlerini (HLA) kodlayan genlerdeki polimorfizm gibi genetik risk faktörleriyle etkileşebileceği öne sürülmüştür.

Genetik etmenler

Ailesel MS’in prevalansı %5-20 arasında değişir; yakınlarda bütün MS fenotipleri için ~%13 olarak bildirilmiştir. Yaşla düzeltilmiş risk, monozigotik ikizlerde %35 iken, dizigotik ikizlerde %6, farklı zamanlarda doğan kardeşlerde %3 olarak bildirilmiştir. Multipl skleroz’da kalıtım poligeniktir ve her biri hastalık riskinde küçük bir artışa sebep olan çok sayıda gende polimorfizmleri kapsar. Bunlar arasında, HLA sınıf I ve HLA sınıf II genlerinde polimorfizmler MS için en yüksek riski yaratır.

Tüm genom asosiyasyon çalışmalarında, 200’den fazla genetik risk varyantı ayırt edilmiştir; her bir varyant hastalık riski üzerinde küçük bir etkiye sahiptir ve bu varyantların farklı kombinasyonları farklı hastalarda genetik yatkınlığa olası katkıda bulunur. Bu varyantların çoğu,  bağışıklık sistemini etkileyen molekülleri kodlar (HLA-DRB1*15:01 polimorfizmleri ve IL2 ve IL7R dahil, 6. kromozomda HLA genleri) ve bunlar diğer sistemik immun bozuklukların görülmesinde de risk yaratırlar. T hücre aktivasyonu ve proliferasyonu (IL2 ve IL7R gibi) ile birlikte doğal ve kazanılmış bağışıklığın diğer komponentlerinin de polimorfizmlerle birlikte hastalık tablosunda rolleri olduğu bildirilmiştir. MSS’de belirgin işlevleri olan bazı genlerdeki mutasyonların (MANBA ve GALC gibi) MS riskinde artma ile birlikte olduğu bildirilir. HLA genlerindeki bazı polimorfizmler çevresel etmenlerle etkileşebilir. D vitamini metabolizmasını etkileyen genlerdeki (GC ve CYP24A1)  polimorfizmlerin de MS riskinde artma ile birlikte olduğu bildirilir. Sigara kullanımı, EBV ve ergenlerde obezite ile HLA etkileşimi ve D vitamini ile MS gelişimi arasındaki ilişki birçok araştırmada incelenmiştir, sonuçlar tartışmalıdır. MSS bağışıklık sisteminde hastalık mekanizmalarına  katkıda bulunan MS yatkınlık genleriyle çevresel risk faktörlerinin etkileşiminin nasıl olduğunu aydınlatmak için daha fazla çaba gerekmektedir. 

 

Patofizyoloji

Patoloji

Bütün MS fenotiplerinin patolojik işareti, tipik olarak post kapiller venüllerin çevresinde yerleşmiş demiyelinizasyon alanları olan ve kan-beyin bariyerindeki bozulma ile karakterize fokal plaklardır. Kan-beyin bariyerinin bozulmasındaki mekanizmalar tam olarak anlaşılmış değildir, ancak indirekt  ve kemokine bağlı lökosit geçişli hasar kadar yerleşik hücre ve endotelial hücreler tarafından yapılan pro-inflamatuar sitokinler ve kemokinlerin de (TNF, IL-1β ve IL-6)  doğrudan rol oynar görünmektedir.

Kan-beyin bariyerinin düzeninin bozulması,  oligodendrosit kaybına, reaktif gliozise, nöroaksonal dejenerasyona, ileri inflamasyon ve demiyelinizasyona yol açan makrofajlar, T hücreleri, B hücreleri dahil aktifleşmiş lökositlerin MSS’ye girişinde trans-endotelial göçü arttırır.

Plaklar hem ak, hem de gri maddede oluşur ve tipik olarak beyin, optik sinirler ve medulla spinalis dahil MSS boyunca bulunurlar. Ak madde lezyonlarının anatomik yerleşiminin MS’in spesifik klinik belirti ve bulgularıyla uyumlu olduğu durumlar yanı sıra, uyumlu olmadığı tablolar da mevcuttur. Bütün MS plakları klinik belirti ve bulgu vermeyebilir (sessiz plaklar). Bunun yanı sıra, MS’li bireylerin konvansiyonel MRG incelemelerinde normal görünen ak madde daha ileri yöntemlerle incelendiğinde anormal bulgular elde edilebilir. Bu nedenlerle, MS’li bireylerde klinik ve MR bulguları bire bir ilişkili ve uyumlu olmayabilir.

 

Ak madde lezyonları: KİS ve RMS gibi hastalığın en erken fazları tipik olarak aktif demiyelinizan lezyonlarla karakterizedir. Bu lezyonlar baskın olarak lenfosit infiltrasyonu (başlıca CD8+ T hücreleri ve CD20+ B hücreleri ile az sayıda CD4+ T hücreleri), lezyon kenarlarında miyelin debrisi ihtiva eden aktifleşmiş mikroglia, miyelin kalıntıları içeren makrofajlar, bazen çok nükleuslu büyük, reaktif astrositler içerir. Aktif demiyelinizan plaklar PPMS’li ve SPMS’li hastalarda, inflamatuar olayların sıklığı azaldığı için, daha seyrek görülür. PPMS ve SPMS başlıca inaktif görünümde lezyonlarla karakterizedir. İnaktif lezyonlarda inflamasyon azalmış ya da bulunmazken aksonal kayıp, makrofajsız mikroglial aktivasyon artmıştır. Progresif MS’li hastalarda inaktif lezyonlarla birlikte aktif lezyonların bulunması ağır hastalık seyriyle daha fazla bağıntılı bulunur. Özellikle son yıllarda progresif tipte MS için geliştirilen ilaçlar bu grupta daha fazla etkili görünür. Kronik aktif plaklar ve yavaş genişleyen lezyonlar plakların diğer şekilleridir. Kronik aktif plaklar, daha uzun hastalık süresi olan ve SPMS’i olan hastalarda daha sıktır ve lezyonun kenarında makrofajlarla ve merkezinde daha az sayıda makrofajlarla karakterizedir. Tipik olarak SPMS’li hastalarda bulunan yavaş genişleyen lezyonlar, demiyelinizasyon alanı ile nitelenen inaktif bir merkez, lezyon kenarında aktifleşmiş mikroglia ve az sayıda miyelin debrisi içeren makrofajlarla karakterizedir; yanı sıra çok yavaş ilerleyen demiyelinizasyon ve aksonal hasarı gösteren akson kopmaları gözlenir.

Normal görünen ak madde: Multipl skleroz’lu hastalarda gözlenen tipik fokal lezyonlara ek olarak, makroskopik olarak normal görünen ak madde (NAWM “normal appearing white matter”), sıklıkla difüz inflamasyon ve nöroaksonal hasar gösterir.  Normal görünen ak madde bozuklukları RMS’li hastalarda da görülür, fakat progresif hastalarda daha ağırdır, aksonal dejenerasyon ve demiyelinizasyondan dolayı azalmış aksonal yoğunluk, başlıca lenfositlerden oluşan küçük, yuvarlak hücre infiltrasyonu, makrofaj infiltrasyonu, yaygın mikroglia aktivasyonu ve gliozis içerir. Multipl skleroz’da normal görünen ak maddedeki diffüz değişikliklerin, daha önce oluşup, iyileşme gösteren fakat aksonal hasara sebep olmuş MS plaklarından  (fokal lezyonlar)   kaynaklandığı düşünülür.                                                                                                              

Gri madde lezyonları: Multipl sklerozlu hastalarda ön beyin ve serebellumda yaygın kortikal demiyelinizasyon gözlenir. Bu durum, radyolojik izole sendrom (RİS) ve KİS gibi hastalığın en erken fazlarında bile gözlenebilir, PPMS ve SPMS’li hastalarda daha yaygındır; ekstrem olgularda korteksin %60’dan fazlası etkilenmiştir.

Lezyonlar derin gri madde çekirdeklerinde ve gri madde demiyelinizasyonunun ak maddedekinden daha geniş ve yaygın olduğu medulla spinalisin gri maddesinde de oluşabilir. Gri ve ak maddedeki demiyelinizasyonun altında yatan farklılıkların mekanizmaları netleşmemiş olmasına karşın, beyin-omurilik sıvısında (BOS) çözünebilen pro-demiyelinizan faktörlerin varlığı ve demiyelinizasyonu uyaran mekanizmaların farklılıklardan kaynaklanabileceği düşünülür. Kortikal lezyonlar belirgin olarak kortikal sulkuslar, beyin yüzeylerinin derin katlanma bölgelerinde bulunur ve sıklıkla topografik olarak meninkslerde inflamatuar infiltrasyonla ilişkilidir. Ayrıca, onların oluşumunu meninsklerden serbestleyen ya da BOS’da bulunan pro-inflamatuar mediatörlerle düzenlenmesi gerekir. Ak madde lezyonlarıyla kortikal lezyonlar karşılaştırıldığında gri ve ak maddede lezyon oluşumunu belirleyen farklı mekanizmaların bulunduğunu düşündüren bulgular elde edilir. Ak madde lezyonlarında,  kan-beyin engelinde daha az bozulma, daha az ödem,  daha düşük düzeyde inflamasyon (daha az sayıda infiltre olmuş mikroglia) makrofajlar ve demiyelinizasyondan  sonra daha etkili miyelin onarımı görülür.

Kortikal lezyonlarda, hem akson hem dendritlerde değişen derecelerde kopma ve nöronal apoptoz görülür. Nöronlar, aksonlar ve glia hücreleriyle birlikte önemli miktarda sinapsta kayıp sürece eşlik eder. Korteksteki fokal demiyelinizasyondan bağımsız,  MS’li hastalarda normal görünümlü kortekste azalmış sinaptik yoğunluk tanımlanmıştır.

Gri maddedeki yerleşimlerine göre, MS’li hastalarda 4 farklı tipte kortikal lezyon ayırt edilmiştir.  Tip I lezyonları, kortiko-subkortikal sınırda yerleşir ve hem gri hem de ak maddedeyi etkiler; tip II lezyonları küçük, perivenöz, intrakortikal lezyonlar olup,  beyinde ak maddeyi ve pial yüzeyi etkilemezler; tip III lezyonları korteksin subpial tabakasından (subpial lezyonlar) içeri doğru uzanır ve tip IV lezyonları korteks ve ak madde arasındaki sınırı geçmeyerek korteksin bütün kalınlığı boyunca uzanırlar. Multipl skleroz’lu bireylerde, birçok girusun kortikal şeridini etkileyen subpial demiyelinizasyon alanları ve genelde korteksin 3. ve 4. tabakalarından ileriye uzanmayan, sıklıkla meningeal inflamasyon ile ilişkili olan kortikal lezyonlara sık rastlanır. 

Remiyelinizasyon ve dejenerasyon: Multip skleroz’da ataktan sonra klinik iyileşmenin bir mekanizması olarak remiyelinizasyon oluşabilir ve gelecekteki remiyelinizasyonu düzenleyen tedaviler bakımından önem taşır. Remiyelinizasyon, tümüyle ya da yama tarzında çevresindeki normal görünümlü ak maddeden belirgin bir sınırla ayrılan ve ince miyelin kılıflı ve kısa internodlu aksonlarla karakterizedir. Remiyelinizasyon genellikle lezyon kenarlarına sınırlı ve kısıtlı, ya da yama şeklindedir ve bazı çalışmalarda farklı değerler bildirilse de, ak madde lezyonlarında yaklaşık %40-50 oranında, gri madde lezyonlarında %90’a kadar gösterilmiştir ve yaygınlığı çok heterojendir. Remiyelinizasyonda değişkenlik, hastanın yaşı, hastalık süresi, lezyon yerleşimi, oligodendrosit progenitor hücreler ve aksonal bütünlüğün varlığını içeren birçok faktöre bağlıdır. Büyük miktarlarda remiyelinizasyon sıklıkla MS’in daha erken dönemlerinde ve PPMS ve SPMS’in seyrek ya da olmadığı daha genç bireylerde gözlenir.  Multipl skleroz nöropatolojisinde, nörodejenerasyona sebep olduğu için, nöroaksonal kayıp özel ilgi ve araştırma alanıdır. Multipl skleroz’da nörodejenerasyon en erken dönemde ve geriye dönmeyen engelliliğe sebep olabilir.  Multipl skleroz’da aksonal kaybın derecesiyle, MS’in şiddeti arasında ilişki olup olmadığı bilinmez ve daha kapsamlı çalışmalar gerekir. Multipl skleroz’un farklı dönemlerinde oluşan farklı mekanizmalar, primer ya da sekonder bir olay olarak nörodejenerasyonu sürdürebilir.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     

İmmun Patofizyoloji

Multipl sklerozun altında yatan immunopatoloji konusundaki anlayışta önemli gelişmeler olmaktadır. Multipl skleroz ataklarının T hücre aracılı geliştiği şeklindeki geleneksel görüş periferde T ve B hücreleri ve miyeloid hücreler ile MSS’deki mikroglia ve astrositler arasındaki anahtar iki yönlü etkileşimlerin ortaya konmasıyla değişmiştir.           

Periferik bağışıklık sistemi, hücreleriyle MSS’deki yerleşik hücrelerden MSS’ye yeni inflammatuar hücre toplanmasına yönelik çeşitli inflamatuar mediatörler serbestler ve demiyelinizasyon ile MSS parenkiminde inflamasyon başlatır. Ek olarak, periferde ve MSS bölümlerindeki inflamatuar mekanizmalar MS patofizyolojisini oluşturur. Başlıca mikroglia ve astrositler olmak üzere homeostatik bozuklukları olan MSS yerleşik hücrelerinden sitokin, kemokin ve reaktif oksijen türleri gibi nörotoksik inflamatuar mediatörler serbestlenerek bunlar nöroaksonal hasar ve nörodejenerasyona katkıda bulunur. Günüzdeki MS tedavilerinin ana hedefi MSS bölümlerindeki inflamasyonu ve onunla ilişkili nörodejenerasyonu azaltmak ve durdurmaktır. Mevcut tedaviler, inflamasyon üzerinde büyük ölçüde etkili görünmekle birlikte, nörodejenersyona etkili tedaviler için daha ileri moleküler ve klinik çalışmalara ihtiyaç vardır.

T hücre ilişkisi: Multipl sklererozu tarihsel açısından değerlendirdiğimizde, hastalarla yapılan çalışmaların temelinde ve en sıklıkla MS’in hayvan modeli olarak kullanılan deneysel alerjik ensefalomiyelit’te (DAA) ataklar; CD4+ T ve, CD8+ hücrelerini kapsayan başlıca anormal aktive olmuş ya/ya da yetersiz düzenlenmiş pro-inflamatuar MSS’ye spesifik efektör T hücreleri ile ortaya çıkar. Bu olaylarla, CD4+ T ve CD8+ hücrelerinin MSS parenkimine girmesiyle, perivasküler demiyelinizasyon, glial hücre aktivasyonu ve nöro-aksonal hasar meydana gelir.  Multipl skleroz’da efektör T hücrelerin anormal aktivasyonunun nedenlerinden biri düzenleyici T (Treg) hücrelerinin işlevlerindeki yetersizliktir. MSS’ ye spesifik efektör T hücrelerinin Treg hücrelerinin aracılık ettiği düzenlemeye direnci olduğu, bu nedenle efektör T hücre çoğalması ve aktivasyonu düzenlenemeyerek bu hücrelerin MSS’ye geçişleri MS plak oluşumunda rol oynar.

Ayrıca,  anormal pro-inflamatuar efektör T hücre fonksiyonlarıyla desteklenen, MS’li hastaların kanlarında azalmış sayılarda ya da yetersiz düzenleyici yanıtlarla CD46­eksprese eden indüklenmiş tip 1 düzenleyici hücrelerde, CD39­ekspresse eden Treg hücrelerinde, IFNγ­ eksprese eden Treg hücrelerinde ve folliküler Treg hücrelerinde anormalik olduğu bildirilmiştir.

En yaygın olarak sürece karışan hücreler pro-inflamatuar T hücreleri olup,  IL-17 eksprese eden CD4+T hücreler  (Th17 hücreler olarak bilinir) ve CD8+ T hücreleri MS’li hastaların periferik kanlarında ve MSS’de artar. Bu hücrelerin,  oligodendrositlerin ve nöronların doğrudan hasarına ve makrofajlar gibi diğer hücrelerin aktivasyonuyla indirekt doku hasarına katkıda bulundukları spekülasyonu yapılırsada, doğrudan doku hasarının kesin mekanizmaları bilinmez.

Multipl skleroz’da rolü olan diğer efektör T hücre alt grupları, IFNγ­ sekrete eden CD4+ T hücreler (Th1 hücreler) ve granülosit– makrofaj koloni­ stimüle eden faktör (GM­CSF) eksprese eden CD4+  ve CD8+ T  hücreleridir. GM­CSF’nin rolü MS’de tam olarak tanımlanmamıştır, fakat DAA modelinde GM­CSF’nin miyeloid ve CD8+ mukozaya eşlik eden değişmez T (MAIT) hücreleri aktive ettiği gösterilmiştir.

Sorumlu antijenlerin rutin olarak ayırt edilememesine karşın, periferik kan ve MSS’de makrofajlar, dendiritik hücreler ve mikroglia gibi miyeloid hücreler ve B hücreleri gibi antijen sunan hücreler (ASH)  tarafından T hücrelerine antijen sunulması gerekir.

Bir uzlaşma olmamasına ve bazı çalışmalarda immunolojik yanıtın yöneldiği antijenlerin nöronal ya da glial hücreler üzerinde bulunduğu bildirilmesine karşın, MS’de hedef antijenlerin miyelinle ilişkili antijenler olduğunu gösteren çok sayıda çalışma vardır.  T ve miyeloid hücreler arasındaki önemli iki yönlü etkileşimlerin, hem pro- hem de anti-inflamatuar  özellikteki efektör yanıtları şekillendirebildiği yıllardır bilinmektedir. B hücreleri ve miyeloid hücreler, bağışıklık sistemi hücrelerinin etkileşimlerini ve MS’de atakların altında yatan trafikte bir rolü olma olasılığı olan Th1 ve Th17 hücre yanıtlarını yönetebilirler.

Bu nedenle MS’li bireylerde dolaşımdaki miyeloid hücreleri;  microRNA miR­155 ekspresyonu ve Th1 ve Th 17 gibi hücre farklılaşması ile ilişkili TNF, IL­12, IL­6, IL­23 ve IL1β gibi pro-inflamatuar sitokinler ile, aşırı derecede pro-inflamatuar profile sahiptirler. Multipl skleroz’da anormal aktive olmuş bağışıklık sistemi hücrelerinin MSS’ye nasıl girdikleri günümüzde ilgi odağıdır ve tedavi bakımından önemlidir. Kan–beyin engelinin dolaşımdaki hücre ve makromoleküllerin MSS’ye geçişini kısıtlaması nedeniyle SS’nin immunolojik açıdan özel ve korunmuş bir bölge olduğu düşünülür. MS’li hastalarda kan-beyin engelinin MSS parenkimine pro-inflamatuar sitokinlerin göçü kolaylaşacak şekilde bozulduğu gözlenmiştir. Ayrıca MSS’de lenfatik drenaj sistemi gösterilmiştir. Normal bağışıklık gözetiminin (immune surveillance) bir parçası olarak, MSS ile bağışıklık sistemi sürekli olarak etkileşebilir ve MS’de, hastalığın seyri sırasında olasılıkla iki yönlü trafik oluşur. Periferde aktifleştikten sonra immun hücreler, MSS’yi kapsayan, kemokin ve adezyon molekülleri gibi etkili doku infiltrasyonu sağlayan hücre yüzey moleküllerini arttırır. CC- gibi kemokin reseptör 6 (CCR6), CCR2 ve CCR5 ve hücre yüzey glikoproteininin MUC18 (MCAM olarak da bilinir) DAA modelinde ve olasılıkla MS’de,  MSS’ye, lenfoid dokulardan kana efektör T hücre trafiğine katkıda bulunduğu düşünülür. Ayrıca, “junctional adhesion” molekül benzeri (JAML) moleküllerin CD8+ T hücrelerinin ve monositlerin beyin endotelinden göçünde bir role sahip olduğu bilinmektedir. Öte yandan,  CD8+  ve CD4+ T hücreleriMSS’ye girişte MUC18 kullanılırken, ninjurin 1,  miyeloid hücrelerin MSS’ye göçüne selektif olarak katılır.

Ayrıca, post-kapiller venül, kan-beyin bariyerine ek olarak (klasik perivasküler MS lezyonlarının yeri olan) bağışıklık sistemi hücreleri MSS’ye (olasılıkla) subaraknoid aralık ve kan-BOS engelini aşarak  girerler. Farklı bariyerlerden giriş yapan bağışıklık sistemi hücrelerinin alt gruplarının trafiği ile ilişkili olan molekülleri ayırt etmek,  daha seçici tedavi hedeflerini geliştirmede rehberlik edebilir. Multipl skleroz’da yeni inflamatuar lezyon oluşumunun altında yatan en erken moleküler mekanizmalar, periferden bağışıklık sistemi hücrelerinin infiltrasyonunu sağlayan bu bariyerlerdeki bozuklukları kapsar. Multipl skleroz’da altta yatan remisyonun biyolojisi de iyi anlaşılmamıştır; sadece pro-inflamatuar efektör hücre aktivitesindeki pasif bir azalma  remisyonu açıklamaya yeterli olmayıp, Treg hücre aktivitesi gibi bağışıklık yanıtlarını etkileyen mekanizmalarla ilişkili olması olasıdır. Remisyonun, aktifleşmiş pro-inflamatuar hücrelerde artmış yüzey proteinlerinin, onları daha duyarlı ve diğer bağışıklık sistemi hücreleri tarafından yok edilmeye duyarlı hale getirmesi ve buna bağlı aktifleşmenin uyardığı hücre ölümünün sonucunda geliştiği düşünülür. Birçok çalışma, miyelin reaktif T hücrelerinin apoptozunun MSS’deki inflamasyonu söndürerek olumlu etkilerde bulunduğunu bildirir.

B hücre ilişkisi: Multipl skleroz ataklarının gelişmesinde B hücrelerinin rolü olduğu anti-CD20 antikorları gibi B hücrelerine yönelmiş selektif tedavilerin MS’de etkileyici sonuçları temelinde ortaya çıkmıştır. CD20-eksprese eden T hücrelerinin (bu hücreler anti-CD20 tedavisi ile de azalmaktadır) küçük bir alt grubuna, MS patogenezi ile ilgili özel bir fonksiyon atfedilmemesine karşın,  bu alt grup birçok araştırıcının ilgi alanı olmaya devam etmektedir. Sağlıklı bireyler tipik olarak MSS’de  düşük antikor düzeylerine sahiptir (normal oran   ~1:300,  MSS : Çevre). Multipl skleroz’lu bireyler MSS içerisinde anormal oranlarda artmış antikor yapımına sahiptir. Bu antikorlar, örneğin artmış immunglobulin sentez oranları ve BOS’a sınırlı oligoklonal bandların (OKB) varlığı olarak bilinir.

Bu bulgular, MS’de anti-B hücre tedavilerinin temelini oluşturur. Anti-CD20 tedavileri ile atak oranında azalma saptanırken, hastalarda BOS immunglobulin profilinde çok az, ya da hiçbir değişiklik olmaması, MS ataklarında B hücrelerin antikordan bağımsız bir rolü olabileceğini düşündürmektedir.

Bu antikordan bağımsız işlevlerin, çevrede hücresel immun etkileşim kaskadına, B hücrelerinin ya/ya da MSS’de T ve miyeloid  hücreleri cezbedebilme  ve aktifleştirebilme yetenekleriyle katkıda bulunmaları muhtemeldir. Multipl skleroz’lu bireylerden alınan B hücreleri, IL-6, GM-CSF, TNF ve lymphotoxin –α gibi pro-inflamatuar sitokin üretiminde anormal bir egilim gösterirken, IL-10 gibi düzenleyici sitokinler bakımından yetersizdir. Pro-inflamatuar B hücrelerinin bir alt grubu,  yüksek düzeylerde TNF ve IL-6 oluşturan, fakat IL-10 eksprese etmeyen, CD27+ GM­CSF­exprese eden hafızalı B hücreleri olup, MS’li bireylerin dolaşımında artmış sayılarda bulunmuş ve aşırı yanıt verme profiline sahip oldukları bildirilmiştir.

Multipl skleroz’lu bireylerden alınan B hücreleri, sapmış sitokin yanıt profili TNF ve IL-6 vasıtasıyla anormal Th1 ve Th17 hücre yanıtlarını ve temel olarak ataklarda rol oynayan hücresel bağışıklık kaskadına katkıda bulunan GM-CSF vasıtasıyla pro-inflamatuar miyeloid hücre yanıtlarını oluşturabilir. Bu bilgiler ışığında, anti-CD20 B hücrelerini tüketen tedaviler, Th1 ve Th17 hücrelerin pro-inflamatuar ve MS’li hastalarda miyeloid hücre pro-inflamatuar yanıtlarını azaltır. Aksine, anti-CD20 tedavisi kesildikten sonra yeniden ortaya çıkan çoğunluğu naive B hücreleri GM-CSF, IL-6 ve TNF azalmış, IL-10 artmıştır. Bu hücreler MS’li bir hasta alt kümesinde immun düzenleyici etkiye sahiptir. Bu hastalarda potansiyel olarak tedavi etkisinin devamlılığına katkıda bulunur ve pro-inflamatuar hafızalı B hücrelerin yeniden ortaya çıkışına kadar tedavi etkisinin sürüp sürmeyeceği hala araştırmacıların ilgi alanıdır.

 

Multipl skleroz ataklarının,  pro-inflamatuar ve anti-inflamatuar B hücreleri arasındaki dengede değişikliklerle de yönetilmesi olasıdır.

 

Klinik Belirti ve Bulgular

 

 

Klinik izole sendrom

                                                                   

İnflamatuar demiyelinizan hastalıklar yelpazesi içerisinde monosemptomatik, yineleyen ve kronik progresif tabloların, tanı ve ayırıcı tanısını yapmak, MS gelişme riskini belirlemek, tedavi yaklaşımları bakımından önemli olmakla birlikte, ilk 5 yıl içerisinde bu sonuca ulaşmak her zaman mümkün olmayabilir.

Monosemptomatik/polisemptomatik başlayan ilk tablo genellikle medulla spinalis sendromları (miyelopati), “recurrent” optik nevrit (ON) ya da beyinsapı sendromları (paroksismal pozisyonel vertigo, trigeminal nöropati vb) olarak ortaya çıkar; bu ilk atak tablosu, KİS olarak tanımlanır. Bu hastalarda, sessiz bir seyir sonrasında  (genellikle 2-5 yıl) MS gelişme riski oldukça yüksektir ve bu risk zaman geçtikçe artabilir. KİS tek belirtinin görüldüğü monosemptomatik bir süreç olabileceği gibi, beyinsapı tutulumlarında birden fazla sistemin etkilendiği polisemptomatik belirtilerle ortaya çıkabilir. KİS olgularının ortalama 5 yıl içinde  %43’ü, 10 yıl içinde  %59’u, 15 yıl içinde ise %70’inin klinik kesin MS’e dönüştüğü bildirilmektedir.  KİS olarak adlandırılan ilk demiyelinizan olayda izole ON, inkomplet transvers miyelit ve izole beyinsapı ve serebellar sendromlar görülebilir. Genç erişkinlerde görülen akut-subakut başlangıçlı (2-3 hafta içinde) olan semptomların en az 24 saat sürmesi ve ateşin eşlik ettiği bir infeksiyon bulgusu ya da ensefalopatinin olmaması gerekir. Klinik, demografik ve radyolojik özellikleriyle KİS düşünülen bir hastada diğer laboratuvar ve görüntüleme yöntemlerinden yararlanılarak etyolojide rol oynayabilecek diğer nedenler dışlanmalıdır. Diğer nedenler dışlandıktan sonra bu klinik tablonun MSS demiyelinizan hastalığına bağlı gelişen bir durum olabileceği düşünülmelidir. Genel olarak klinik pratikte, KİS tablosu ile gelen hastaların klinik, radyolojik, laboratuvar ve paraklinik yöntemler ile değerlendirilmesi, diğer olasılıklar dışlandıktan sonra, hastaların klinik ve MRG incelemeleriyle takibi önerilir. KİS’de başlangıç yaş ortalaması hastaların % 70’inde MS’e benzer şekilde 20-40 yaş arasındadır. Çocuklardaki KİS bulguları erişkinlerdekine benzer olarak genelde monofazik ve monofokaldir. KİS tanısı için kullanılabilecek patognomonik bir belirteç yoktur. Tanı, klinik bulguların laboratuvar verileri ile desteklenmesine dayanır. MRG, BOS incelemesi ve uyandırılmış potansiyeller (UP) klinik olarak tanı koyma yetersizliği olduğunda değerlendirmeye alınmaktadır. Multipl skleroz hastalarında, klinik başlangıç belirti ve bulgularına bakıldığında hastaların %18’inde izole ON tek başına ilk belirti iken, %9’unda ilk belirti olarak izole beyinsapı disfonksiyonu, %52’sinde izole kortikospinal tutulum, %21’inde ise bu belirtilerin kombinasyonu görülür. KİS tanısında öykü ve ayrıntılı nörolojik muayene yanında en önemli paraklinik bulgu hastanın MRG bulgularıdır. KİS’in klinik özelliklerini taşımayan, klinik belirti olmadan değişik nedenlerle çekilen MRG’de MS ile uyumlu bulgular elde edildiğinde bu tabloya radyolojik izole sendrom (RİS) adı verilir ve bu hastalarda tanı ve ayırıcı tanı önemli yer tutar. KİS düşündüren olgular,  klinik ve radyolojik özellikleri dikkate alınarak beş alt grupta değerlendirilmektedir. Klinik başlangıcın monofokal veya multifokal olması, MRG’de lezyon olup olmamasına göre bu alt gruplar belirlenmektedir (Tablo 1)

Tablo 1. Klinik izole sendrom alt tipleri

Tip 1: Klinik monofokal, en az 1 asemptomatik MRG lezyonu (MS riski yüksek)

Tip 2: Klinik multifokal, en az 1 asemptomatik MRG lezyonu (MS riski yüksek)

Tip 3: Klinik monofokal, MRG normal olabilir

Tip 4: Klinik multifokal, MRG normal olabilir

Tip 5: Demiyelinizan hastalık düşündürecek klinik yok, MRG düşündürebilir  (İzole radyolojik sendrom)

 

Klinik ve radyolojik olarak tip 1 ve tip 2 alt gruplarında yer alan hastaların ikinci bir atak geçirme riski yüksektir. Klinik olarak etkilenen nörolojik sistem sayısı ve MRG’de mevcut lezyon sayısı artıkça klinik kesin MS’e dönüşme riski de artış göstermektedir. Multipl skleroza dönüşme bakımından tip 1 ve tip 2 en fazla riske sahip olmakla birlikte KİS’in her tipinden sonra MS gelişim riski vardır. KİS’in MS’e dönüşmesi bakımından; MRG, BOS, klinik, genetik, çevresel, bilişsel ve immunolojik birçok faktör etkili olmakla birlikte, klinik pratikte MRG ve BOS bulguları rutin olarak kullanılmaktadır. Tip 5’de MRG’deki demiyelinizan lezyonlara eşlik eden klinik belirti ve bulgu yoktur. Bu tablo, RİS olarak sınıflandırılır. Bu hastalar klinik olarak MSS demiyelinizan hastalığına ait klinik öykü ve muayene bulgusu olmamakla birlikte, başağrısı, kafa travması gibi herhangi bir başka nedenle beyin MRG yapıldıktan sonra saptanan ak madde lezyonları nedeniyle genel olarak MS ön tanısıyla nöroloji polikliniklerine başvurmaktadır. Bu hasta grubunda diğer tanı olasılıkları dışlandıktan sonra hasta bazında klinik ve MRG incelemeleri ve takibi planlanabilir. Bu olgulardaki beyin lezyonlarına medulla spinalis lezyonları eşlik ederse, izleyen 5 yıl içinde klinik olarak kesin MS’e dönüşme olasılığının yüksek olduğu, medulla spinalis lezyonları 3 vertebra korpusunu aşıyorsa ve serumda NMO-IgG antikoru pozitif bulunursa nöromiyelitis optika gelişme riski yönünden hastanın değerlendirilmesinin uygun olduğu  bildirilir. RİS ve KİS olgularının hastalık sürecini kontrol eden tedavi programına alınıp alınmayacağı tartışmalıdır.

 

Tablo 2. Klinik izole sendrom hastalarının klinik kesin multipl skleroz’a (KKMS) dönüşme riskini artıran bulgular

Klinik belirtiler ·         Motor ·         Beyinsapı ·         Serebellar ·         Multifokal başlangıç ·         Tam düzelmeyen ilk atak

MRG ·         Barkhof kriterlerine uygun olmak ·         Birleşme eğilimi gösteren lezyonlar ·         Beyin atrofisi ·         Medulla spinalis lezyonu bulunması

BOS ·         Oligoklonal band (OKB) varlığı ·         Ig G indeks yüksekliği ·         Kemokin (CXCL 13) artışı              ·         Nöroaksonal proteinlerin (tau gibi) artışı ·         Rubella, varicella, kabakulak virüs antijenlerine B hücre cevabı varlığı

Patolojik uyandırılmış potansiyel  çalışmaları

Çevresel faktörler (Vitamin D, sigara kullanımı)

Genetik faktörler (HLADRB1*1501)

 

KİS hastalarında BOS OKB pozitifliği MS riskini arttırmaktadır. Beyin-omurilik sıvısı, MRG lezyonu olmayan veya az olan KİS ön tanılı hastalarda, tanı, ayırıcı tanı ve MS’e dönüşüm riskinin belirlenmesinde yardımcıdır. MRG’nin negatif olduğu KİS hastalarında, BOS OKB pozitifliği MS gelişme riskini %4 ile 23 oranında arttırmaktadır. Hem MRG, hem de BOS negatif KİS hastalarında daha az sıklıkta olsa da, MS’e dönüşüm görülebilmektedir.

KİS bulgusu eğer klinik olarak kişinin günlük yaşamını etkilemeyecek kadar hafifse hiçbir tedavi gerekmeden kendiliğinden düzelme gösterebilir; bunun için düzelme devam ediyorsa 15 güne kadar beklenebilir. Düzelme olmaz ya da bulgularda artma görülürse, yüksek doz kortikosteroid (atak tedavisi) ile tedavi edilir. Klinik tablo günlük işlev kaybına yol açıyorsa, başlangıçtan itibaren hastaya steroid (atak) tedavisi uygulanmalıdır. Kuzey Amerika Optik Nevrit Çalışmasında üç günlük intravenöz metil prednizolon (İVMP) ve ardından günlük oral prednizon tedavisinin plaseboya oranla görme keskinliğini daha hızlı düzelttiği gösterilmiştir. Bir yılın sonunda görme keskinliği açısından aktif tedavi ve plasebo alan gruplar arasında fark olmadığı bildirilmiştir. Yüksek doz kortikosteroid tedavisine karşın, klinik olarak düzelme görülmeyen ağır bir ataktan sonra, ilk iki hafta içerisinde yapılan plazmaferez sonrası klinik düzelme görülebildiği bildirilir.

KİS tanısı alan kişilerin, hastalık sürecini değiştiren tedavi alıp almayacağı konusu tartışmalıdır. KİS hastalarında erken tedavi başlanması yönündeki yaklaşım, aksonal hasarın erken dönemde var olabileceği ve geri dönmeyeceği görüşünden kaynaklanır.  Bununla birlikte, günümüzde kabul edilen ortak görüş, KİS olan bireylerde tüm klinik ve demografik özellikler birlikte değerlendirilerek uygun hastalarda uzun süreli tedavilerin kullanılması şeklindedir. Genel olarak immunomodulatuar tedavilere ikinci atak sonrası başlanılmaktadır. Ağır bir klinik atak geçiren ve beyin MRG lezyon yükü fazla olan, medulla spinalis lezyonları bulunan KİS olgularında ileride engellilik gelişme riski yüksek olduğundan, multifokal başlangıçlı, klinik düzelmenin tam olmadığı hastalarda ya da MS tanısının MRG ile zaman ve MSS’de yayılımın erkenden ortaya konabildiği hastalarda, yüksek atak riski göz önüne alınarak hastalık sürecini kontrol eden tedaviler önerilebilir. KİS için immunomodulatuar tedaviler, ABD, Kanada ve bazı Avrupa ülkelerinde onaylı olmasına karşın, Türkiye’de onaylı değildir.

 

Multipl sklerozun başlangıç ve seyrinde görülen belirti ve bulgular

                

Multipl sklerozda çok odaklı MSS tutulması, akut kötüleşmeler ve iyileşmeler ya da nörolojik bulguların yavaş ilerlemesi şeklinde olabilir. Birçok hastalıktan farklı olarak MS’de belirtiler ve bulgular bireyden bireye farklılıklar gösterir. Multipl sklerozun belirti ve bulguları MSS’de oluşan nöropatolojik değişikliklere bağlı olarak ortaya çıkar. Sporadik MS olgularıyla, ailesel MS olgularının başlangıç belirtileri ve seyir sırasındaki klinik tabloları istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık göstermemiştir. Multipl skleroz, MSS’nin birçok bölgesini etkilediği için, farklı zamanlarda, çok farklı klinik görünümlerle karşımıza çıkabilir (Tablo 3).

 

 

Tablo 3. Multipl sklerozda başlangıç dönemi ve hastalık seyrinde görülen belirti ve bulgular

                             

Belirti ve Bulgular	Başlangıç Belirti /Bulguları (%)	MS Seyrinde Belirti/Bulgular (%)
Görsel (optik nöropati)	23	90
Beyinsapı	40	70
Motor	42	88
Duysal	52	70
Serebellar	13	50
Genitoüriner/bağırsak	10	78
Bilişsel/psikiyatrik	4	3
Paroksizmal semptomlar	5	20

 

 

Multipl sklerozda görülen belirti ve bulgular, akut inflamasyon, ödem ve demiyelinizasyondan ileri gelen birincil belirtiler olarak; optik nevrit, nistagmus, internükleer oftalmopleji ve 6. sinirin intraaksiyel tutulumuna bağlı görme bozuklukları, nistagmusa bağlı görüntü titremesi (osilopsi), çift görme, hemiparezi, monoparezi, paraparezi, kuadriparezi, kaslarda sertlik (spastisite), yorgunluğun yanı sıra sıklıkla taraflarda, gövdede, bazen yüzde kısa süreli geçici, bazen uzun süreli, ilerleyici yanma, uyuşma, karıncalanma, sıkıştırıcı, batıcı ağrı (nöropatik ağrı) şeklinde duysal belirtiler, serebellar dizartri, taraf ve gövde ataksisine bağlı dengesizlik, baş dönmesi (vertigo /dizziness), medulla spinalisteki bazen de beyin ve beyinsapındaki merkezlerin etkilenmesine bağlı mesane-barsak sorunları, cinsel işlev bozuklukları ve serebral tutuluma bağlı bilişsel işlev bozukluklarıyla karşımıza çıkar. Birincil belirtilerin komplikasyonları olan ikincil belirtiler ise kontraktürler, idrar yolu infeksiyonları, spastik ve megakolon, bası yaraları, azalmış kemik kalsifikasyonu ve ileri dönemlerde yatağa bağlı hastalarda görülen kas atrofileridir. Kronik bir hastalığa eşlik eden psikolojik, mesleki ve sosyal sorunlar da hastalığın üçüncül belirtilerini oluşturur.

Klinikte gözlenen birçok bulgu ve belirti MS için niteleyicidir, fakat çok azı hastalık için patognomoniktir. Aksine, bazı belirtiler atipik, bazıları ise farklı tanıya götürecek kadar nadirdir. Son zamanlarda, gri madde etkilenmesi gösterilmesine karşın genellikle ortaya çıkan belirtiler ak madde hasarına bağlıdır. Başlangıç monosemptomatik ya da polisemptomatik olabilir. Hastaların çoğunda, belirtiler saatler veya günler içinde artarak ortaya çıkar, tipik olarak 2-10 hafta sürebilir, izleyerek bazen kendiliğinden düzelir, bazen de tedavi ile düzelebilir. Hastalığın ilk beş yılında hastaların çoğunluğunda düzelme tamdır. Atakların yaklaşık %40’ı kalıcı sekeller bırakabilir.

Multipl skleroz belirtileri dalgalanabilir ve belirtilerinin %80’i aynı bölgeden yineler. Bunlardan en tipiği Uhtoff fenomenidir. Bu tabloda görme bulanıklığı güçlü bir egzersizin ardından ya da pasif olarak ısıya maruz kalmakla ortaya çıkar ve vücut ısısı normale dönünce ya da dinlendikten sonra geçer. Ateşle birlikte araya giren infeksiyonlar belirti ve bulguları kötüleştirebilir (yalancı atak) ve genelde ateşin kontrol altına alınmasıyla 24 saatten kısa sürer, gerçek atak ile karışabilir. Isı duyarlığı, olasılıkla demiyelinizasyona uğrayan miyelinli liflerdeki ileti bloğu ile ilgilidir. En sık görülen belirtiler arasında görme bozukluğu, kas kuvvetsizliği, duysal belirtiler, dengesizlik, başdönmesi, çift görme, yorgunluk, idrar, gaita inkontinansı ve retansiyonu, unutkanlık  sayılabilir. Dünya Sağlık Örgütü (WHO) MS’in nörolojik hastalıkların büyük çoğunluğunun ayırıcı tanısına girebileceğini bildirilmiştir. Burada sık karşılaştığımız belirti ve bulgulardan kısaca söz edilecektir.

 

 

Duysal belirtiler ve bulgular

 

Multipl sklerozda en sık karşılaşılan ilk başlangıç belirtilerindendir ve sonuçta hemen tüm hastalarda ortaya çıkar. Multipl skleroz, hem pozitif duysal belirtilere hem de negatif duysal belirtilere neden olabilir. Sıklıkla hastalar tarafından, uyuşma, karıncalanma, donukluk hissi, yanma, donma, sertleşme, betonlaşma, elektriklenme şeklinde tanımlanan parestezilerle ortaya çıkar, geçici olmaya eğilimli bu duysal belirtiler hasta ya da hekimler tarafından başlangıçta önemsenmeyebilir. Bu belirtilerin çoğu, daha sonra geriye dönük öğrenilebilir. Nörolojide MS’deki kadar yoğun ve çok çeşitli, gelip geçici, anatomik bölgelere bazen uyan, ama çoğunlukla uymayan atipik duysal belirtilerle ortaya çıkan ve seyreden başka bir hastalık olmadığı söylenebilir. Duyu kaybının yanı sıra paresteziler, dizesteziler ve hiperesteziler de sıktır.  Bunların bölgesel dağılımları farklılık gösterebilir, bir ya da iki ekstremitede, ekstremitelerin bir bölgesinde, gövde, yüz ya da kombinasyon şeklinde görülebilir.

Genç bir kadında tek bir yüz yarısında akut/subakut gelişen,  sübjektif ya /ya da objektif duyu kusuru (trigeminal nöropati) hemen daima, öncelikli olarak MS’i düşündürür.

Multipl sklerozun en çarpıcı nüksleri,  duysal medulla spinalis sendromları, Brown-Séquard sendromu, Lhermitte belirtisi ve Oppenheim’ın kullanılmayan el sendromudur. Sık karşılaşılan tablo, bir ayaktan ya da elden uyuşma ve karıncalanmanın başlaması, izleyerek önce ipsilateral sonra kontralateral yükselmesidir. Eşlik eden diğer belirtiler, sıklıkla dengesizlik, zaaf, idrar yetiştirememe, kabızlık, Lhermitte belirtisidir.  Brown- Séquard sendromu, duysal disosiyasyon ve hemiparezi /paraparezi ile ortaya çıkabilir. Duysal medulla spinalis sendromu, ilk belirtilerin ipsilateralinde medial arka kordondan başlayan, gelişen bir demiyelinizan lezyonu yansıtır. Vücudun bir tarafında kuşkulu bir duyu kaybı meydana gelebilir. Duysal medulla spinalis sendromları MS’de sıktır. Genç bir bireyde ortaya çıktığında MS’i düşündürür, kolayca düzelir, tekrarlayabilir ve kortikosteroid tedaviye genelde yanıtlıdır.

 

Oppenheim’ın kullanılmayan el sendromunu gösteren hastalar, sübjektif uyuşukluğun yanı sıra diskriminatif ve proprioseptif işlevleri kaybederler (astereoanestezi).  Bu, el yazısında ve bilgisayar kullanmada, düğme ilikleme, objeleri tutmada, özellikle göz kontrolü kalktığında, güçlüklere yol açar. Bu durum alt ekstremite belirtileri olmaksızın iki yanlı olarak ortaya çıkabilir. Sorumlu lezyon ya servikal medulla spinaliste ya da beyinsapında lemniskal yollardadır. Bu sendrom, genellikle aylar içinde yinelerse de serimizde 12 yıl yinelemeyen, KİS olarak kalmış, 2 aile bireyinde MS bulunan, bir olguda ortaya çıkmıştır. Bu olgu, 15 yıl sonra, ataklı, yavaş progresif bir paraparezi tablosu geliştirmiştir ve tedavi altında izlenmektedir. Oppenheim’ın kullanılmayan el sendromu çok özgül bir belirtidir ve nadiren diğer nedenlere bağlı olarak ortaya çıkabilir.

Ağrı:  Hastaları sıklıkla rahatsız eden ağrı MS’in niteleyici bir belirtisi değildir. Sıklıkla, alt ekstremitelerdeki parestezik/dizestezik/nöropatik ağrılar şeklinde görülür. Medulla spinalisin kök giriş bölgesindeki lezyonlarından ileri gelen radiküler ağrı paroksizmleri, seyrek olarak görülür; bacak ya da gövdeyi saran rahatsız edici basınç, sıkışma duyuları ile nitelenir. Multipl sklerozdaki diğer bir ağrı şekli %5 oranında hastalığın seyrinde görülen trigeminal nevraljidir.  Trigeminal nevralji genç bir kadın hastada, iki yanlı olarak görüldüğünde  MS ilk akla gelmesi gereken tanılardan biridir. Elli yaşından önce ortaya çıkan, bilateral trigeminal nevraljinin altında sıklıkla MS bulunur; %1 oranında medikal tedaviye yanıt vermeyen bu tabloda cerrahi girişim gerekebilir, nüksler olabilir.

Paroksizmal belirtiler MS için niteleyicidir. Paroksizmal tonik spazmlar, paroksizmal duysal ataklar, Lhermitte belirtisi, paroksizmal dizartri ve ataksi, aralıklı diplopi vb. klinik tablolar da ortaya çıkabilirler. Paroksizmal belirtiler,  aksondaki bir Ranvier boğumundan diğer Ranvier boğumuna sıçrayarak (saltatory conduction) yayılan elektriksel uyarının, komşu demiyelinize aksonlarda enine yayılımı yani efaptik transmisyonuyla oluşur. Belirtiler tipik olarak süre bakımından kısadır, (saniyelerden 2 dakikaya kadar) ve sık olarak oluşur, bazen günde onlarca/yüzlerce kez yinelenebilir. Hiperventilasyon, bazı duysal uyarılar, sıcak ve postürle uyarılabilir.

Servikal medulla spinalisteki arka kordonu sıklıkla tutan MS plakları, başın öne eğilmesiyle, sırta, kollara, bazen bel ve bacaklara ya da göğse yayılan, saniyeler süren fakat günde 5-100 kez tekrarlayan bir elektriksel akıma yol açabilir. Lhermitte belirtisi adı verilen bu paroksizmal belirti daha önce de söz edildiği gibi, atak döneminde aktif lezyon zemininde yüzlerce kez tekrarlayıp hastayı rahatsız edebilir, izole bir belirti olarak ortaya çıktığında objektif bir bulgu ve geçmişe ait öykü özelliği yoksa tanı güçlüğüne yol açabilir. Tüzün ve ark (2001) yaptığı bir çalışmada ise multipl sklerozda paroksizmal ataklar aslında erken dönem bulgusu olarak belirlenmiştir. Lhermitte belirtisi, B12 vitamini eksikliği, spondiloz, Chiari malformasyonu, tümörler, sisplatin kemoterapisinden sonra da bildirilmiştir.

Tonik spazmlar genellikle bir taraftaki kol ve bacağı etkilerler, bazen yüz, bir bacak, her iki bacak etkilenir. Bu spazmlar kortikospinal  demet boyunca herhangi bir yerden özellikle kapsula interna ve servikal medulla spinalisten kaynaklanabilir. Genellikle akut bir ataktan düzelme fazı sırasında başlar, birkaç ay sonrada tekrarlar. Yirmi dört saat içerisinde çok sayıda tekrarlayan paroksizmal olaylar, mevcut tanı ölçütlerine göre atak olarak kabul edilir. Yoğun ağrı, aynı tarafta ya da çapraz duysal belirtiler bunlara eşlik edebilir. Paroksizmal zaaf olabilir, ama nadirdir. Paroksizmal dizartri/ataksi, paroksizmal diskinezi/distoni, paroksizmal diplopi, bu belirtilerin kombinasyonu dahil birçok paroksizmal belirtilerle nadiren karşılaşılır. Fasiyal miyokimi ve hemifasiyal spazm aylar süren diğer ek belirtilerdir ve beyinsapı demiyelinizasyonundan kaynaklanır.

 

Motor belirti ve bulgular

 

Multipl sklerozda piramidal yol işlev bozukluğuna sık rastlanır ve bu da kas zaafı, spastisite ve refleks artışına yol açar.

Motor belirtiler ve özürlülük kortikospinal, kortikobulber yolakların tutulumu, serebellar ve duysal yollardaki patolojiler nedeniyle ortaya çıkar. Akut ya da süreğen ilerleyici olarak görülebilir ve genellikle diğer belirtilerle birliktedir. Paraparezi, kuadriparezi, hemiparezi, bir ekstremitede zaaf sık karşılaşılan belirtilerdir. Müphem belirtiler, genellikle mizaç, egzersiz ya da ısı ile kötüleşir.

Bacaklarda kuvvetsizlik üst ekstremitelere oranla daha sıktır. Muayenede kuvvet kaybı tespit edilebilir; ya da hastalar egzersizde zorlanma, aşırı yorgunluktan yakınabilirler ama nörolojik muayenede kuvvet kaybı saptanmayabilir. Fakat hastaların çoğunda refleks canlılığı, aşil klonusu ve patolojik refleksler bulunur. Bacaklardaki spastisite belirtileri, yürüme ve dengeyi bozabilir; ya da ekstansör ve fleksör spazmlar özürlülüğün diğer nedenleridir. Kas atrofisi genellikle kullanmamaya bağlı gelişir. Alt motor nöron liflerini tutan bazı lezyonlar, ön boynuz hücresinin kendisi segmental zaaf ve atrofi, refleks azalması nedeni olabilir.

Gövde kaslarındaki zaaf medulla spinalis lezyonlarından ileri gelir ve anormal postüre neden olur. Medulla spinalis ve beyinsapı lezyonları bazen solunum kaslarında güçsüzlüğe yol açabilir.

 

Görsel belirti ve bulgular

Optik Nevrit: Genelde MS’li bireylerin %20’sinde  başlangıç belirtisidir ve %50’den fazla hastada yaşam sırasında bir ON atağı gelişebilir. En sık karşılaşılan belirti, birkaç gün içerisinde gelişen bir gözde görme azalmasıdır. Özellikle göz hareketleri sırasında göz çevresinde ağrıya görsel belirtiler eşlik edebilir ya da öncesinde görülebilir. Bilateral eşzamanlı ON erişkinlerde sık değildir, fakat görme alanı testi beklenmeyen bulgular gösterebilir. Çocukların ve Asya’lı hastaların daha sıklıkla bilateral ON gösterdiği bildirilmiştir. Muayenede, aferent pupilla defekti (Marcus-Gunn pupillası), görme keskinliğinin azalması, renk algılamasında bozulma  ve sıklıkla bir merkezi skotom ortaya konur. Göz dibi muayenesi genellikle normaldir; bazen daha çok çocuklarda olmak üzere papillit (anterior disk ödem) ya da venöz kılıflanma (periflebit) görülebilir. Kalıcı görme bulanıklığı, değişen renk algısı, Uhtoff belirtisi tanımlanabilir. Bazen ilerleyici görme bozukluğu meydana gelir ve MS hastalarında  ON öyküsü olmaksızın  göz dibi muayenesinde ya da uyandırılmış potansiyel incelemelerinde,  sıklıkla optik sinir tutulum bulgusu olabilir. Göz dibi muayenesinde optik disklerde temporal solukluk saptanması tanıyı destekleyici bir bulgudur, geç dönemde ortaya çıkar. Bazen klinik şikayeti olmayan MS’li bireylerde,  muayenede subklinik olarak saptanabilir(Şekil 1).

 

Şekil 1. Multipl sklerozu olan bir olguda optik diskte temporal solukluk.

 

Diplopi: Medial Longitudinal Fasciculus (MLF) lezyonları internükleer oftalmopleji’ye (İNO) yol açabilir ve MS’li hastalarda diplopinin en sık karşılaşılan nedenidir. Kişide lateral bakışta horizontal diplopi oluşur ve genellikle yineler. Nörolojik muayenede, lezyonla aynı taraftaki gözde tam olmayan ya da yavaş adduksiyon, karşı gözde ise abduksiyon sırasında nistagmus (paretik nistagmus) ortaya çıkar. İki yanlı İNO MS’i kuvvetle gösteren bir bulgudur. Çocuklarda pons gliomları, 50 yaş üzerinde ise beyinsapının küçük damar hastalıkları (laküner infarktlar) iki yanlı İNO yapabilir. Nadiren  neoplaziler, infarktlar, mitokondriyal sitopatiler, Wernicke ensefalopatisi ve Arnold Chiari malformasyonu İNO’ya neden olur. Nistagmus, yavaş sakkadik hareketler, bozulmuş oküler takip, oküler dismetri, serebellar ve vestibüler yolların lezyonlarıyla meydana gelirler.

Kranial sinir tutulumuna bağlı diplopi MS hastalarında alışılmış değildir. Bazen n. abducens parezisine bağlı meydana gelir, fakat okülomotor ve troklear sinir tutulumu nadirdir. MRG’de beyinsapında MS plaklarının görülmesi akut beyinsapı ataklarının ortaya çıkışından daha sıktır. Kortikospinal, spinotalamik, lemniskal, vestibüler ve serebellar yollar tümüyle etkilenebilir. Beyinsapının ve spinal traktus ve çekirdeklerinin etkilenmesi ile trigeminal sinir de sıklıkla etkilenir. N facialis tutulumu nadirdir; önceden belirti olmadan hastalarda Bell paralizisinin olması son derece enderdir. Akut tek yanlı işitme kaybı, oldukça nadir bir belirtidir, kortikosteroid tedavi ile tam düzelebilir; kalıcı olduğu olgular da görülebilir. Yutma güçlüğü, sıklıkla 9., 10. ve 12. kranial sinirlerin intraaksiyel etkilenmesiyle, genellikle hastalığın geç döneminde ortaya çıkar.

Serebellar belirti ve bulgular

Serebellar yollar MS’in seyrinde sıklıkla etkilenir, fakat başlangıçta baskın olarak serebellar sendrom nadirdir. Belirtiler, dismetri, disdiadokokinezi, aksiyon tremoru, kompleks motor hareketlerin bozulması ve denge kaybı şeklinde görülür. Belirtiler hafif koordinasyon bozukluğu ve yürüme ataksisinden, hareketle uyarılan belirgin tremora ve dengenin tam kaybına kadar değişebilir. Uzun süreden beri MS’i olanlar özel bir yürüme biçimi ve ataksik dizartri geliştirebilir. Şiddetli vertigo ile birlikte bulantı ve kusma  bazı MS atakları sırasında görülebilir, akut labirentite benzeyebilir.

Bilişsel işlev bozuklukları

Multipl sklerozlu hastaların %40-60’ında bulunur. Bilişsel etkilenmede öne sürülen mekanizma kortikal, subkortikal ve limbik sistem yolaklarının etkilenmesidir. Multipl sklerozda MRG’de görülen total lezyon yükü bilişsel bozulmanın derecesiyle bağıntılı olabilir. Beyin atrofisi, genişlemiş ventriküller ve korpus kallozumun incelmesi de bilişsel işlev bozukluğunu belirleyebilir.

Bilişsel etkilenmenin, en sık ikincil ilerleyici formda, daha az sıklıkla birincil ilerleyici MS ve en az olarak da atak ve remisyonlarla giden MS formunda görüldüğü bildirilmiştir. Genellikle yakınmalar müphemdir, ileri bilişsel işlevlerin nörolojik olarak değerlendirilmesi gerekebilir. Multipl skleroz olgularında en çok etkilenen bilişsel alanlar yakın bellek, dikkat, bilgi işlem süreci ve hızı ve görsel-mekansal işlevlerdir. Genellikle diğer entellektüel beceriler ve dil korunmuştur. Afazi, apraksi, agnozi gibi kortikal belirtiler alışılmamış bulgulardır.

Multipl skleroz hastalarında bilişsel bozulmada etkinliği kanıtlanmış ve onaylanmış bir ilaç yoktur. İmmunomodulatuar ilaçların bazı hasta gruplarında yararlı olduğu bildirilmiştir. Kolinesteraz inhibitörleri ile yapılmış ve yararı kısmen gösterilmiş kısıtlı sayıda çalışma vardır.

 

Duygulanım bozuklukları

Duygu durum değişiklikleri, MS’li bireylerde, genel popülasyona göre daha sık karşılaşılan bir belirtidir. Sıklıkla depresyon biçiminde görülürse de, anksiyetenin eşlik ettiği, hatta başlangıç belirtisi olarak ortaya çıkabildiği hastalar olabilir. Depresif ruh hali hastalığın kendi gidişi ile ilgili olabileceği gibi, kullanılan ilaçlar, sağlığın kötü etkilemesi veya engelliliğe reaktif olabilir. Hastalar bazen emosyonel durumlarıyla ilgili olmayan, kontrol edilemeyen ağlama ve daha az sıklıkla gülme atakları yaşayabilirler (paroksizmal ağlama ve gülme epizodları [PAG]). Genellikle, sağ hemisferi beyinsapı yapılarına bağlayan kortikobulber yolların etkilenmesinin bu belirtilerden sorumlu olduğu düşünülür.

 

Patolojik yorgunluk

Yorgunluk, belirli bir güç üretiminde yetersizlik ve zaman içinde çabuk yorulma ya da zamana karşı güçte azalma durumudur. Hastalar fiziksel ya da zihinsel çaba sonucunda ortaya çıkan bezginlik veya tükenmişlikten söz ederler. Yorgunluk, dinlenme durumunda da oluşabilir ve dinlenme ile hasta rahatlamaz.  Patolojik yorgunluk, MS’de ilk belirti olabilir, ya da hastalığın seyrinde ortaya çıkabilir. Patofizyolojik temelleri tam olarak açıklanamamakla birlikte, beyindeki nörokimyasal bozukluktan ya da demiyelinizasyon veya akson kaybı nedeniyle oluştuğu düşünülür.  Multipl sklerozlu bireylerin %65-97’si yorgunluktan söz ederler. Bazı hastalar, en önemli belirti olarak yorgunluğu ifade ederken, bazıları diğer belirtilerden daha az dile getirirler.  PPMS’li hastalarda yorgunluğun daha seyrek dile getirildiği bildirilir.

 

Multipl sklerozda görülen yorgunluk 5 grupta incelenebilir:

1. Normal yorgunluk

2. Depresyona bağlı olan yorgunluk

3. Demiyelinize liflerin innerve ettiği kasların aşırı kullanımı ile ilgili olarak vücudun belli kısımlarında görülen yorgunluk

 4."Halsizlik" olarak adlandırılan ve ağır bir uyuklama hali gibi görünen yorgunluk

5.Hastalık sürecini kontrol eden Interferon-Beta grubu ilaçlar ve atak tedavisinde kullanılan kortikosteroidler, özellikle karbonhidrat diyetine dikkat edilmezse yorgunluk sebebi olabilir.

Yorgunluk, MS’e bağlı olabileceği gibi tedavinin yan etkilerine, iç ve dış fiziksel ve kimyasal uyarılarılara bağlı olarak dalgalanmalar gösterebilir. Beyin atrofisi ile yorgunluk arasında ilişki saptanmış olmasına rağmen MRG’deki lezyon sayısı, kontrastlanma miktarı ve depresyon şiddeti ile ilişki açık olarak ortaya konamamıştır.

Yorgunluğun nedeninin bilinmesi tedavi seçimini belirleyeceğinden, uyku bozukluğuna, anemiye, hipotiroidiye, sıcağa, infeksiyonlara, elektrolit dengesizliğine, spastisiteye, strese, yiyecek ve içeceklerin miktar ve kalitesine bağlı olup olmadığını araştırmak yararlı olur. Yaşam biçimini düzenleyen, enerji tasarrufu sağlayan yöntemler yorgunluk üzerinde olumlu etki yapabilir. Sigara kullanılmaması, egzersiz, uyku alışkanlıklarının düzeltilmesi, gündüz uykusu etkili olabilir. Günlük iş ve yaşam aktivitelerini olumsuz etkileyen yorgunluklarda farmakolojik ajanların kullanılması, yararlı olur.

 

Mesane işlev bozuklukları

Multipl sklerozda mesane işlev bozuklukları hastaların yaklaşık %75-80’inde görülür. Hastalık süresi arttıkça bu oran artar. Mesane işlev bozuklukları MS’in ilk ve tek belirtisi olabileceği gibi, hastalığın seyri sırasında herhangi bir zamanda ortaya çıkabilir. Hastalık seyri süresince MS’de mesane işlev bozukluğunun biçimi değişebilir, hastaların yaşam kalitesini önemli derecede olumsuz etkiler. Multipl sklerozlu bireylerde bu durumun kaynağı genellikle medulla spinalis tutulumudur. Medial frontal loblarda yer alan yüksek kontrol merkezlerini etkileyen MS lezyonlarının ya da pontin yerleşimli lezyonların mesane işlevlerinde bozukluğa yol açması olasıdır. Sorun genelde detrüsör kastaki instabiliteye bağlı olarak oluşan idrar inkontinansıdır. Ancak, idrar boşaltma güçlükleri de olabilir. Her iki işlev bozukluğu seyrek olmayarak birlikte görülebilir.

Multipl sklerozda mesane işlev bozukluklarının temel mekanizmaları 3 grupta özetlenebilir: 

1. Depolama fonksiyon bozukluğunda, detrüsör kas hiperaktiftir ya da sfinkter hipoaktiftir. İnkontinans, noktüri, sık ve az idrara çıkma gibi iritatif belirtilere yol açabilir ve mesane kapasitesi azalmıştır.

2. Boşaltım işlevine ait sorunlar olduğunda detrüsör kas hipoaktiftir veya sfinkter hiperaktiftir. Belirtiler obstrüktif veya iritatif tipte olur (idrar retansiyonu, zor boşaltım, taşma inkontinansı); burada mesane kapasitesi artmıştır.

3. Kombine fonksiyon bozukluğu: detrüsör-sfinkter disinerjisi olduğu durumda ise depolama ve boşaltma güçlüklerine ilişkin belirtiler birliktedir.

Mesane işlev bozukluklarının varlığında ayrıntılı öykü ile belirtilerin tanımlanması, tam idrar incelemesi, kültür ve antibiyogram, istemli yapılan idrar ile artık idrar ölçümü ve mesane kapasitesi ölçümü ve ürodinamik testler ile sorunun nedeni araştırılmalıdır.

 

Cinsel işlev bozuklukları

Multipl sklerozda sık karşılaşılan ancak, ön plandaki diğer sorunlardan dolayı genelde seyrek sözü edilen bir konudur. Cinsel işlev bozuklukları sıklıkla mesane sorunlarına eşlik eder. Cinsel işlev bozukluğu kişinin yaşam kalitesi ve özgüveni, yanı sıra eşi ile ilişkilerini olumsuz etkileyebilir. Psikolojik ya da organik nedenlerden kaynaklanabilir. Multipl sklerozun tüm tiplerinde cinsel işlev bozukluğu bildirilmekte ise de en az RMS’te görülür. Yaklaşık olarak hastaların 2/3’ü libidoda azalma bildirirler. Erkeklerin 1/3’ünde sertleşme, aynı oranda kadınlarda vajinal kayganlıkta değişme sorunları görülür. Doğrudan nörolojik etkilenmenin yanında duyu kaybı, fizik sınırlılıklar, depresyon, yorgunluk ek olarak MS’li hastalardaki cinsel sorunlara katkıda  bulunur. Ayrıca eşin tavrı, psikolojik nedenler ve reddedilme korkusu libido kaybında önemlidir.

Mide-barsak sorunları

Multipl sklerozlu bireylerde, gerek hastalığa, gerek kullanılan ilaçlara ve bazen inaktiviteye bağlı olarak barsak hareket bozuklukları ve buna bağlı şikayetler oldukça sık görülmektedir ve değişik serilerde %39-73 oranında olduğu bildirilmiştir. Konstipasyon bunların içinde en fazla görülenidir. Diyare ve inkontinans daha az sıklıktadır. Konstipasyonun sık görülmesinin nedenleri arasında; pelvik duvar spastisitesi, gastro-kolik refleks azalması, su içiminin azalması, hareket azlığı, karın kaslarında güçsüzlük, kötü fiziksel durumlar ve antikolinerjik, antidepresan, kalsiyum, antispastik, narkotik kullanımı sayılabilir.

 

Epileptik nöbetler

Multipl skleroz olgularının %5’inde hastalığın herhangi bir döneminde epileptik nöbet(ler) görülebilir ve bu oran normal popülasyondan (Türkiye’de %1-1,5) daha fazladır. Kortikal veya subkortikal bölgedeki lezyonlar nöbet nedeni olmaktadır. Fokal motor nöbetler ve izleyerek bilateral tonik klonik jeneralizasyon en sık görülen nöbet tipidir. Nadiren fokal başlayan nöbetler MS’in erken döneminde  ortaya çıkar ve sonra yineler. Multipl sklerozun geç döneminde ortaya çıkan nöbetler kronik problemlerle ilişkilidir. Nöbetler, genelde antiepileptik ilaçlarla kolay kontrol edilebilir. Nöbetler dönemsel olup (özellikle atak dönemlerinde), izlemde klinik ve elektrofizyolojik olarak kaybolabilir. Akut MS ataklarında görülen nöbetlerin kontrolü bazen güç olabilir.

 

Başağrısı

Poser CM ve ark.’nın tanı kriterlerinde (1983) başağrısının MS’in bir belirtisi olmayacağı bildirilmiştir. Son yıllarda, görüntüleme teknolojilerindeki gelişmeler bu konudaki bilgileri bir ölçüde değiştirmiştir. Multipl sklerozda sıklıkla migren ve benzeri vasküler başağrıları görülür ve sıklığı normal popülasyona göre %25 daha sıktır. Bazen başka bir yakınması olmayıp, sıklaşan migren ağrıları nedeniyle MRG çektiren bireylerde tipik MS plakları ile karşılaşılabilir (radyolojik izole sendrom/subklinik MS). Başağrısı, MS’in alevlenme belirtisi olarak karşımıza çıkabilir; özellikle tümefaktif, ödemli, aktif lezyonlara eşlik edebilir. Ayrıca, kullanılan immunmodulatör ilaçlara bağlı hormonal değişiklikler migren ataklarını tetikleyebilir.

 

Uyku bozuklukları

Uyku bozukluğu MS hastalarında normal kişilere göre 3 kat daha sık görülmektedir. Uykuya dalmakta güçlükler, uykuyu sürdürememe, erken uyanma daha fazla görülür. Bu durum, hastalık sürecine bağlı ya da reaktif nedenlerin yanı sıra kullanılmakta olan ilaçlarla da ilişkili olabilir. Uyku bozukluğunun sebebinin bulunması ve tedavi edilmesi önemlidir. Zira uyku bozukluğu ve düzensizliği ertesi gün gelişecek yorgunlukta önemli bir rol oynar. Sadece uykunun süre, bütünlük ve kalitesini düzenleyerek MS’li bireylerin yorgunluğu ile başa çıkabilmek, yaşam kalitesini yükseltmek mümkün olabilir.

Isı ve egzersiz tahammülsüzlüğü de MS’li bireylerde sık karşılaşılan bir belirtidir. Bir infeksiyon sırasında vücut ısısının artması, egzersiz sırasında vücudun ısınması  MS’li bireyde kendini kötü hissetme, halsizlik ve yorgunluk gibi yakınmalara yol açabilir. Oysa  MS’e bağlı nörolojik izleri hafifletme, işlevsel kayıpları yok etme ve azaltmada egzersiz,  fizyoterapi önem taşır. Özellikle, atak ve atağı izleyen iyileşme dönemlerinde MS’li bireylerde bu tahammülsüzlük ve yorgunlukla başa çıkabilecek önlemler almak uygundur. Bazen ilk belirtiler, kaplıca, sıcak banyo, uzun süre güneş banyosunun arkasından ortaya çıkabilir. Hızlı ve tempolu yürüyüş ve sportif aktivitelerin ardından Uhthoff fenomeni gelişebilir. Isı duyarlığı sıcak banyo testi (hot bath test) ile kontrol edilebilir.

 

Tablo 4. Multipl sklerozda lezyon yerleri,  belirti, bulgu ve sendromlar

 

 

Anatomik (Lezyon) bölgesi	Belirti	Bulgu
Serebrum	Kognitif bozukluklar    Hemisensori ve motor            Afektif bozukluk (depresyon) Epilepsi (seyrek) Fokal kortikal defisit (nadir)	Dikkat, bellek Üst motor nöron
Optik sinir	Genellikle tek yanlı ve ağrılı görme kaybı	Skotom, görme azalması, APD
Serebellum ve serebellar yollar	Tremor, dengesizlik, konuşma bozukluğu	Dizartri, dismetri, disdiadokokinezi, gövde ataksisi
Beyinsapı	Diplopi, osilopsi Vertigo Konuşma ve yutma bozukluğu Paroksizmal belirtiler	Nistagmus, İNO, dizartri,
Medulla spinalis	Zaaf, sertlik                              Ağrılı spazmlar                                                    Mesane disfonksiyonu               Erektil disfonksiyon,                   İmpotans                                  Konstipasyon	Üst motor nöron Spastisite

                                                                                                          

APD: Aferent pupilla defekti, İNO: İnternükleer oftalmopleji,

 

 

Polisemptomatik başlangıç

 

Değişik serilerde değişik oranlarda (%35-65) olmak üzere, MS bazı bireylerde çok belirtili (polisemptomatik) tek yerleşimli  ([monoregional] - beyinsapı, medulla spinalis gibi) ya da çok belirtili ve çok yerleşimli  ([poliregional] - hem beyinsapı hem optik sinir, hem medulla spinalis hem optik sinir/beyinsapı/serebellar gibi) başlayabilir. Bu başlangıç şekilleri, ağırlıklı nörolojik tablolar şeklinde olduğu için, bu bireyler genellikle erken dönemde nöroloji kliniklerinde değerlendirilir. Özellikle son yıllarda hızlı bir şekilde MRG incelemelerinin yapılmasıyla gerek diğer kardinal nörolojik hastalıklardan, gerekse diğer inflamatuar demiyelinizan hastalıklardan ayırt edilebilirler.

 

Klinik Seyir Tipleri

 

Multipl sklerozun doğal seyrine yönelik birçok çalışma, daha sonra yapılan ilaç çalışmalarının temelini oluşturmuştur. Herhangi bir tedavi edici ajanın etkinliği doğal seyri etkileme gücüyle değerlendirilmektedir. Ayrıca, prognoz ve akıbeti belirlemede önemli ipuçları veren doğal seyrin özellikleri  Şekil 2‘de görülmektedir.

 

     Şekil 2.  Multipl sklerozun doğal seyri. Kaynak 7’den modifiye edilmiştir.

 

Multipl skleroz’un doğal gidişi oldukça farklı şekillerde olmakla birlikte klinik pratikte başlıca 4 ana grupta ele alınır. McAlpine tarafından önerilen bu sınıflama halen yaygın olarak kullanılır:

1.   Relapsing MS (RMS): Atak ve iyileşme dönemleri ile giden olguları kapsar. Hastalığın ilk 5 yılında olguların %80‘i ataklar ve iyileşme dönemleriyle seyreder. Ataklardan kalan sekellerin birikimi ile özürlülük ilerleyebilir (Relapse-Associated Worsening, RAW); ancak ataklar haricinde özürlülükte sürekli bir ilerleme yoktur. Ataklar, ateş, sıcağa maruz kalma, stres ve emosyonel gerginlik, hormonal değişiklikler gibi nedenler olmaksızın 24 saati aşan, sıklıkla günler, haftalar (ortalama 8-10 hafta) süren, tam ya da kısmi iyileşme ile sonuçlanan, akut ya da subakut başlangıçlı, bir ya da birden fazla nörolojik işlev kaybının görüldüğü dönemlerdir.

2.   Sekonder progresif MS (SPMS): RMS olgularının büyük bir çoğunluğunun, on yıl sonra yaklaşık %20’sinin geçiş gösterdiği bu fazda, bulgularda sürekli ilerleme gözlenir. SPMS’e kaymanın başladığı erken dönemde progresyona ataklar eşlik edebilir; ancak izleyerek ataklardan bağımsız ilerleme (Progression  Independent  Relapse Activity, PIRA)  görülür. SPMS’te klinik tablo, sıklık sırasına göre progressif duysal-motor paraparezi, spinoserebellar ataksi   (genellikle asimetrik), daha seyrek olarak progresif görme bozukluğu (optik nöropati ya da osilopsiye bağlı) şeklinde ortaya çıkar.

3.   Primer progresif MS (PPMS): Multipl skleroz’lu olguların yaklaşık  %15-20‘sinde görülür. Başlangıçtan itibaren engelliliğin ilerleyici seyir gösterdiği olgulardır. İlerleme dönemlerine, geçici, hafif iyileşme dönemleri, platolar, bazen seyrek ataklar eşlik edebilir. 

4.   Progresif Relapsing MS (PRMS): Progresif seyir gösteren olguların %5-6’lık bir bölümünde sürekli ilerlemeyle birlikte ataklar görülebilir. Bu olgular progresif relapsing multipl skleroz adıyla da anılır.

ABD Ulusal Multipl Skleroz Derneği de bu durumu ayrı bir form olarak kabul etmiştir.

 

 

 

Bu formlar, MS’in en sık gözlenen klinik prezentasyonları konusunda fikir verirler, ancak bireysel varyasyonların hiç de nadir olmadığı ve olgu bazında çok farklı paternler ortaya çıkabileceği de unutulmamalıdır. Formlar, hastalığın doğal seyri konusunda öngörü ve dil birliği sağlarlar.

Farklı klinik formların demografik özelliklerinin bilinmesi tanıda önemli anahtarlardan biridir. RMS genç erişkinlerin hastalığıdır ve başlangıç bulguları genellikle 15 ile 50 yaşlar arasında belirir. Çok daha erken ya da geç başlangıç söz konusu olabilmekle birlikte bu durumlar oldukça nadirdir. RMS kadınlarda erkeklere göre 2-3 kat daha fazla görülürken, PPMS’de cinsiyet tercihi belirgin değildir, ve semptomların başlangıcı daha ileri yaşlardadır. PRMS olguları da bu demografik özelliklere uyar. RMS’de ortalama başlangıç yaşı farklı serilerde 25 ile 32 arasında verilmektedir. Olguların %70’inde 20-40 yaş arası, %10’unda daha erken, %20’sinde daha geç başlangıç söz konusudur. PPMS ise olguların çoğunda 40 yaş üzeri başlangıç göstermektedir. Örnek olarak, Lyon kohortunda bu oranın %69 olarak belirlendiği, olguların ancak %13’ünün 30 yaş altında olduğu söylenebilir.

Başlangıç semptomları da hastalığın formuna göre değişir. Örnek olarak, piramidal bulgular Riise ve arkadaşlarının serisinde (1992), RMS’de %32, PPMS’de  %54 oranında belirlenmiştir. Serebellar bulgular ise ataklı başlangıçta %16, ilerleyici başlangıçta %23 olarak bildirilmiştir. Buna karşın, görsel ve duyusal semptom ve bulgular PPMS olgularında RMS olgularına göre, başlangıçta çok daha düşük bir oran ile gözlenmektedir. Başlangıç semptomları yaşa göre de değişkenlik göstermektedir. Optik nevrit, beyinsapı tutulumuna bağlı şikayetler ve duysal belirtiler erken yaşta başlayan MS olgularında daha sıktır, motor sistem tutulumu ise daha geç başlangıçlı MS olgularında ön plandadır.

 

Tanı

Multipl skleroz klinik bir tanıdır. Bu tanı, klinik ve MRG bulguları dikkate alınarak; zaman (Dissemination In Time, DIT)  ve MSS içerisinde MS lezyonlarının dağılımı ve oluşturdukları belirti ve bulgular (Dissemination In  Space, DIS ) esas alınarak  ve de olası diğer hastalıklar dışlanarak konur.

Günümüzde yaygın olarak kullanılan McDonald ölçütleri ağırlıklı olarak MRG’nin değerlendirilmesini esas alır. Bu durum özellikle erken tanı açısından önemlidir.  BOS incelemeleri ve uyandırılmış potansiyeller başta olmak üzere pek çok diğer inceleme olgu bazında tanıya ulaşmayı kolaylaştırır.

 

 Tablo 6. RRMS için McDonald kriterleri özet (2010)

 

Klinik Bulgu	Gerekli ek bilgi
≥ 2 atak; ≥ 2 lezyona ait nesnel klinik kanıt	-
≥ 2 atak; ≥ 1 lezyona ait nesnel klinik kanıt	Alanda yayılım veya yeni atak
1 atak; ≥ 2 lezyona ait nesnel klinik kanıt	Zamansal yayılım veya ikinci atak
1 atak ve 1 lezyona ait nesnel klinik kanıt	Alanda yayılım ve zamanda yayılım veya İkinci klinik atak

 

 

McDonald Kriterlerinde MRG’de MSS’deki dağılım ölçütleri:

2001 yılında yayımlanan MSS’deki yayılım özellikleri aşağıda belirtilmiştir.

Aşağıdakilerin en az üçü gerekir:

·         ≥ 9 T2 hiperintens lezyon veya kontrast tutan ≥1 lezyon

·         ≥ 3 periventriküler lezyon

·         ≥ 1 jukstakortikal lezyon

·         ≥ 1 infratentoriel lezyon

(1 medulla spinalis lezyonu 1 beyin lezyonu olarak sayılabilir.)

2005 yılında bu özelliklere ek olarak, medulla spinalis lezyonu ya da lezyonlarının infratentoriel lezyon yerine geçebileceği, total lezyon sayısına dahil olabileceği ve eğer kontrast tutulumu gözleniyorsa kontrast tutan lezyon yerine geçebileceği yönünde karar alınmıştır.

2010 revizyonunda ise MS’in tipik tutulum yaptığı dört bölgeden en az ikisinde bir ya da daha fazla T2 lezyonun varlığı alansal dağılım kriterleri açısından yeterli bulunmuştur. Bunlar periventriküler, jukstakortikal, infratentoriel alanlar ve medulla spinalis’tir. Hasta, beyinsapı ya da medulla spinalis sendromlu ise semptomatik lezyonlar ölçüt dışında tutulur. Alansal yayılım kriterleri için lezyonların gadolinyum (Gd+) tutması koşulu yoktur.

McDonald Kriterlerinde MRG’de zamansal yayılım ölçütleri: 2001 yılında yayımlanan zamansal dağılım ölçütleri şöyledir: İlk klinik olaydan en az 3 ay sonra çekilen MRG’de kontrast tutan lezyon; yoksa 3 ay sonra yinelenen MRG’de kontrast tutan lezyon ya da yeni T2 lezyonun saptanması,

2005 revizyonunda ise zamansal dağılım ölçütleri olarak ilk klinik olaydan en az 3 ay sonra çekilen MRG’de kontrast tutan lezyon veya ilk klinik olayda çekilen referans MRG’den farklı yeni bir T2 lezyonun en az 1 ay sonra çekilen MRG’de gösterilmesi yeterli bulunmuştur.

2010 yılında zamansal dağılım ölçütleri daha da basite indirgenerek, başlangıçta çekilmiş MRG’den farklı yeni bir lezyonun çekim süresine bakılmaksızın belirmesi ya da tek bir MRG’de belirtisiz gadolinyum tutan ve tutmayan iki lezyonun eş zamanlı gözlenmesi yeterli bulunmuştur.

McDonald Kriterlerinde Progresif MS için tanı ölçütleri: 2001 yılındaki kriterlerde MS’i düşündüren progresif seyrin yanı sıra anormal BOS (izoelektrik foküsleme yöntemi ile serumdan farklı olarak BOS’ta oligoklonal bandların gösterilmesi veya IgG indeksinde artış) ve alansal yayılım kriterlerinin  (en az 9 T2 beyin lezyonu veya en az 2 medulla spinalis lezyonu veya 4-8 beyin lezyonu ile birlikte bir medulla spinalis lezyonu) birlikte bulunuşu; ya da anormal görsel uyandırılmış potansiyel (VEP) ile 4-8 beyin lezyonu veya 4’ün altında beyin lezyonu ve bir medulla spinalis lezyonunun birlikte oluşu ve zamansal yayılım (veya bir yıllık progresyonun sürmesi) koşulu aranmaktaydı.

2005 yılındaki revizyonda 1 yıllık retrospektif ya da prospektif ilerleme ile birlikte ya anormal BOS ya da kranial MRG’de en az 9 lezyon veya pozitif VEP ile birlikte en az 4 lezyon ve medulla spinaliste en az 2 lezyon koşulu aranmaktaydı.

2010 yılındaki revizyonda progresif MS tanı kriterleri aşağıdaki gibidir:

1- Bir yıllık ilerleme (retrospektif ya da prospektif)

2- Aşağıdakilerden en az ikisi (olgu beyinsapı ya da medulla spinalis sendromu ise tüm semptomatik lezyonlar kriterlerde kullanılamaz) :

a- MSS’deki yayılımın kanıtı olabilecek beyin MRG’de periventriküler, jukstakortikal ve infratentoriel alanlardan birinde T2 lezyon (Gadolinyum tutulumu şart değildir).

b-  MSS’de yayılımın kanıtı olabilecek, spinal MRG’de en az 2 medulla spinalis lezyonu (Gadolinyum tutulumu şart değildir).

c- Pozitif BOS (BOS’ta oligoklonal bandların gösterilmesi veya IgG indeksinde artış)

 

2017 McDonald Kriterlerindeki ek yenilikler: Merkezi sinir sistemindeki kalıcı hasarı sınırlandırmak için MS’in erken ve etkin olarak tedavi edilmesi en güncel yaklaşımdır. Böylece, MS’in doğru tanısını hızlandırmak önemli bir hedeftir. Bu yaklaşımın, hem klinik bakımı, hem de araştırmalarla ilgili eksiklikleri ve fırsatları iyileştireceği bildirilir. Yayınlanan yeni tanı ölçütleri, MS ve alt gruplarında ek biyolojik belirteçlerin bulunması için araştırmaların gerektiğini vurgular.

Multipl skleroz tanısını koymak, kişinin MS’i olduğunu belirleyen tek bir test bulunmadığı için güç olabilir. Tanı süreci, klinik muayene bulguları, tıbbi öyküyü, laboratuvar testlerini, beyin ve bazen medulla spinalis MRG incelemelerinden gelen bilgileri toplamayı içerir. Bu testler, kişide saptanan nörolojik belirtilerin diğer olası nedenlerini dışlamayı ve MS ile uyumlu veriyi toplamayı hedefler. Multipl skleroz tanısının anahtar ilkesi, MSS‘deki birden fazla bölgedeki lezyon dağılımını (DIS) ve zaman içerisindeki, yani birden fazla kez lezyon gelişimini (DIT) ortaya koymaktır.

 

McDonald ölçütleri 2017 yenilenmesinde değişmeyen yönler;

1. En güvenilir MS tanısı,  MS konusunda uzman bir klinisyen ile onu destekleyen görüntüleme ve diğer testlerle konur.

2. MSS içinde ve zaman içerisinde lezyon dağılımı gereklidir; fakat yenilenen ölçütler yayılma bulgusunu desteklemek için ek yollar sağlar.

3. Bireyin belirtilerini açıklayacak daha iyi bir nedenin olmadığından emin olmanın gerekliliği esas ilke olarak kalır.

4. McDonald tanı ölçütleri tipik KİS yaşayan bireylere uygulanır (KİS, MS gelişme olasılığı bilinmeyen bir kişide, bir MS atağının tipik nörolojik belirtilerinin ilk epizotudur).

5. Tipik KİS olan bir bireyde MR ve BOS bulguları izleyen beş yıl içersinde MS gelişme riski konusunda bilgi verebilir.

6. BOS’ta oligoklonal bantlar- BOS’ta oligoklonal bantarın bulunması bazı durumlarda MSS’deki yayılımı göstermenin yerini tutabilir.

7. Lezyonların tipi- hem semptomatik hem asemptomatik MRG lezyonlarının, MSS’de ve zamanda yayılımı gösterdiği düşünülebilir (optik nevrit ile ortaya çıkan bir tabloda optik sinirdeki MRG lezyonlarını kapsamaz).

8. Lezyonların yeri- MSS’de lezyonların dağılımı için MRG ölçütlerini belirlemede kullanım için kortikal lezyonlar jukstakortikal lezyonlara eklenmiştir.

 

Panelin diğer tavsiyeleri: 1. Mümkün olduğunca, MS tanı sürecinde MRG yapılmalıdır. Medulla spinalis MRG’si ek veri gerektiğinde tanıyı doğrulamak için yapılmalıdır. 2. BOS tanı sürecinin bir parçası olduğu zaman, hem serum, hem BOS incelenmelidir ki oligoklonal bandların sadece BOS’ta bulunduğu yani MSS’de yerel immunglobulin sentezi olduğu gösterilebilmelidir. 3. Tanı sürecinde, MS seyrinin aktif, inaktif ya da progresif olduğu belirtilmelidir ve zaman ilerledikçe MS tipi ve seyri periyodik olarak değerlendirilmelidir.

 

Multipl skleroz’da yanlış tanıdan kaçınma

Yeni çalışmalar yanlış konan MS tanısının seyrek olmadığını göstermektedir.

Bir birey tipik bir KİS’e sahip değilse, ya da çocuklar, yaşlı bireyler, beyaz ırk dışındakiler gibi MS’in daha seyrek görüldüğü bir gruba mensupsa ek testlerle bilgi edinilmesi gerçek tanıya ulaşmayı, sürecin tedavi ve yönetimini sağlar.

Önceki tanı ölçütlerinin tanıda daha az duyarlı  olmasının anlaşılması yeni tanı ölçütlerinin geliştirilmesini gerektirmiştir. Bu nedenle önceki tanı ölçütlerine göre, yanlış olarak MS tanısı almış olma olasılığı olan hastaların MS tanısının yeni (2017) tanı ölçütlerine göre güncellenmesi tavsiye edilir.

Gelecekteki araştırmalar: Panel 2017 McDonald ölçütlerinin çeşitli çalışma ve gruplarda geçerliliğinin araştırılmasını tavsiye eder; ve biyobelirteçler konusundaki araştırmaların sürmesinin, görüntüleme ve diğer gelişmelerle gelecekte tanı sürecinin iyileştirilebilmesine yardımcı olabileceği belirtilir.

 

Tanıya yardımcı inceleme yöntemleri

Multipl skleroz tanısını doğrulamak ve diğer olasılıkları dışlamak için ek inceleme yöntemlerine başvurmak yararlı olur.

Periferik kan incelemesi, birçok inflamatuar, infeksiyöz, hematolojik ve romatolojik nedeni dışlamakta hızlı ve etkin bir yardımcıdır. Olgu özelliklerine bağlı olarak, vaskülit belirteçlerinin, paraneoplastik, otoimmun ve viral ensefalit panellerin incelemelere eklenmesi düşünülebilir. Akciğer grafisi, başlıca sarkoidoz, tüberküloz, neoplastik ve paraneoplastik sendromlar olmak üzere diğer bazı olasılıkları araştırmak için gereklidir.

Oftalmolojik muayene ise, diplopi, osilopsi, görme kaybının saptanmasına ve diğer nedenleri dışlamanın yanı sıra sessiz optik sinir plaklarına ilişkin izleri yakalama bakımından da önem taşır.

Manyetik rezonans görüntüleme incelemeleri, gerek tanı/ayırıcı tanı, gerek prognoz konusunda bilgi edinme, gerekse tedavi yanıtlarının izlenmesi bakımından en önemli inceleme yöntemidir. Multip sklerozdan kuşkulanılan bir olguda, genellikle Gd-DTPA verilmeden ve verildikten sonra beyin ve servikal spinal MRG yapılır. MRG çekilirken mutlaka bulunması gereken sekanslar MAGNISM,  Consortium of Multiple Sclerosis Centers, gibi  çalışma grupları ve kuruluşlarca belirlenmiş ve yayımlanmıştır.

Klinik olarak kesin MS’li hastaların %85-95’inin beyin MRG’sinde patolojik bulgu saptanır. Azalmış T1 ve artmış T2 ağırlıklı odaksal sinyal alanları, artmış su içeriği ile birlikte demiyelinizasyonu gösterir.

Şekil 3. Multipl sklerozda izlenen lezyonlar. Mor renkli ok, non-spesifik olan derin ak maddedeki lezyonu göstermektedir ve bu tip lezyonlar birçok hastalıkta
görülebilir. Kırmızı ok, temporal lobda multipl skleroz plağını, mavi ok, korpus kallozumda yerleşmiş multipl skleroz plağını, sarı ok, tipik periventriküler multipl skleroz plağını, yeşil ok, jukstakortikal lezyonu göstermektedir.

 

 

 

Şekil 4. Aksiyel kesitli , T2  yoğunluklu MRG’de,  multipl skleroz için tipik periventriküler ve subkortikal ak madde lezyonları (MS plakları) görülmektedir (İstanbul Tıp Fakültesi, MS Birimi materyelidir).

 

 

Şekil 5. Multipl sklerozlu bir hastada gadolinyum verilerek yapılan MRG’de aksiyel T1 ağırlıklı kesitte temporo-oksipital, kontrast tutan plak görülmektedir. “C”şeklinde kontast tutan bu plak multipl skleroz için oldukça karakteristiktir (Medscape 2019).

 

 

 

Şekil 6. Sagital T2 ağırlıklı kesitte  servikal medulla spinaliste hiperintens multipl skleroz plakları izlenmektedir (İstanbul Tıp Fakültesi, MS Birimi materyelidir).

 

Şekil 7. T1-G-DTPA’lı ve T2 yoğunluklu aksiyel MR görüntülerinde  RMS’li  bir hastada tümefaktif demiyelinizan lezyon gömlektedir. A. T1A-GDTPA’lı görüntüde  sol arka frontalde açık halka kontrast maddeyi medialde daha kalın tutan inflamaruar demiyelinizan lezyon görülmektedir, 2. T2 yoğunluklu aksiyel  görüntülerde  açık halka  lezyonun medial kenarı, abse, tm, metastaz gibi lezyonlardan farklı olarak kalın, lateral kenarı ince ya da açıktır(İstanbul Tıp Fakültesi, MS Birimi materyelinden alınmıştır).

 

Multipl skleroz lezyonlarının MRG görünümleri her zaman özgül olmayıp, benzer görünümler küçük, damar infarktlarında, Lyme hastalığında, tropikal spastik parapareziının wag/HTLV-1’e eşlik eden miyelopati (TSP/HAM),  sistemik lupus eritematozus, Sjögren sendromu, mitokondrial sitopatiler, vaskülitler, sarkoidoz, bruselloz, ADEM, CADASIL ve normal yaşlanmanın sonucunda da görülebilir. Bu lezyonların MS için özgüllüğü, lezyonların sayısı, büyüklüğü, yeri ve şekli göz önüne alınarak anlam kazanabilir. Bu durum, özellikle 50 yaşın üzerinde olanlar için önem taşır. MRG‘de lezyon sayısının 3’ten fazla olması, lezyonların büyüklüğünün 6 mm‘den büyük olması, uzun eksenleri lateral ventriküllere dik olarak uzanan oval şekilli lezyonların bulunması, periventriküler, korpus kallozum ve arka çukurda yerleşmeleri ön planda MS’i düşündürür.  Zaman içerisinde, belirli aralıklarla yinelenen MRG incelemeleri MS lezyonlarındaki gelişmeleri gösterir. Kontrast madde tutan lezyonlar, kan-beyin bariyerinin bozulduğunu ve hastalığın aktif dönemde olduğunu ortaya koyarken, bu olay bazen T2 ağırlıklı lezyonların gelişiminden öncedir ve ortalama 2-4 hafta sürer. Ancak, bazen bu süre uzayabilir. Yeni oluşan T2 ağırlıklı lezyonların kenarları yumuşaktır ve birkaç hafta içerisinde genişler. Bir stabilizasyon döneminden sonra T2 ağırlıklı lezyonlar geriler ve ödem çözüldükten sonra çevredeki ak maddeden daha belirgin olarak ayrılır. Çoğu kez, artmış T2 ve azalmış T1 ağırlıklı sinyal değişikliği ile demiyelinizasyon ve gliozisi gösteren patolojik bulgu kalır. Hastalığın MRG aktivitesi gerek yeni tekrarlayan ve büyüyen lezyonların, gerekse kontrast tutan lezyonların sayısı ile belirlenir ve klinik aktiviteden çok daha fazladır. Bu hem MSS’nin belirti vermeyen bölgelerinin etkilenmesi, hem de akson kaybının bulunup bulunmadığına göre belirti veren ve vermeyen lezyonlar arasındaki fizyopatolojik farktan kaynaklanır. Engelilik ile beyin MRG’de ak maddedeki lezyonlarının hacmini yansıtan lezyon yükü arasında sadece zayıf bir bağıntı vardır. Bazı hastalarda ağır nörolojik bulgular saptanırken, pek az MRG anomalisi görülür, ya da tersi olabilir. Bu fark, kısmen değişen medulla spinalis etkilenmesi ile açıklanır, fakat bu farkın bir bölümü fizyopatolojik bir nedene bağlı olabilir.

MRG, yeni klinik çalışmaların da önemli bir parçası olmuştur. Hastalık aktivitesini ortaya koymada MRG duyarlı olduğu için, periyodik MRG muayenesi,  atak sıklığı ve engellilik gelişimini izlemekten öte, tedavi etkisini belirleyebilir. Birçok çalışmada MRG ikincil (secondary end-point), pek azında ise birincil (primary end-point) sonlanım noktası olarak kullanılmış ve yeni MRG tekniklerinin MS tanısında yararlı olduğu doğrulanmıştır. Medulla spinalisin MRG incelemesi klinik olarak kesin MS olgularının % 80’ninde farklı lezyonlar gösterir. Bazı “inversion recovery” teknikleri T2 ağırlıklı görüntülerden BOS sinyalini dışlar;  ve ak maddedeki MS plaklarının daha iyi görünmesini sağlar. Özellikle arka çukurdaki MS plaklarının daha iyi ortaya konmasına  yardımcı olur. Diğer bir “inversion recovery” tekniği ile yağ sinyalleri baskılanır; bu yöntem, optik sinir lezyonlarını ve bazı medulla spinalis lezyonlarını göstermede yararlıdır.

Manyetizasyon transfer görüntüleme ise, protonların makromoleküler çevresinin avantajına sahiptir ve sıklıkla geriye dönebilen, erken, ödemli lezyonları, kronik demiyelinizan geriye dönmeyen ve gliotik lezyonlardan ayırt edebilir. MR spektroskopi, MS hastalarının lezyon görülen ve görülmeyen ak maddesinde oluşan biyokimyasal değişiklikleri belirlemede kullanılır.

Multipl skleroz tanısında BOS’un hücresel, biyokimyasal ve immunolojik incelemeleri değerli bilgiler verebilir. Hastaların 1/3’ünde akut atak sırasında lenfositlerin baskın olduğu bir pleositoz olabilir ve nadiren hücre sayısı 50/mm3’ü aşabilir. BOS total protein düzeyi genellikle hafifçe yükselir;  MSS’deki immunglobulin sentezinden dolayı gama-globulin oranı yüksektir. BOS’taki immunglobulinlerin çoğunluğu IgG tipidir. IgA ve IgM tipleri de yükselebilir. İntratekal IgG yapımının ölçülmesi basit gama-globulin düzeylerinin ölçülmesinden daha yararlıdır. IgG indeksi ve sentez hızı klinik kesin multipl skleroz (KKMS) olgularının %70-90’nında artar. Multipl skleroz kuşkusu olan bir hastada, BOS proteinlerinin, izoelektrik odaklama yöntemi ile incelenmesi, sıklıkla MS tanısı için değerli bir bulgu olan oligoklonal bandları ortaya koyar. Bunların her biri monoklonal bir antikordur. Serum ve BOS OKB’lerini karşılaştırmak gerekir; çünkü periferik monoklonal gamopatiler BOS bulguları meydana getirebilirler. Yanlış pozitif sonuçları azaltmak için tek bir pozitif OKB bildirilmelidir. Klinik olarak kesin MS hastalarının %85-95’inde OKB saptanmakla birlikte, hastalığın ilk 5 yılında %20 negatif kalabilir. Multipl sklerozda OKB bir kez oluştuğunda parmak izi gibi kalıcıdır; kaybolmaz ve görünümünü değiştirmez.

 

 

Şekil 8. İzoelektrik odaklama ile MS’li hastaların  BOS ve serumunun incelenmesi (İstanbul Tıp Fakültesi, MS Birimi materyelinin Fizyoloji ABD , Nöroimmunoloji Laboratuvarında inceleme sonuçları).

 

BOS’ta miyelin komponentlerinin varlığı, anti-miyelin antikorları ve kappa hafif zincirleri de MS’in tanısında kullanılmıştır. Bu yapıların özgüllük ve duyarlığı OKB’den daha azdır.

Uyandırılmış potansiyeller, tanıya paraklinik bir destek sağlamanın yanında, görüntülemenin ortaya koyamadığı patolojik durumun yerini belirlemek ve duysal, işitsel ve görsel yollar boyunca ileti hızını ölçmekte yararlıdır. Görsel (GUP veya VEP) ve duysal (DUP veya SEP) uyandırılmış potansiyeller subklinik demiyelinizasyon bölgelerini ortaya koyabilir ve çok odaklı seyri gösteren ipuçları sağlar. Beyinsapı uyandırılmış potansiyelleri (BUP veya BAEP) bazen bilgi verici olabilir. Optik nevrit öyküsü olan hastaların %90’dan fazlası anormal GUP ve klinik olarak kesin MS’li olguların %85’i optik nevrit öyküsü olmasa bile GUP’ta patolojik bulgu verir. Klinik kesin MS’li olguların yaklaşık 3/4’ünde, DUP’ta yavaşlamış ileti bulunur. BUP nispeten daha az duyarlıdır ve %50 oranında patolojik bulgu saptanır.

Yeni biyobelirteçler

Multipl sklerozun tanı ve takibi için birçok yeni biyobelirteç araştırılmaktadır. Bunlar arasında nörofilamentler (NfL) ve optik koherans tomografi (OCT) gri madde hasarının ölçülmesinde en çok dikkat çekenlerdir.

Nörofilamentler aksonal sitoskeletonun ana komponentleridir; hafif (NfL), “intermediate” ve ağır zincirleri olup, nörolojik hastalıklarda hasara uğrayan nöron ve aksonlardan açığa çıkarlar. Bu nörofilament zincirleri MS’de nöroaksonal hasarın bir belirteci olarak kan ve BOS’ta ölçülebilir. Bu ölçümlerde,  RIS’ten KIS’e, KIS’ten RMS’e dönüşen ve progresif döneme giren olgularda Nfl düzeylerinde yükselme olduğunu bildiren çalışmalar vardır. Bu biyobelirtecin, hastalığın dönemlerini belirleme, klinik seyri öngörme ve tedavi yaklaşımlarında yararlı olacağı umulmaktadır. Klinik kullanımı sınırlıdır.

Optik koherans tomografi retinanın non-invazif, hızlı ve tekrarlanabilir şekilde yüksek rezolüsyonlu görüntülerinin elde edilmesidir. Uygulanması ve rapor oluşturulması konusunda spesifik uzlaşma kılavuzları mevcuttur. Multipl sklerozda OCT’nin, KİS’li hastalarda asemptomatik optik sinir etkilenmesini göstermesinin ve MS’e dönüşme olasılığını önceden kestirebilmeyi sağlamasının muhtemel olduğu bildirilir.

Ayırıcı tanı

Birçok nörolojik hastalık MS’e benzeyebilir ve MS hemen hemen bütün nörolojik hastalıkları taklit edebilir. Multipl skleroz ayırıcı tanısında en sık yapılan hata abartılmış tanıdır.

 

Multipl skleroz tanısının geniş ayırıcı tanı listesi olması ve kesin bir tanı yöntemi bulunmaması bir belirsizlik yaratabilir. Bugüne değin kullanılmış birçok inceleme, zaman ve MSS içerisindeki yayılımı esas almakla birlikte, mevcut bulguları açıklayacak daha iyi bir neden bulunmaması gerektiğini vurgulamıştır. Genel olarak,  MSS içerisindeki yayılımı incelikli soruşturmak, klinik ve MRG bulgularının zaman ve MSS’de yayılımını ortaya koymak, BOS bulguları ve elektrofizyolojik incelemeler MS tanısı için yeterlidir.

 

Klinik pratikte  zor olan, MS’e alternatif tanıları araştırmaktır. Bu durum, bazen daha karmaşık testleri, multidisipliner yaklaşımları gerektiren güç bir mücadeleye dönüşebilir. Ancak, klinik pratikte, MS konusunda özelleşmiş merkezler için sık karşılaşılan bir durum değildir. Nadir görülen bu hastalıklar MS ile karışabilir; bazen yanlış tanı da konabilir; bu durum hem hasta hem de sağlık sistemi için önemli klinik, psiko-sosyal ve ekonomik sonuçlara yol açabilir. Bu alanda yetişmiş uzman sayısı arttıkça, tanı ölçütleri ve ileri inceleme yöntemleri  geliştikçe bu sorunların daha da azalmasi beklenir.

 Tablo 5. Multipl Skleroz Ayırıcı Tanısında On Planda Yer Alan Kardinal Norolojik Tablolar

 

Tablo 7. Multipl sklerozun ayırıcı tanısı (Filippi M ve ark. 2018’den değiştirilerek )

Multipl sklerozda ayırıcı tanı

İnfeksiyon hastalıkları

·         Menenjitler

·         Ensefalitler (Progresif multifokal ensefalopati dahil)

·         Lyme hastalığı (Nöroboreliosis)

·         İntraserebral abseler

Genetik hastalıklar

·         Lökodistrofiler

·         Leber optik nöropatisi

·         Fabry hastalığı

Metabolik hastalıklar

·         B12 vitamini eksikliği

·         Bakır eksikliği

Vasküler bozukluklar

·         Serebral küçük damar hastalıkları

·         Serebral otozomal dominant arteriopati ile subkortikal infarktlar ve lökoensefalopati (CADASIL)

·         Susac sendromu

·         Merkez sinir sisteminin primer anjitis’i

·         Dural arteriövenöz fistül

Sistemik immun-geçişli hastalıklar

·         Sistemik lupus eritematozus

·         Behçet hastalığı

·         Sarkoidoz

·         Sjögren sendromu

Non-MS inflamatuar demiyelinizan hastalıklar

·         Nöromiyelitis optika spektrum bozuklukları

·         Miyelin oligodendrosit glikoprotein (MOG) ensefalomiyeliti

·         Akut disemine ensefalomiyelit (ADEM)

·         Ponsta perivasküler kontrast madde tutulumuyla giden kortizona yanıtlı kronik lenfositik inflamasyon (CLIPPERS)

Multipl skleroz varyantları

·         Balo’nun konsantrik sklerozu

·         Schilder hastalığı

·         Marburg MS

Başağrısı

·         Migren

 

McDonald ölçütlerine göre, KİS sırasında, MRG’de kontrast madde verilerek elde edilen T1 ağırlıklı kesitlerde asemptomatik gadolinyum tutan lezyon, T1 ağırlıklı kesitlerde bir “karadelik”, T2 ağırlıklı ve T2-FLAIR çekimlerde bir hiperintens lezyon görülürse MSS içerisindeki lezyon dağılımı saptanmış olur. Başka sözcüklerle, KİS şeklinde ilk belirti gösteren bir hastada, MS standartlarına göre yapılan beyin MRG incelemelerinde farklı zamanlarda oluştuğuna ilişkin bilgi edinilen lezyonlar yardımıyla kesin MS tanısı konabilir.

Queen Square KİS kohortunun 14 yıllık izleme döneminde, en az bir MRG lezyonu olan hastaların %88’i, 14 yıl içerisinde ikinci atağı geliştirmişlerdir ve diğer %10’unda yeni MRG lezyonu görülmüştür.

 

Kontrast madde tutan lezyonların varlığı zaman içerisinde lezyon yayılımı için bir belirleyicidir. Kontrast madde tutan bir lezyon ile birlikte T2 ağırlıklı kesitlerde gözlenen asemptomatik MS lezyonları, kesin MS’e dönüşmeyi, yüksek özgüllük, fakat daha düşük duyarlık ile tahmin edebilir.

 

Multipl sklerozdan kuşkulanılan bireylerde infeksiyöz, inflamatuar ya da metabolik bozuklukların etkisinin net olarak anlaşılabileceği kantitatif bir değerlendirme yoktur. Multipl sklerozlu bireylerde non-spesifik oto-antikorlar sıklıkla bulunur. Düşük titrelerde anti-nükleer antikorlar (ANA), MS’li hastaların % 52-81’inde görülebilir. Antifosfolipid antikorları (aPLs) ve anti-Ro (SS-A) antikorları MS’li bireylerin kanlarında bulunmuştur. Floresan treponemal antikor absorbsiyon testi (FTA-ABS) ile sifiliz etkeni Treponema Pallidum ve Lyme hastalığı etkeni Borrelia Burgdorferi’ye yönelik antikorlar az sayıda hastada yanlış pozitif olacak şekilde saptanabilir (~%20 yanlış pozitif). Bu antikorların klinik ve patofizyolojik önemi kesinleşmemiştir; saptandıklarında nadiren tanıyı etkilerler.

 

Optik nöropati ve transvers miyelopati (TM), sistemik lupus eritematozus (SLE) ve Sjögren sendrom (SS)’unda tanımlanmıştır. Leber’in kalıtsal optik nöropatisi (LHON) mitokondrial bir bozukluk olup, ağır iki yanlı, aynı anda ya da hızlı ardışık kalıcı defisit oluşturan optik nöropatiye sebep olabilir. Kesin tanı mitokondriyal DNA incelemesi ile konur. Hem LHON hem de MS klinik tablosuna sahip bir fenotip başlıca kadınlarda tanımlanmıştır. Akut disemine ensefalomiyelit (ADEM), nöromiyelitis optika spektrum bozuklukları (NMOSD) ve idyopatik transvers miyelit sıklıkla MS ile karışabilirler. Multipl sklerozu ADEM’den ayırt eden ölçütler son yıllarda geliştirilmiştir ve özgüllükleri sınırlıdır. NMO ve NMOSD’u  MS’ten ayırt etmek, bu klinik tablolar için tanı ölçütleri ve biyobelirteçler  geliştirilmediği  yıllarda genelde tanı güçlüklerine sebep olmuştur.   Hem klinik tablolar, hem de MRG ve diğer laboratuvar bulguları NMOSD’nı MS’den ayırt etmede yararlıdır. NMOSD’deki medulla spinalis lezyonları aksiyel MRG görüntülerinde genellikle santral olarak yerleşirler, yama şeklinde ya da uzunlamasına kontrast madde tutarlar. Oysa tipik olarak MS lezyonları periferde yer alır ve 3 vertebra korpusundan daha fazla düzeyde medulla spinalisi etkilemez. Az sayıda medulla spinalis segmentini tutan kısa lezyonlar, NMOSD‘nin başlangıç döneminde ve demiyelinizasyon epizodları arasında görülebilir. NMSOD’da beyin MRG’sinde T2 kesitlerinde sinyal değişiklikleri görülebilir ya da optik sinirlerde özellikle geriye optik kiazmaya doğru uzanan iki yanlı kontrast madde tutan lezyonlar saptanabilir. İdyopatik transvers miyelopati (ITM), tam ya da kısmi olabilir, uzunlamasına geniş olup, başlangıçta NMSOD’den ayırt etmek güç olabilir. Tam transvers miyelopati ile ortaya çıkan klinik tabloların %5-10 oranında MS’e dönüşme riskleri vardır. Multipl skleroza dönüşme riski parsiyel medulla spinalis sendromu şeklinde ortaya çıkan ve beyin MRG’lerinde MS için niteleyici ak madde lezyonu bulunanlarda en yüksektir (%60-90). AQP-4-IgG antikoru negatif, uzunlamasına geniş transvers miyelopatili hastalar monofazik ya da yineleyici seyir gösterebilir, optik nöropati ile birlikte olabilir; bu alt gruba “myelin-oligodendrocyte glycoprotein antikorları (MOGAbs)” eşlik edebilir.

 

“Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leucoencephalopathy (CADASIL)” kromozom 19 üzerindeki NOTCH3 geninde mutasyonlar nedeniyle gelişen kalıtsal bir anjiyopatidir; genç bireylerde özellikle kadınlarda hamilelik döneminde ya da postpartum, geçici iskemik olaylar ya da inme benzeri olaylar kadar migren, hafif, nonspesifik bilişsel işlev bozukluklar ve psikiyatrik bozukluklarla ortaya çıkabilir. Aile öyküsü bulunması ya da ailede geçici nörolojik olaylarla giden vasküler başağrısı öyküsü, ailedeki genç kadınlarda özellikle hamilelikte ve doğum sonrası hiçbir risk faktörü olmaksızın gelişen kısa süreli, geçici nörolojik tablolar (<24 saat) klinik olarak bu alternatif tanıyı düşündürebilir. MRG’de yaygın, birleşme eğiliminde ak madde lezyonları tipiktir ve MS tanısı konmasına yol açabilir. Bununla birlikte anterior temporal bölgelerin (temporal uçların) ve eksternal kapsülün ön planda etkilenmesi ve laküner infarktların varlığı CADASIL’i MS’den ayırt ettirebilir.

 

Sarkoidozlu hastaların %40’ının beyin MRG incelemelerinde MS’de görülmeyen, leptomeningeal kontrast madde tutulumu saptanır; MS’de olmayan dural lezyonlar da %30 oranında görülür. Bazen subkortikal ve periventriküler ak maddede kontrast madde tutan ya da tutmayan T2A ve T2A FLAIR görüntülerde hiperintens lezyonlar görülebilir ve demiyelinizan lezyonlardan ayırt etmek güç olabilir. Sarkoidoz için kesin tanı etkilenen dokuda nekrotizan olmayan granülomaların histolojik olarak gösterilmesini gerektirir; fakat medulla spinalis gibi bazı yerleşim bölgeleri için bu mümkün olmayabilir. Son zamanlarda, [18F]-fluorodeoxyglucose-PET (FDG-PET)’nin sistemik sarkoidozu ve potansiyel biyopsi yerini ayırt edebildiği bildirilmiştir.

 

Subakut ensefalopati MS’de nadiren görülebilir; genellikle hastalığın tümör-benzeri, iri lezyonlarla giden ya da fulminan şekillerinde görülür. Bu tablolar bazı yazarlar tarafından tümefaktif MS olarak adlandırılmıştır. Bununla birlikte, klinik ve patolojik sınırlarında bazı belirsizlikler bulunan, daha çok çocuk yaş grubunda görülen, difüz ya da multifokal MSS inflamasyonu ile seyreden ADEM’den ayırt edilmesi, prognoz ve tedavi yaklaşımları bakımından önem taşır. Primer MSS lenfomaları da tümefaktif lezyonlarla seyrettiklerinden, ayırıcı tanı yapılması, tedavi ve prognoz bakımından önemlidir.

 

Bazı çalışmalarda, MS’li bireylerin kanlarında düşük kobalamin düzeyleri bildirilmiştir; izleyen bazı çalışmalarda az sayıda bireyde beraberinde hücresel eksikliği gösteren, metilmalonik asit ya da homosistein düzeylerinde artma belirlenmiştir.

Sistemik ve infeksiyöz hastalıklar nadiren MS ile karışabilir.

Halsizlik, çabuk yorulma, unutkanlık, gelip geçici duysal ve görsel şikayetlerle başvuran bireylerin %5-10’nu nörolojik olayın başlangıcında MS tanısı alabilir; ancak izleyen dönemde farklı bir tanı aldığı görülür. Bugüne değin elde edilen bilgiler ve son 20 yılda gelişen araştırma yöntemlerine karşın, somatiform bozuklukları, diğer psikiyatrik rahatsızlıkları, migreni, fibromiyalji ve diğer ağrılı sendromları olan ve MRG’lerinde atipik ak madde lezyonları bulunan bireylerin yanlış olarak MS tanısı alması olasıdır.

Multipl skleroz’da alternatif tanılar nörolojik tablonun ortaya çıkış şekline göre araştırılabilir. Multipl skleroz tanısından başka tanıları araştırmak için gerekli uyarıcı yönler aşağıda gözden geçirilmektedir. Birçok çalışma, yanlış MS tanısına sebep olan alternatif tanıları psikiyatrik hastalıklar, kronik ağrı bozuklukları ve migren olarak sınıflandırmıştır. Yanlış olarak MS tanısı alan birçok hasta, nöroloji disiplini bakımından güçlükle lokalize edilen ya da edilemeyen, klasik tanımları karşılamayan başta sersemlik hissi, başın içinde dengesizlik, dönme hissi, gezici ya da yaygın uyuşukluk, karıncalanma, taraflarda “donukluk” ya da ağırlık hissi, yorgunluk, atipik şekilde sonu, başı, uyarıcısı, zamanı belli olmayan, iyi tarif edilemeyen bulanık görme, kas ağrısı, kas tutukluğu ve kuvvetsizlikleri, unutkanlık gibi yakınmaları dile getirirler. Bu bireylerin nörolojik muayenesi normaldir; ya da sabit olmayan, dalgalanan, refleks değişikliklerinin eşlik etmediği kuvvetsizlik, afferent pupilla defekti olmaksızın görme keskinliğinde hafif bozulma, dağılımı MSS lezyonlarına ya da MS’de görülen duysal belirtilere uymayan, değişken duysal belirtiler saptanabilir. Bu yakınmaların birçoğu fibromiyalji tanı ölçütlerini karşılayabilir, bazılarının altında ise vasküler başağrıları, psikiyatrik bozukluklar bulunur ve alternatif tanı düşündürecek belirgin belirti ve bulgular yoktur. Multipl sklerozu düşündüren özgül yakınmaları olmayan bu bireylerin MRG’lerinde tipik olmayan T2A hiperintens ak madde lezyonları görülebilir. Bu bulgular birlikte değerlendirildiğinde, tipik olmayan belirtiler ve tipik olmayan MRG bulguları sıklıkla ve yanlış olarak MS tanısını destekler olarak yorumlanır. İzole subkortikal ya da çok sayıda olsa bile, derin ak madde lezyonları özgül değildir; migren ve hipertansiyon gibi diğer eşlik eden hastalıklarda yüksek sıklıkta görülen iskemik lezyonlar olarak gruplanırlar. Böyle durumlarda, BOS incelemesinin normal bulunması, oldukça önemli uyarıcı bir bulgudur. Nörolojik muayene bulguları normal olan böyle bir hastada, özgül olmayan ya da iyi belirlenemeyen yakınmalar ve özgül olmayan MRG bulguları olduğunda ve alternatif tanı saptanmadığında, BOS sonuçları da dikkate alınarak, klinik ve/veya MRG ile izlem gerektirir. Nörolojik tabloları MS düşündürmekle birlikte kesin olmayan bireylerde yeni veriler MS tanısını doğrulayabilir; ya da red ettirebilir. Birçok çalışmada somatik belirtileri olan ve nörolog tarafından açıklanamayan, organik hastalık olarak yorumlanan tabloları olan bireylerin, nadiren daha sonra ilk şikayetlerini açıklayan bir hastalığı olduğu bildirilmiştir. Öte yandan akut başlangıçlar, yani dakikalar, saatler içerisinde maksimum defisite ulaşan tablolar ya da, çok kısa süren belirtiler, dakikalardan saatlere kadar süren belirtiler MS için tipik değildir. Bununla birlikte kendi serimizdeki hastalarda, daha sonraki yıllarda MS geliştiren ve hastalıklarının ilk yıllarında böyle atipik şikayetlerle değerlendirilen ve alternatif bir tanı konmayan bireylerde, başlangıçta ve izleme döneminde dakikalar süren tek ya da iki yanlı tam, tekrarlayan görme kayıpları, çift görme, ani gelişip dakikalar içinde düzelen kasılma ve kuvvetsizlik, paroksizmal pozisyonel vertigo, ağrılı tonik kasılmalar gibi MS’e özgü paroksizmal belirtileri düşündüren şikayetlerle karşılaşılmıştır.

Bunun yanı sıra gerek kendi serimizde, gerekse literatürde bir beyin damar hastalığını taklit edebilen hızda belirti ve bulgularla ortaya çıkan tablolarla nadir de olsa karşılaşılmıştır. Genelde, çok hızlı bir başlangıç, kısa süren belirtiler demiyelinizan hastalıktan başka bir tanıyı araştırmayı gerektirir. Fokal nörolojik belirtilerin hiperakut başlaması en sıklıkla iskemik olaylarda görülür. Çok sayıda iskemik sendrom MS’i taklit edebilir ve bireyler alışılmamış akut belirtilerle ortaya çıktığında düşünülmelidir. İskemik optik nöropati, genellikle 50 yaşın üzerinde görülür, arteritik ya da non-arteritik olabilir. Non-arteritik optik nöropati, tipik olarak vasküler risk faktörlerini taşıyan bireylerde, özellikle antihipertansif ilaçlarla yoğun tedavinin optik sinirin perfüzyonunu azaltmasıyla ortaya çıkar. Oysa, arteritik optik nevrit genellikle dev hücreli arteritten dolayı oluşur; başağrısı, çene ekleminde tutukluk, inflamatuar belirteçlerde yükselme ile nitelenir ve erken dönemde kortikosteroid tedavi ile iyileşmeler görülür. İskemik optik nevritler, optik nöropatiden farklı olarak ağrısızdır ve altitüdinal defekt diğer tanılardan daha sık görülür, prognozları optik nöropatiye göre genellikle olumsuzdur, yüksek oranda kalıcı görme kaybı ile birliktedir.

Herediter spastik paraparezi (HSP), Mendel kurallarına uyan kalıtımla geçen heterojen ve kompleks bir grup hastalıktan oluşur. HSP’deki yavaş progresif parapareziye nispeten hafif bir zaaf eşlik edebilir, bazen de zaaf saptanmayabilir. Buna karşılık, spastisiteye bağlı ağrılı kas spazmları hastalarda önemli bir yakınmadır.  Aile öyküsü klinik dikkatten kaçabilir, bazen de bulunmayabilir (sporadik). HSP‘nin kompleks formlarında ak madde lezyonları görülebilmesi ve bazı olgularda BOS‘ta OKB pozitifliği bulunması nadir de olsa tanı güçlüğü yaratabilir. Öte yandan MS ve HSP’li bireylerin bulunduğu aileler bildirilmiştir.

 

Behçet hastalığı epizodik, multifokal MSS lezyonlarına sebep olup, bazı durumlarda özellikle sistemik bulguların silik ve geri planda, nörolojik tablonun ön planda olduğu olgularda klinik ve MRG olarak MS’e benzeyebilir. İncelikli öykü alma, nörolojik ve oftalmolojik muayenenin (başlıca MS’de %5-10 oranında ve pars planit şeklinde olan üveiti, Behçet hastalığında görülen üveitten ayırt etmek üzere) yanı sıra pikür testi, doku grubu tayini vb. incelemeler doğru tanıya ulaşmayı sağlar. MSS’nin anjitis’i ensefalopati, bilişsel işlevlerde bozulma ve başağrısı ile başlayabilir. Anjitis, MSS’ye sınırlı olup olmadığına, sistemik inflamatuar ya da infeksiyöz vaskülit ile birlikte olup olmadığına göre sınıflandırılır. Ateş, kilo kaybı, döküntü, periferik polinöropati gibi sekonder vaskülitlerde sıklıkla görülen fakat MSS’nin primer anjitisinde (PACNS) görülmeyen sistemik tutulmanın belirti ve bulguları ayırıcı tanıda yardımcı olur. Ek olarak, başağrısı, nöbetler, iskemik inme sıklıkla tabloya eşlik edebilir. Beyin MRG’si sıklıkla korteks, subkortikal ak madde ve derin gri maddede farklı yaşlarda çok sayıda iskemik infarkt ortaya koyar. MRG bulguları gradient echo ya da susceptibility weighted imaging (SWI) sekanslarında mikrohemorajiler, küçük damar iskemisini gösteren diffüz ak madde lezyonları ve leptomeningeal kontrast madde tutulması şeklinde özetlenebilir. Hastaların %90’nında BOS protein düzeyleri artar; lökositlerde hafif artış görülür. Böyle hastalarda serebral iskemi semptomları dikkate alınarak MSS’nin anjitis’inden şüphelenilmelidir. Kesin tanı biyopsi ile konur. Anjiyografi, küçük damarlarda stenoz ve genişleme bölgeleriyle nitelenen tesbih görüntüsü ortaya koyabilir; fakat duyarlığı yaklaşık %60’tır. Susac sendromu ya da retinokokleoserebral vaskülopati olasılıkla immun geçişli (autoimmune endotheliopathy) bir mikroajiyopati olup, subakut ensefalopati, başağrısı, sensori-nöral işitme kaybı, tinnitus, retinal arter dallarında tıkanma ile nitelenir. Yukarıdaki belirti ve bulgularla Susac sendromundan klinik olarak kuşkulanılır ve MRG bulguları ile tanı doğrulanır. MRG klasik olarak korpus kallozumun santral liflerini tutan ve en iyi olarak sagital planda FLAIR ya da T2 görüntülerde görülen çizgisel defektlerin yanı sıra, periventriküler ve subkortikal ak maddede 3-7 mm çapında multipl küçük ak madde lezyonları ortaya koyar. Bu lezyonlar sıklıkla, daha büyük, ovoid ve yan ventriküllere dik olabilen görünümleriyle MS lezyonlarından ayırt edilebilir. Susac sendromu’nda görülen noktasal ak madde lezyonları, MS lezyonları için alışılmadık bir şekilde kalıcı iz bırakmadan kaybolabilir. Sneddon sendromu, genç kadınlarda daha sık görülen, yaygın livedo retikülaris ve tekrarlayıcı MSS lezyonları ile nitelenen nadir bir hastalık olup, bazı olgularda multipl sklerozdan ayırt edilmesi gerekebilir. Yine bazı olgularda antikardiyolipin antikorları tabloya eşlik edebilir. Yaygın livedo retikülaris, vasküler özellikleri çarpıcı olan klinik ve MRG bulgularının yanı sıra deri biyopsisi tanıya ulaşmayı sağlar.

HIV’e eşlik eden vakuolar miyelopati progresif parapareziye sebep olabilir; genellikle AIDS’e eşlik eden demansiyel bulgular ve periferik sinir sistemi tutulması ile birlikte olabilir.

 

Arterio-venöz fistüller, genellikle orta yaş grubu erkeklerde daha sık görülen, duysal ve motor paraparezi ile ortaya çıkan, yürüme, egzersiz ve kortikosteroid tedavi ile kötüleşen, MRG’de, konus medullaris’e kadar uzanan, uzun, fazla kitle etkisi olmayan lezyonlara sebep olur. MRG’de genişlemiş koronal venöz pleksusların kıvrımları uyarıcı bir bulgudur ve tanı spinal anjiyografi ile konur. Progresif multipl sklerozun klinik başlangıcı yineleyici multipl skleroza göre daha az spesifik olduğu için tanının MRG ve BOS’ta oligoklonal band bulgularıyla desteklenmesi gerekir. Progresif miyelopatide BOS bulguları normal, MRG bulguları normal ya da tanıyı destekleyici olmadığında alternatif tanıların ayrıntılı şekilde araştırılması gerekir. İnsan T-hücre limfotropik virüs tip 1 (HTLV-1)‘e eşlik eden miyelopati/tropikal spastik paraparezi (HAM/TSP), serebral ak madde lezyonları, medulla spinalis atrofisi ve BOS’ta hafif lenfositik pleositoz gösterir. Serum antikor testi, hastalığın endemik olarak bulunduğu Güney Amerika, Afrika, Güney-Batı Japonya, Karayip havzası, Ortadoğu’daki bazı bölgelerden gelen hastalarda yapılmalıdır.  Adrenolökodistrofi’nin (ALD) bir varyantı olan adrenomiyelonöropati (AMN) gibi bazı dismiyelinizan hastalıklar yavaş progresif duysal ve motor paraparezi, hemiparezi ve sfinkter kontrol kusuru ile ortaya çıkarak multipl skleroz’a benzeyebilirler. MRG bulgularının atipik olması ya da olmamasının yanı sıra BOS’ta OKB’ların bulunmaması, klinik ya/ya da elektrofizyolojik periferik nöropatinin tabloya eşlik etmesi, klinik ya da subklinik adrenal işlev bozuklukları kesin tanıya ulaşmada yardımcı ipuçlarıdır. Çok uzun zincirli yağ asitlerinin kanda artışı ve genetik analiz tanıyı kesinleştirir. Çok nadir olarak,  multipl skleroza benzeyen metakromatik lökodistrofi tablosu da bildirilmiştir.

 

Tedavi

 

Multipl skleroz tedavisi, hastalığın değişken doğasına bağlı olarak,  hastalığın değişik dönemlerinde değişik tedavi programları gerektirebilir.  Ayrıntılı bir öykü ve hastanın karşılanmamış gereksinimlerini ve beklentilerini belirleme, yeterli bir nörolojik muayene, doğru tanı, doğru zamanda doğru tedavi uygulamaları, tedavi yaklaşımlarının temelini oluşturur. Hastalığın dönemine göre tedavi gereksinimleri aşağıda sınıflandırılmıştır;

 

I. Multipl skleroz patogenezine yönelmiş özgül tedaviler

   a. Atak tedavisi

   b. Hastalık sürecini kontrol eden tedaviler

II. Belirtilere yönelik tedaviler

III. Disfonksiyonel kalmış MSS yapılarının, beyin plastisitesini kullanarak yeniden düzenlenmesine yönelik fizik tedavi ve rehabilitasyon çalışmaları

IV. Bilişsel işlevler ve psikolojik/psikiyatrik sorunlara yönelik bilişsel terapi ve psikoterapi

 

Bu bağlamda tedavi, atakların tedavisi, MSS içerisinde artıp azalarak, genelde hiç durmadan devam eden inflamasyonun sürekli kontrolüne yönelik tedavileri ve MSS içerisindeki inflamasyonun, aksonal etkilenmenin ve bunun sonucunda ortaya çıkan belirtilerin tedavisini kapsar.

Multipl skleroz tedavisindeki ana hedef, ön planda inflamasyonun sebep  olduğu atak, demiyelinizasyon ve ödemin yol açtığı ileti bloğu, aksonal dejenerasyon temelinde oluşan sabit nörolojik bulgu ve özür/engel gelişimidir.

 

Multipl skleroz tedavisi, uzun soluklu bir tedavi olduğu için MS’li bireylere yönelik tedavi planı geliştirilmesi yararlı olur. Aşağıda bildirilen şekilde, bir plan yapılabilir:

 

Multipl skleroz tedavisinin klinik plandaki hedefleri, atakların (inflamasyon, ödem, demiyelinizasyon), atak sıklığının, özürlülük/engellilik (aksonal dejenerasyon, demiyelinizasyon) durumlarının önlenmesidir. 1. Multipl u Bireyler icin Tedavi A

 

 

__________________________________________________________________________

 

1.HASTA EĞİTİMİ

     • Başlangıç

     • İzleme

 

2.HASTALIK PATOGENEZİNE YÖNELMİŞ ÖZGÜL TEDAVİLER

·        Atak tedavisi

·        Hastalık sürecini kontrol eden tedaviler

 

               • Başlama/bitirme

               • Risk/yarar

               • Multipl skleroz yönetimine iyimser yaklaşım

               • Doğru zamanda, doğru kişide, doğru ilaç kullanımı

 

3. SEMPTOMATİK  TEDAVİLER

• İlaç

• Rehabilitasyon/cerrahi

 

Tablo 8. Multipl sklerozda tedavi planı

 

 

Atak tedavisi

 

Atak tedavisi aşağıdaki basamaklar dikkate alınarak değerlendirilir ve tedavi edilir:

1. Atakların, yalancı (pseudo-) ataklardan ayırt edilmesi

2. Akut atakların belirlenip, belgelenmesi

3. Akut atakların tedavisi

a. Kortikosteroidler

b. ACTH

c. Plazma değişimi

d. Intravenöz immunglobulin (IVIG)

4. Güç olguların tedavilerinin planlanması

Bir atakta özellikle neyi tedavi edeceğimizi daha iyi anlamak üzere, atakların biyolojik temellerini iyi bilmek gerekir.

 

Multipl skleroz ataklarının tedavisindeki amaç, nörolojik işlev bozukluğunun süre ve şiddetini azaltmak, işlevsel olarak atak öncesi duruma dönmek, uzun süreli engelliliğin kalmamasını sağlamak ya da bunu azaltmaktır.

 

ACTH /Kortikosteroidler:  Multipl sklerozun otoimmun bir hastalık olduğuna ilişkin ipuçlarının elde edilmesinden sonra, 1960’lı yıllarda anti-inflamatuar tedavi denemeleri başlamıştır. Endojen kortikosteroid salınımını uyarmak için adrenokortikotrop hormon (ACTH) kullanılarak yapılan çalışmaların olumlu sonuç vermesiyle, 1970’lerden sonra ACTH, 1985’ten sonra yüksek doz (500-1000mg) intravenöz metil prednizolon (İVMP) tedavileri MS tedavisi için günlük kullanıma girmiştir.

Kortikosteroidler intravenöz ve oral şekillerde kullanılabilen non-genomik ve genomik mekanizmalarla etki gösteren güçlü anti-inflamatuar ajanlardır. Multipl skleroz ataklarındaki hızlı klinik yanıtın başlıca non-genomik yanıtla ilgili olduğu düşünülür. Non-genomik etkiler, ya özgül membran reseptörlerinden, ya da özgül olmayan proteinler ve membran lipidlerinden kaynaklanan etkilerden dolayı hissedilir. Hücre membranları üzerindeki kortikosteroidlere özgül reseptörler, hem lenfositler hem de nöronal hücreler üzerinde tanımlanmıştır. Glukokortikoid reseptörlerinin aktivasyonunun, apoptoz ile sonuçlanan mitokondrial membran potansiyeli bozukluğuna yol açtığı bildirilir. Merkezi sinir sistemindeki inflamasyonun ana sorumlusu olan T hücrelerinde, kortikosteroidlerin başlattığı apoptoz deneysel modeller ile gösterilmiştir. Mevcut bulgular yüksek doz kortikosteroidlerin apoptoz yapabileceğini gösterir. Kortikosteroidlerin MSS’ye giren inflamatuar hücrelerin göçünü azaltarak da inflamasyonu etkilediği ve metilprednizolonun MS’li bireylerde adezyon moleküllerinden VLA-4 ve LF A-1 ‘in “ekspresyonunu“ azalttığı bildirilir. Kortikosteroid tedavi monositlerin kan-beyin bariyerinden geçişini azaltır. Kortikosteroidler kan-beyin bariyerinin yıkımında matriks metalloproteinaz etkisini de düzenlerler. BOS çalışmalarında kortikosteroid tedavisinden sonra intratekal IgG sentezinde bir azalma olduğu bildirilir ama OKB varlığı saptanmışsa tedaviye rağmen bir parmak izi gibi ömür boyu kalır. Multipl skleroz ataklarında kortikosteroid kullanımı Amerikan MS Derneği, Amerikan Nöroloji Akademisi, Avrupa Nöroloji Dernekleri Federasyonu ve Türk Nöroloji Derneği tedavi kılavuzlarında da yer alır.

Kortikosteroidlerin, MS ataklarının süresini kısaltmasına ve iyileşmeyi hızlandırmasına karşın, gerekli inceleme ve tedbirler alınmadığı takdirde yan etkileri olabilir. İnflamasyonun özellikle MS’in erken dönemlerinde hastalığa eşlik etmesinin yanı sıra remiyelinizasyonda da önemli rol oynadığı görülür. Hayvan çalışmaları, kortikosteroidlerin demiyelinize lezyonların oligodendrositlere bağlı onarımını azalttığını bildirir. Multipl skleroz ataklarında kortikosteroid kullanılmasına bağlı olduğu düşünülen atrofi (ödem ve lezyon yükünün azalmasına bağlı küçülme) görülmüştür.

Kortikosteroidlerin bellek ve bilişsel işlevler üzerinde olumsuz etkileri olabileceği bilinir; ancak bu etki geçicidir ve geriye dönebilir. Kortikosteroidlerin kullanımı sırasında kemik yoğunluğu durumunun göz önünde bulundurulması gerekir. İVMP tedavisini izleyerek, kortikosteroidler kemik oluşumunda bir azalma, kemik rezorbsiyonunda artmayı uyarırlar ancak bu etki geçicidir. İVMP ile yapılmış uzun süreli çalışmalar, kemik mineral yoğunluğu üzerinde olumsuz bir etkisi olmadığını bildirir. Düzey I ve II bulgular, kortikosteroid kullanımının MS atakları sırasında belirtilerin süresini azaltmakta olduğunu göstermektedir ve MRG ile BOS parametreleri de bunları desteklemektedir. İVMP tedavisi bugün için hızlı etki ve daha az yan etki nedeniyle tercih edilir. Yüksek doz İVMP’nin klinik çalışmalarında, 500-1000 mg/gün, 3,5,7,10 gün olarak etkili bulunmuştur. İVMP’nin oral steroid ile azaltılarak sürdürülmesine ilişkin yeterli bulgu olmamakla birlikte, klinik pratikte özellikle kas, kemik ağrısı yan etkiler ve “rebound” riski yönünden yararlı olduğu gözlenir.  Klinik pratikte, bazı hastalarda kısa süre, yüksek doz İVMP tedavisinin kesilmesi ardından, atak süresi olan 8-10 hafta içersinde atak belirti ve bulgularının geri dönmesi, yeni belirti ve bulgu gelişmesi ya/ ya da kortikosteroid tedavinin periost üzerindeki ve fibromiyalji tetikleyici etkilerinden dolayı yaygın kemik, eklem ve kas ağrıları gelişmesini

yatıştırdığı görülür.

 

Kortikosteroidler, diğer vücut sistemlerinde önemli yan etkiler oluşturabilir, tedbir ve tedavi yaklaşımlarıyla bu yan etkilerle başa çıkılabilir. Bir çalışmada, İVMP ile 350 tedavi kürü titiz bir şekilde incelenmiş ve yan etki olarak tedavilerin %4,6’sında hiperglisemi ya da glikozüri saptamıştır. Gastrointestinal tahammülsüzlük ya da dispepsi oldukça sık karşılaşılan yan etkiler olarak bulunmuştur ve bu açıdan H2 reseptör antagonistleri ile tedavi etkili olur. Psikiyatrik yan etkilerden öfori, depresyon, insomnia ortaya çıkabilir ve genel olarak semptomatik tedaviden yararlanırlar. Küçük yan etkiler arasında tat değişiklikleri, sıcak basması, yüzde geçici kızarma, terleme, kilo alma, paresteziler ve insomnia bulunabilir. Tekrarlanan kortikosteroid tedavilerde, nadir görülen, diğer bir yan etki de aseptik nekroz ve katarakt oluşumudur. Femur boynu başta olmak üzere omuz, tibia vb. kemiklerde görülür; uygun tedavi yaklaşımları ile kontrol ve tedavi edilebilir.

 

Plazmaferez ve IVIG tedavisi:  B hücrelerinin MS patogenezinde rol oynadıklarına ilişkin ipuçları elde edildikten sonra, ataklarda antikor mekanizmalarına yönelik tedavilerin kullanımı gündeme gelmiştir. Multipl skleroz ataklarında antikor aracılı mekanizmaların, belirtilerin oluşmasına sebep oldukları dikkate alınarak, kortikosteroidlerden sonra ikinci bir seçenek olarak, özellikle kortikosteroidlere yanıt alınamayan durumlarda plazmaferez ve IVIG tedavi programında yer alır. “The European Federation of Neurological Societies”  IVIG’i  MS ataklarında 2. ya da 3. sırada tavsiye eder. Bu tedavinin atağı izleyen 60 gün içerisinde yapılmasının uygun olduğu bildirilmiştir.

 

Multipl skleroz ataklarının tedavisinde monoklonal antikorlar:  Multipl skleroz ataklarında natalizumab’ın etkisi araştırılmış ve natalizumab’ın ataklar üzerinde yararlı etkisi gösterilememiştir.

 

Sonuç olarak, hem plazmaferez, hem de IVIG için düzey I bulgusu mevcut değildir. Düzey II ve düzey III verileri, atak tedavisi için kortikosteroid tedaviye yanıtsız ya da kortikosteroidlerin kontrendike olduğu durumlarda, bu tedavilerin uygulanabilir olduğunu göstermektedir. Bu tedavi yöntemlerinin gerçek etkinliğini belirleyen iyi tasarlanmış, kontrollü, randomize çalışmaların yapılması beklenmektedir. IVIG uygulamaları sırasında görülen yan etkiler, sıklıkla hafif ve %5’ten azdır. Plazmafereze bağlı yan etkiler ise ciddi olabilir (%2,8-6,5) ve fatal sonlanma 30-40 hastada bir hasta olarak bildirilir.

 

Rehabilitasyon: Multipl sklerozu olan bireylerde, vücut egzersizleri, spor, fizik tedavi ve rehabilitasyon önemlidir. Atak dönemlerinde, rehabilitasyonun uygulanması bireylerin, atak öncesi işlevsel kapasiteye ulaşmalarına yardımcı olur. İVMP tedavisi süresince multidisipliner rehabilitasyon planlanmasının, kısa sürede iyileşmeyi sağladığı yönünde bulgular vardır. İVMP‘nin atak döneminde tek başına, hissedilen sağlık durumunu iyileştiremediği hastalarda, fizik tedavi ve rehabilitasyon ile birlikte daha belirgin bir iyileşme olduğu bildirilir. Özelleşmiş merkezler dışında çoğu, fizik tedavi ve rehabilitasyon uzmanı ve fizyoterapist ve bazı merkezler atak döneminde fizyoterapi ve rehabilitasyon yapmayı kabul etmemektedir. Bizim bilgi birikimimiz ve gözlemlerimiz, atak süresince (8-10 hafta), İVMP tedavisinin yanı sıra hastanın klinik tablosuna uygun fizik tedavi ve rehabilitasyon programına alınmasının, daha hızlı ve daha az sekelli iyileşme ile ilişkili olduğu yönündedir.

 

Multipl sklerozda hastalık seyrini değiştiren tedavilerin düzenlenmesi

 

 

Multipl sklerozda fokal ve yaygın hasara yol açan, altta yatan patolojiye yönelen tedavilerin uzun süreli hastalık kontrolünü sağlayabileceği düşünülür. Fokal hasar, inflamatuar lezyonları gösterir ve klinikte başlıca ataklar şeklinde karşımıza çıkar. Nörodejenerasyon ve beyin hacim kaybı şeklinde görülen difüz hasar ise klinikte daha çok engellilikte artma ve bilişsel kayıplarla birlikte görülür.

 

Multipl sklerozda tedavi  almamış (naive) hastalarda tedavi seçenekleri

Interferon beta’nın (IFNB -1b, -1a) interferon reseptörlerine bağlanarak T hücre aktivasyonunu azalttığı, süpresör T hücre aktivitesini arttırdığı, MHC ekspresyonunu düzenlediği, bağışıklık sistemi üzerinde pleitropik etkileri olduğu, sitokin yanıtında Th1–Th2 kaymasını kolaylaştırdığı, antijen sunan hücreler üzerindeki ko-stimülatör molekülleri düzenlediği, T hücre göçünü azalttığı bildirilir.

IFNB-1a (Avonex™) 0,5 mg kalem, haftada bir gün, kas içi injeksiyon (i.m.) şeklinde, IFNB-1b (Betaferon™/Extavia™) 250 mcg, günaşırı deri altı injeksiyon (s.c.), IFNB-1a (Rebif™) haftada 3 kez 22/44 mcg, s.c. injeksiyon şeklinde uygulanır. Peginterferon beta-1a (Plegridy™) 125 mcg, 2 haftada bir s.c. injeksiyon şeklinde uygulanır.  RMS’te bilinen etkinlik ve güvenlik profilleriyle birinci basamak tedavilerdir. Kısa (2 yıl) ve uzun süreli (>20 yıl) etkinlik, güvenlik ve yan etki profilleri ayrıntılı şekilde incelenmiştir.

Glatiramer asetat: İmmun süreçleri düzenlediği, T hücrelerini uyardığı, MSS antijenlerinin prezantasyonunu önlemek için karmaşık bir mekanizma ile MHC‘ye bağlanmayı sağladığı, dendiritik hücreler üzerindeki etkileriyle T hücre yanıtlarında Th1’den Th2’ye kaymayı uyardığı, MSS’ ye Th2 hücrelerinin göçünü kolaylaştırdığı, MBP’ye özgül T hücre yanıtlarını inhibe ettiği, Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF)’ün uyarılmasıyla doğrudan nörotrofik etkileri olduğu ve remiyelinizasyonu kolaylaştırdığı bildirilmiştir. Glatiramer asetat (Copaxone™), 20 mg’lık formu her gün, 40 mg’lık formu haftada 3 gün, bir gün ara ile s.c. injeksiyon şeklinde uygulanır. Ayrıntılı yapılmış kısa ve uzun süreli klinik ve MRG çalışmaları, RMS üzerindeki etkinlik ve güvenliğini ortaya koymuştur. Yan etki bakımından oldukça güvenli olan glatiramer asetat’ın, gebelikte risk kategorisi “C” olup, gebelik planı olan genç kadın hastalarda gebe kalıncaya kadar kullanılabilir. En önemli yan etkileri, daha çok yorgun, gergin ve uykusuzken yapılan injeksiyonlar sonrası gelişen, saniyeler süren fenalık ve nefes darlığı hissi (Immediate post-injection reaction, IPIR) ve injeksiyon yerlerinde lipoatrofi gelişmesidir.

 

Dimetil fumarat (DMF), Türkiye, Avrupa ve ABD’de erişkin RMS’te oral olarak, günde iki kez 240 mg kullanılmak üzere onay almıştır.  DMF’nin etki mekanizması tam olarak aydınlatılamamakla birlikte oksidatif strese hücresel yanıtı etkileyen “nuclear factor” (eritroid-derived 2)-like aracılığı ile oluşan anti-inflamatuar ve sitoprotektif özellikleri olduğu bildirilir. DMF’nin Faz II çalışmasına, ülkemizden de 3 merkez katılmıştır. Bu çalışmalara dayanan, 2008'de yayınlanan sonuçlar, BG00012’nin (DMF’nin Faz II çalışma kodu) anti-inflamatuar özellikleri ve uygun güvenlik profili olduğunu göstermiştir. DMF’nin iki yıllık, plasebo kontrollü Faz III çalışmaları olan DEFINE (Determination of the Efficacy and safety of oral Fumarate IN rElapsing–remitting MS) ve CONFIRM (COmparator and aN oral Fumarate In Relapsing–remitting Multiple sclerosis) çalışmaları ilacın etkinlik ve güvenirliğini değerlendirilmiştir. Her iki çalışmada da, DMF‘nin yıllık atak sıklığını, Gd+ T1 lezyon sayısını, yeni ve büyüyen T2 lezyon sayısını plaseboya göre anlamlı olarak azalttığı bildirilmiştir. İlacın üç aylık doğrulanmış engellilik ve beyin hacim (BH) ölçümleri üzerinde anlamlı bir etkisi olduğu DEFINE’da gözlenmiş, fakat CONFIRM’de bu etki görülmemiştir. DMF, her iki çalışmada da, 6 aylık doğrulanmış engellilik progresyonu üzerinde anlamlı bir azalma göstermemiştir. CONFIRM çalışmasında, karşılaştırma ilacı olarak glatiramer asetat çalışmaya dahil edilmesine karşın, çalışma DMF ile glatiramer asetat arasında istatistiksel bir fark ortaya koyacak şekilde tasarlanmamıştır. CONFIRM çalışmasının bir post-hoc analizinde, DMF ile glatiramer asetat arasında DMF‘nin üstünlüğünü gösteren bir fark ortaya konmadığı bildirilmiştir. DEFINE ve CONFIRM çalışmalarının bir post-hoc analizinde ise DMF‘nin yeni tanı almış hastalarda plasebo grubuna kıyasla, daha önce tedavi almamış (treatment-naiv) hastalarda, daha önce DMT’lerle tedavi edilmiş hastalara göre çok daha etkili olduğu bildirilmektedir. DEFINE ve CONFIRM çalışmalarının alt grup analizleri, DMF ile tedavinin, çalışma başlangıcında çeşitli demografik özelliklere ve hastalık karakteristiklerine göre gruplandırılan, RMS‘li hastaların geniş bir aralığında da ekili olduğunu göstermiştir. DMF genellikle hastalar tarafından iyi tolere edilir. En sık bildirilen zıt etkiler tedavinin erken döneminde daha belirgin olan, genelde 30-60 dk süren, yüz, bazen tüm vücutta ısınma ve kızarma (flushing) ile gastrointestinal yan etkilerdir. DMF kullanımında, ayrıca progresif multifokal lökoensefalopati (PML) için potansiyel bir risk faktörü olan lenfopeni olabilir; PML riski nadir fakat fatal seyirli bir durum olduğundan dikkatli izlem gerekir, özellikle persistan lenfopeni gösteren hastalarda PML riskinin arttığı bildirilir. DMF kullanımında PML gelişmesinin altında yatan mekanizmalar tam anlaşılamamıştır. Bu nedenlerle, DMF kullanımı sırasında, lenfosit düzeylerinin düzenli kontrolü, ayrıca tam kan sayımı, böbrek ve karaciğer işlevlerinin değerlendirilmesi tavsiye edilir. Bugüne değin 100,000’nin üzerinde hasta DMF ile tedavi edilmesine karşın, klinik kullanım kısa süreli uygulamalara sınırlıdır, güvenlik profili hakkında daha fazla bilgi sahibi olmak için daha uzun süreli deneyimlere ihtiyaç vardır. Sonuç olarak, Türkiye’de olduğu gibi, DMF, injeksiyon tedavileri (DMTs) ve teriflunamid’e alternatif bir tedavi olarak, birinci basamak bir tedavi olarak tavsiye edilmektedir.

Teriflunomid, RMS’li erişkin hastalar için ABD, Avrupa ve Türkiye’de onaylıdır; günde bir kez 14 mg’lık tablet şeklinde kullanılır. ABD’de 7 mg/gün tabletleri de onay almıştır. Teriflunomid, öncelikli olarak MS’in inflamatuar komponentinin pirimidin sentezi için gerekli mitokondrial enzimin (dihidroorotat dehidrogenaz) seçici inhibisyonunu yaparak, aktif T ve B lenfositlerinde bir azalmaya sebep olur.  Teriflunamid’in etkinliği plasebo kontrollü Faz III çalışmalarıyla (TEMSO [Teriflunomide Multiple Sclerosis Oral] ve TOWER [Teriflunomide Oral in people With relapsing multiplE scleRosis]) değerlendirilmiştir. Ayrıca IFN β-1a (s.c.) ile karşılaştırma çalışmaları yapılmıştır (Faz III - TENERE [TErifluNomidE and REbif™]). TEMSO and TOWER çalışmalarında, yıllık atak sıklığını ve 3 aylık doğrulanmış engellilik artışını azaltmada, plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı derecede etkili olduğu bildirilmiştir. Teriflunomidin 6 aylık doğrulanmış engellilik progresyonu üzerindeki etkisi TEMSO’da anlamlı bulunmamış, TOWER çalışmasında ise bildirilmemiştir. İki yıllık TEMSO çalışmasında, teriflunamidin Gd+ T1 lezyonları ile yeni ve genişleyen lezyonların sayısını anlamlı olarak azalttığı bildirilmiştir. T1 ve T2 lezyonları TOWER çalışmasında bildirilmemiştir. TEMSO’da, teriflunomid ak madde kaybı üzerinde etkili olurken, total BHK anlamlı olarak etkilenmemiştir. İki yıllık TENERE çalışmasında, teriflunomid ile tedavi edilen grup, IFN β-1a (s.c.) ile tedavi edilenlerle atak sıklığı bakımından karşılaştırıldığında, anlamlı bir azalma bulunmadığı bildirilmiştir. Bu çalışmada, atak sıklığı birincil sonlanım noktası olarak alınmamıştır. TENERE’de engellilik ve MRG bulguları bildirilmemiştir. TEMSO ve TOWER verilerinin havuzlanarak alt grup analizleri yapıldığında etkinliğin sürdüğü ve birinci basamak tedavi için uygun olduğu bildirilmiştir. Saçlarda seyrelme, ishal, alanin aminotransferaz yükselmesi, bulantı, başağrısı gibi hafif-orta şiddette yan etkiler bildirilmiştir. Hepatotoksisite riski bakımından düzenli karaciğer fonksiyonlarının takibi, ayrıca tedavi öncesi ve sonrası kan basıncı ve tam kan sayımı takibi önerilir. Ayrıca teriflunamid gebelik planı olan bireylerde kullanılmamalıdır. FDA tarafından gebelik risk kategorisi X olarak bildirilmiştir. Gebelik planı ya da herhangi bir nedenle kullanılmakta olan teriflunamidin kesilmesi söz konusu olduğunda, teriflunamidin vücuttan atılma süresi 2 yıl olduğu için, kolestiramin ya da aktif kömürün 11 günlük kullanımıyla vücuttan atılması sağlanır.

 

 

Birinci basamak tedavilere karşı hastalık aktivitesinin sürdüğü hastalarda tedavi seçenekleri

 

Fingolimod, ABD, Avrupa  ve Türkiye’de, günde bir kez 0,5 mg olarak, RMS’li, en az bir hastalık sürecini kontrol eden tedavi kullanılmasına karşın yüksek hastalık aktivitesine sahip erişkin hastalar ve hızlı ilerleyen ağır RMS’li hastalar için onaylıdır. Fingolimod, sfingozin 1-fosfat reseptör düzeleyicidir, otoreaktif T hücrelerinin lenf düğümlerinde kalmasını sağlayarak, MSS’ye geçişlerini önler. Fingolimodun etkinlik ve güvenirliği, FREEDOMS FTY 720, (Research Evaluating Effects of Daily Oral Therapy in Multiple Sclerosis), FREEDOMS II, ve bir yıl IFN  β-1a (i.m.) ile karşılaştırmalı çalışma olan TRANSFORMS (TRial Assessing injectable interferoN versuS FTY720 Oral in Relapsing–remitting Multiple Sclerosis) adlarını taşıyan üç adet Faz III çalışmasıyla araştırılmıştır. Bu çalışmalar, fingolimod’un yıllık atak sıklığını FREEDOMS ve FREEDOMS II’de plaseboya, TRANSFORMS çalışmasında karşılaştırma ilacı olan IFN β-1a’ya (i.m.) karşı anlamlı olarak azalttığını göstermiştir. Fingolimod’un 3 ve 6 aylık doğrulanmış engellilik progresyonu üzerindeki anlamlı etkisi FREEDOMS çalışmasında gözlenmiştir. Gd+ T1, yeni ve büyüyen T2 lezyonlar dahil, MRG lezyon aktivitesi her üç çalışmada anlamlı olarak azalmıştır, ayrıca Faz III çalışmalarında, BHK üzerindeki etkisi sabit ve sürekli bulunmuştur. Uzun süreli fingolimod çalışmaları ve gerçek yaşam bulgularına (Real World Evidence) dayanan çalışmalar, klinik ve MRG bulguları üzerindeki etkinliğin uzun dönemde de devam ettiğini gösterir. Fingolimodun klinik çalışmalardaki sabit ve iyi tanımlanmış etkinlik güvenlik profili, uzun süreli ve gerçek yaşam verilerine dayanan çalışmalarda da doğrulanmıştır. Fingolimod’un ilk onay aldığı 2010-2011 yıllarında ciddi bir güvenlik sorunu gibi görünen, ilk dozu izleyen, olası, kısa süreli, geçici, çoğunlukla asemptomatik bradikardi ve atriyoventriküler blok gelişme riskinin daha sonradan kısa sürede geçen, benign bir etki olduğunu ortaya konmuştur. İlk doz sırasında, 6 saat süreyle, kan basıncı ve EKG kontrolünün, daha sonraki dönemde, tam kan sayımı, karaciğer ve böbrek işlevlerinin kontrol edilmesinin; başlangıçta ve 3 ay sonra oftalmolojik değerlendirme yapılmasının gerekli olduğu bildirilmiştir. Öncesinde immunosupresif ve natalizumab kullanımı olmayan fingolimod alan bazı hastaların uzun süreli izleminde PML geliştiği bildirilmiştir (Multiple Sclerosis Society of Canada, 2015). Fingolimod ve PML gelişimi arasında nedensel bir ilişki ortaya konamamıştır, bu riskin 1/18,000 olduğu bildirilmiştir (B Cree, basılmamış bilgi). Uygun naiv hastalarda ya da birinci basamak tedaviler ile yüksek aktivasyon profili gösteren hastalarda tercih edilebileceği bildirilmiştir. Erişkin tip MS’i olan hastalar için onaylı ve piyasada bulunan fingolimodun, ECTRIMS 2017 toplantısında yayınlanan Paradigm çalışmasıyla MS’li çocuk ve ergenlerde de etkili olduğu bildirilmiştir; 2018’de FDA tarafından bu yaş grubu için onaylanmıştır. Bu bölümün yazarının on yıllık kişisel deneyimi, fingolimod kullanımına bağlı PML ve ilaç kesilmesi sonrası daha şiddetli atak gelişmesi (severe disease activity) riskleri, tedavi başlanacak hasta seçimine  ve tedavi kesme protokolüne  özen gösterilerek büyük ölçüde ortadan kaldırılabileceği yönündedir.

 

Natalizumab, IFN ya da glatiramer aseatat tedavilerine karşın yüksek hastalık aktivitesi gösteren ya da hızlı gelişen RMS’i olan erişkin hastalar için, ABD, Avrupa ve Türkiye’de 4 haftada bir 300 mg i.v. kullanılmak üzere onaylıdır (2014). Natalizumab monoklonal bir antikordur ve MSS’ye göçlerini engellemek üzere bağışıklık sistemi hücreleri üzerinde bulunan adezyon moleküllerinin α4-integrin komponentine bağlanır ve etki mekanizması başlıca anti-inflamatuar özelliklerine dayanır. Natalizumabın etkinliği ve güvenirliği, 2 yıllık plasebo kontrollü Faz III çalışması AFFIRM (NAtalizumab Safety and EFFIcacy in  Relapsing–Remitting  Multiple Sclerosis), ve IFN  β-1a (i.m.) ile kombine edildiği Faz III çalışması, SENTINEL (Safety and Efficacy of Natalizumab in Combination with Interferon Beta-1a in Patients with Relapsing Remitting Multiple Sclerosis) ile araştırılmıştır. AFFIRM‘de, natalizumabın atak sıklığını, 3 ve 6 aylık doğrulanmış engellilik progresyonunu anlamlı şekilde azaltmış olduğu ve Gd+ T1, yeni ve genişleyen T2 lezyonlarının sayısını iki yıllık sürede plaseboya göre anlamlı olarak azalttığı ortaya konmuştur. Bununla birlikte, natalizumab tedavisiyle bu iki yıllık sürede, erken ve uyumlu, BHK azalması gözlenmemiştir; BHK’nın sadece birinci yıldan ikinci yıla kadar azaldığı bildirilmiştir. İki yıllık SENTINEL, çalışması, natalizumabın IFN β-1a (i.m.)’ye eklenmesiyle IFN β-1a (i.m.) ile karşılaştırıldığında yıllık atak oranında TOP (TYSABRI Observational Program) çalışmasının 5 yıllık ara inceleme sonuçları tekrar natalizumabın yıllık atak oranı ve engellilik progresyonu üzerindeki güçlü etkisini “post-marketing” planda da ortaya koymuştur.

Natalizumab’ın güvenlik profili iyi bilinmektedir, buna karşın ilacın pazardaki yerini almasından sonraki 6 yıldan fazla bir süreye ilişkin veri sınırlıdır. Natalizumab tedavisi ile ilgili en önemli güvenlik sorunu PML riskidir. PML gelişmesindeki en önemli risk faktörleri anti-JCV antikor pozitifliği, önceden immunosupresan kullanımı ve uzun süre (>24 ay) natalizumab kullanmaktır. JCV antikoru negatif hastalarda etkinliği bakımından natalizumab kullanılabilir ya da geçiş yapılması tavsiye edilebilir. JCV antikor negatif hastalarda % 2-3 oranındaki yanlış pozitiflik ve potansiyel sero-konversiyon bakımından testin tekrarlanması JCV antikor pozitif hastalarda (hastaların ~%40−60‘ı, 24 aydan uzun süre tedaviye devam edilmesi, PML riski bakımından dikkatli olmayı gerektirir. PML’nin erken dönem subklinik bulgularını yakalayabilmek için sık MRG takibi daha iyi bir klinik gidiş için tavsiye edilir. Bazı çalışmalar, ilaç değişimi için natalizumabın kesilmesinin ardından hastalık aktivitesinde ciddi bir artış bildirir (bizim gözlemlerimiz de bu yöndedir); ancak bazı araştırıcılar bu gözlemlerin tartışmalı olduğunu ve diğer kohortlarda böyle bir rebound görülmediğini bildirirler.

Sonuç olarak, natalizumab etkin bir ilaç değişim seçeneği olarak tavsiye edilmektedir. Hastanın JCV antikor durumu tedavi kararını etkileyebilir. Ek gerçek yaşam verilerine dayanan çalışmalarda, birinci basamak tedavileri kullanırken ciddi aktivasyon gösteren MS hastalarında natalizumab tedavisine geçmenin, atak sıklığını ve kısa süreli engel birikimini azaltmak bakımından, fingolimoda geçmekten daha etkili olduğunu bildirir.

Alemtuzumab, ABD, Avrupa ve Türkiye’de klinik ve MRG ile belirlenen aktif hastalığı olan RMS’li erişkin hastalar için onaylıdır. Başlangıçta 12 mg/gün olarak, 5 gün peş peşe i.v. infüzyon şeklinde verilir ve 1 yıl sonra 3 gün peş peşe uygulanır. Alemtuzumab, humanize monoklonal T ve B lenfositlerinde yüksek oranda eksprese edilen bir hücre yüzey proteinidir. Alemtuzumab’ın CD52’ye bağlanması; T ve B lenfositlerinin dolaşımdan antikora bağımlı hücre geçişli sitoliz, komplemana bağlı sitoliz ve apoptozun indüklenmesi ile sonuçlanır. İki yıllık CARE-MS I çalışmasında tedavi almamış hastalarda tedavi etkinliği,  CARE MS II çalışmasında ise IFN β-1a (s.c.) tedavisi ile karşılaştırılmıştır. Her iki çalışmanın sonuçları, alemtuzumab’ın IFN β-1a’ya göre atak sıklığını azaltma, Gd+ T1 lezyonları, yeni ve büyüyen T2 lezyonlar dahil MRG lezyon aktivitesi ve BHK etkileme bakımından üstünlüğünü göstermiştir. CARE-MS  II ‘de 6-aylık doğrulanmış engellilik progresyonunda iyileşme gözlenirken, CARE-MS I,‘de bu durum gözlenmemiştir. Bu iki çalışmada, 3 aylık doğrulanmış engellilik progresyonu bildirilmemiştir. CARE-MS II’de alemtuzumabın yararlı etkisi, IFN β ve glatiramer asetata suboptimal yanıtlı hastalarda gözlenmiştir ve buna göre alemtuzumabın etkinlik bakımından ilaç değişimi seçeneği olarak uygun olabileceği bildirilmiştir. Alemtuzumabın en sık karşılaşılan yan etkileri infüzyon ile ilgili belirtilerdir; döküntü, başağrısı, grip benzeri yan etkiler, geçici olarak önceki MS belirtilerinin tekrarlaması görülebilir. Alemtuzumab tedavisinde, tedaviden aylar ya da yıllar sonra ortaya çıkan, özellikle tiroid hastalığı, immun trombositopeni gibi sekonder otoimmun hastalıklar, serebrovasküler olaylar gibi ciddi zıt etkiler görülebilir. Alemtuzumab ile tedavide, tam kan sayımı, tiroid fonksiyon testleri, hasta ve hekim için yüksek düzeyde uyanıklık şeklinde geniş kapsamlı kontrol ve izleme gerektirir. CARE-MS I ve CARE-MS II‘nin devam eden, açık etiketli uzatma çalışmasının sonuçlarında, alemtuzumab tedavisinin başlanmasından 4 yıl sonra beklenmeyen bir zıt etki görülmediği bildirilmiştir. Bununla birlikte, uzun süreli güvenlik profili için klinik çalışmalardan ve “post-marketing” verilerden gelen uzun süreli bilgilere ihtiyaç vardır. Bulgular birlikte değerlendirildiğinde klinik çalışmalardan gelen etkinlik verileri; özellikle CARE-MS II, alemtuzumabın birinci basamak tedavilere suboptimal yanıtı olan hastalarda ilaç değişimi için uygun bir seçenek olduğunu bildirir. EMA onayına göre alemtuzumab aktif MS için 1. basamak tedavi olarak onay almışsa da, klinik pratikte 2., 3. basamak tedavi olarak kullanılmıştır. Tedavi seçenekleri gözden geçirilirken alemtuzumab tedavisi sırasında ortaya çıkabilecek sekonder otoimmunite riskinin göz önüne alınarak hastaların yakın klinik ve laboratuvar takibi uygundur.

 

Okrelizumab, PPMS tedavisinde onaylı tek ilaçtır (Ocrevus™). Okrelizumab FDA tarafından, hem PPMS hem de RMS için 2017’de onay almıştır. Türkiye onayı 2018 yılında olmuştur. Okrelizumab, miyelin ve akson yıkımında anahtar rol üstlendiği düşünülen, özgül bir hücre tipi olan, CD20- pozitif hücreleri hedef alan humanize bir monoklonal antikordur. Bu hücrelerdeki bozukluk, MS’de engelliliğe sebep olabilir. Preklinik çalışmalara dayanarak, okrelizumab, bazı B hücreleri üzerinde eksprese edilen, CD20 hücre yüzey proteinlerine bağlanırken, kök hücreleri ya da plazma hücrelerine bağlanmaz, bu nedenle bağışıklık sisteminin önemli işlevleri korunabilir. Okrelizumab’ın RMS’te ve ataklarla giden sekonder progresif multipl sklerozda etkinliği ve güvenliği OPERA I ve OPERA II Faz III klinik çalışmalarında değerlendirilmiştir. Okrelizumab, başlangıç dozu olarak başlıca alerji riskine yönelik 15 gün arayla 300 mg olarak, izleyerek her 6 ayda bir 600 mg i.v. olarak verilmiş ve IFNB-1a (s.c.) ile karşılaştırılmıştır. Okrelizumab yıllık atak sıklığı üzerinde IFNB-1a’ya (s.c.) göre anlamlı etkili bulunmuştur, yan ve zıt etkiler ve infeksiyonlar bakımından IFNB-1a ile ciddi bir fark bulunmamıştır. ORATORIO isimli Faz III çalışmasında PPMS’li hastalarda okrelizumabın etkinliği ve güvenirliği (600 mg her 6 ayda bir i.v. olarak uygulanmış, başlangıç dozu 15 gün ara ile iki kez 300 mg infüzyon şeklinde, izleyen dozlar tek 600 mg infüzyon şeklinde uygulanmıştır) plasebo ile karşılaştırılmıştır ve klinik ve MRG bulgularıyla plaseboya üstün ve etkili bulunmuştur. Bu çalışma sonucunda okrelizumab, progresif multipl skleroz için ilk tedavi onayını almıştır.

Klinik pratikte, okrelizumab’a başlayabilmek için kan sayımı, CRP, kan biyokimyası, hepatit markerları, PPD/kuantiferon, akciğer grafisi, göğüs hastalıkları uzmanından tüberküloz bulunmadığına ilişkin bir belge almak, kadınlarda ailede meme kanseri öyküsünü sorgulamak, meme ultrasonografisi/mamografi yapmak  gerekir. Yan ve zıt etkiler başlıca üst solunum yolu infeksiyonları ve infüzyon reaksiyonlarıdır.

 

Kladribin, ABD ilaç ve besin dairesi (FDA), oral kladribini  (Mavenclad ^™) 2019’da erişkin tip RMS, aktif sekonder progresif MS için onaylamıştır. Kladribin genel olarak, diğer MS tedavilerine yetersiz yanıt veren ya da tolere  edemeyenlerde  kullanılır. Kladribin MS’deki immun ataklarda rol alan bazı lenfosit tiplerini hedef alan bir bileşiktir. Geçici olarak, bağışıklık sisteminin sürekli süpresyonu olmaksızın hem T hem de  B hücrelerinin sayısını azaltır. FDA tarafından lökositlerde azalma,  infeksiyon ve karaciğer hasarı riskinde artma gibi potansiyel güvenlik konuları ayırt edilmiştir. Klinik çalışmalarda en sık bildirilen olumsuz etkiler, üst solunum yolu infeksiyonları, başağrısı ve lökopeni riskidir.                                                                                                               Kladribin 12 ay ara ile, ağız yolundan iki tedavi kürü olarak kullanılır. Çocuklarda test edilmemiştir. Güvenlik profili bakımından KİS’li, kanserli, gebe ve gebelik planı olan, HIV pozitif olanlara, tüberküloz ve hepatit gibi aktif infeksiyonu olanlara, emziren bireylere  tavsiye edilmez. Kladribinin potansiyel yararları, etkinlik ve güvenirliği, CLARITY isimli Faz III çalışmasında 1326 RMS’li bireyde test edilmiştir. Araştırıcılar, ilacın 2 dozajının (3,5 mg/kg ve 5,25 mg/kg) etkilerini inaktif plasebo ile kıyaslayarak 2 yıl süreyle araştırmıştır.  Düşük doz kladribin alanlarda yıllık atak oranında plasebo alanlara göre %58, yüksek doz alanlarda plaseboya göre %55 azalma olmuştur.   Kladribin alan bireyler ayrıca, EDSS ölçeği ile ölçülen 3. ayda süren engellilik progresyonu bakımından düşük risk ve MRG hastalık aktivitesinde azalma göstermiştir. Potansiyel risklere göz atıldığında, prospektüsü, birçok önlem ve uyarı içerir. Kladribinin, bilgilerinde,  kanser riskini ve fetal zarar verme riskini arttırdığına ilişkin uyarı bulunur. Kadınlar ve erkekler, doğumdan en az 6 önce ve sonra doğum kontrolü uygulamalıdır. Diğer potansiyel riskler, lökopeni, infeksiyonlar, konak cevabı ve karaciğer hasarı olabilir. Varicella zostere karşı kan testleri, prodüktif potansiyeli olan kadınlarda gebelik testi yapılmalıdır.

 

Siponimod, (Mayzent™) sfingozin 1-fosfat reseptör modülatorüdür. Erişkin RMS, KİS, aktif sekonder progresif MS’te kullanılmak üzere 2019’da FDA tarafından onaylanmış ilk ilaçtır. 2020 yılında EMA onayı alırken, Türkiye’de henüz onaylanmamıştır ve piyasada mevcut değildir. İlacın onayına temel oluşturan “The EXPAND“ çalışmasına toplam 1651 SPMS’li hasta,  günde 2 mg  siponimod,  546 hasta plasebo alarak katılmıştır. Çalışmanın birinci sonlanım noktası 3 aylık doğrulanmış engellilik progresyonuna ulaşmadır. Elde edilen verilere göre çalışmanın sonunda yapılan yorum, siponimodun engellilik ilerlemesini diğer S1P‘lere göre güvenli bir şekilde azalttığı yönündedir. Tedaviye başlamadan önce hastaların, kardiyoloji, oftalmoloji ve varicella zoster infeksiyonu riski yanı sıra, CYP2C9 *1/*3 ya da  *2/*3 genotipi yönünden araştırılması önerilir.  Günlük doz 2 mg’dır.  CYP2C9 *1/*3 ya da  *2/*3 genotipi için günlük devam dozu 1 mg’dır. İnfeksiyon riskini arttırabileceği bildirilir. Kan sayımının ve karaciğer enzim düzeylerinin tedavi öncesi ve sonrası, oftalmolojik muayene ile birlikte izlenmesi tavsiye edilir. Kan basıncını yükseltebilir, takibi uygun görülür. Prodüktif dönemdeki kadınların siponimod kullanırken ve ilacı kestikten sonraki 10 gün içerisinde etkin kontrasepsiyon tedbirleri almaları gerektiği bildirilir. En sık karşılaşılan (sıklığı %10’dan fazla) yan etkiler, başağrısı, hipertansiyon ve transaminazlarda yükselmedir.

 

Ozanimod, selektif bir sfingozin 1-fosfat reseptör modülatörüdür. Ozanimod’un kandaki bazı beyaz seri hücrelerini lenf düğümlerinde alıkoyduğu, böylece kan dolaşımı dışında bıraktığı, medulla spinalis ve beyne geçme olasılıklarını engellediği düşünülür. Fingolimod, siponimod gibi benzer tedaviler MS tedavisi için FDA tarafından daha önce onaylanmıştır. Ozanimodun Faz II çalışmasında, RMS’i olan 258 katılımcıda iki farklı doz ozanimod alanların plasebo alanlarla karşılaştırmaları yapılmış ve ilaç alan grupta MRG’de hastalık aktivitesinin azaldığı bildirilmiştir. Ozanimod, Zeposia^™ adıyla 2020‘de FDA tarafından RMS için onaylanmıştır. Ozanimod 0,92 mg erişkin tip RMS, KİS ve aktif sekonder progresif multipl skleroz kullanım onayına sahip olup, oral tablet şeklinde, günde bir defa alınmaktadır. Tedavi başlanırken, genetik test, ilk doz monitorizasyon gerektirmemektedir. Ozanimodun idame dozuna ulaşıncaya kadar kalp atım hızında geçici azalma ve atriyoventriküler ileti gecikmesi olmadıkça doz titrasyonu tavsiye edilir.

Ozanimod, RADIANCE  çalışması esas alınarak onay almıştır.  Ozanimod’un Faz III çalışmasına 1313 RMS‘li birey katılmıştır; bireyler rasgele üç tedavi kolundan birine atanmıştır. Katılımcılar 24 ay süreyle ya 0,5 mg/gün ozanimod  ya da inaktif  haftada bir kez kas içine injekte edilen  plasebo ya da günde 1 mg  oral ozanimod ve haftalık kas içerisine injekte edilen plasebo  ya da IFNB-1a  0.5 pen ve  günlük oral plasebo kullanmıştır. Çalışma, birincil sonlanım noktası olan, iki yıl süreyle yıllık atak sıklığını azaltma hedefi kadar hastalık aktivitesinin ikincil sonlanım noktası olan  MRG aktivitesi üzerinde de etkili  olmuştur. Ozanimodun her iki dozunun da BHK’yi IFNB-1a’ya göre önemli olarak azalttığı bildirilir. Sadece 4 katılımcıda geçici kalp hızında azalma görüldüğü belirtilmiştir. Ciddi infeksiyon görülmemiştir. 
Her iki Faz III çalışmalarının  havuz analizinde, ozanimod, IFNB-1a’ya göre yavaş engellilik progresyonu göstermemiştir.  Sonuç olarak,  her iki Faz III çalışması, ozanimod’un MS’deki hastalık aktivitesini azaltabildiğini ortaya koymuştur.

Ofatumumab için FDA ve EMA başvurusu yapılmıştır, FDA kararının Arzerra™ adıyla Haziran 2020’de,  EMA kararının ise muhtemelen  2021’de olması beklenmektedir. Ofatumumab, insan anti-CD20 monoklonal antikoru (mAb)  olup, MS için geliştirilmiş, ayda bir kez,  deri altı injeksiyon  şeklinde  kişinin kendisine  uygulayabileceği bir tedavidir. Ofatumumab, B hücre yüzeyindeki CD20 molekülüne bağlanarak, güçlü B hücre erimesi ve azalmasını uyarır. Okrelizumab ile ofatumumab arasındaki tek farkın verilme yolu olduğu bildirilir. Multipl sklerozda pozitif sonuçlanan Faz IIb  çalışma sonuçları 2014’te yayınlanmıştır ve ofatumumab verilmesinden sonraki ilk 24 hafta içerisinde yeni beyin lezyonlarının sayısında belirgin bir azalma gösterilmiştir. ASCLEPIOS I ve  II çalışmaları  RMS‘li hastalarda güvenli bir şekilde, birincil sonlanım noktalarına ulaşmıştır ASCLEPIOS I ve II çalışmalarında, ofatumumab alan  RMS’li hastalarda, yıllık atak sıklığında teriflunomide göre  % 50,5  (0,11’e karşın 0,22) kadar azalma saptanmıştır. İkincil sonlanım noktaları, altıncı ayda doğrulanmış engellilikteki düzelme, NfL ve BHK oranını kapsar. Ofatumumab, gadolinyum T1A lezyonlarında, teriflunomide göre oldukça anlamlı bir supresyon göstermiştir. Ofatumumab tedavisi ayrıca teriflunomid‘e göre 3 aylık doğrulanmış engellilik progresyonunda % 34,4 rölatif risk azalması gösterir. Ofatumumab, RMS popülasyonunda etkili,  başlanması ve yönetimi nispeten kolay, aylık ve kişinin kendisinin evde uygulayabildiği bir B hücre tedavisidir. 

 

NEDA (Hastalık Aktivitesi Kanıtı Yok - No Evidence of Disease Activity)

 

Hastalık aktivitesine ait bulgu olmaması MS tedavisindeki  ana hedeftir. Multipl skleroz tedavisine yeni ve daha etkili, hastalık sürecini kontrol eden tedaviler eklendikçe MS’in yönetiminin güçleştiğini düşünülür. Bu nedenle mevcut tedavilerin eskalasyon ve indüksiyon tedavileriyle yerleri değiştirilerek kullanılarak hastaya bir tedavi başlandıktan sonra, klinik, MRG ve paraklinik bulgular birleştirilerek hastalık aktivitesinin monitörizasyonu yapılır ve NEDA hedefine ulaşılmaya çalışılır. Tedavi etkilerini daha geniş kapsamlı değerlendirmek için MRG (T2 ağırlıklı kesitlerde yeni izlenen hiperintens ya da gadolinyum tutan lezyonlar) ve klinik ölçümler (atak olmaması, engellilik progresyonu) yapılması önerilir. NEDA, klinik ve gözlemsel çalışmalarda değerlendirilmiştir. Tedavinin ilk 2 yılında hastaların çoğu NEDA durumunu sürdürür. Daha az sayıdaki hasta NEDA durumunu birçok yıl sürdürebilir. NEDA’nın (NEDA-3) günümüzdeki tanımı, inflamatuar aktiviteye kaymaktadır, hastalığın nörodejenerasyon, yorgunluk ve yaşam kalitesi ve kognitif yönü düşünülmemiştir. Multipl sklerozlu bireylerde sağlıklılara göre beyin atrofisi daha hızlı oluşur ve klinikle uyumludur. Bulgulara atrofi değerlendirmesinin katılması (NEDA-4), MS’li hastaların izlenmesinde önemlidir. NEDA’ya nöropsikolojik  testlerin, kan ve BOS’ta NfL ölçümlerinin, hasta bildirimine bağlı  akıbet ve yaşam kalitesi  değerlendirmelerinin (QOL) de eklenmesi önerilmektedir.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 

 

 

Multipl Skleroz’da Belirtilere Yönelik Tedaviler

 

Multipl skleroz’u olan bireylerde izlenen belirtiler, MSS’de etkilenen anatomik bölgelerin işlevine göre değişebilir. Multipl skleroza ait belirtiler, her zaman hastalığın aktivasyonuna bağlı bulgulardan kaynaklanmayabilir. Bu nedenle akut atak tedavileri tek başlarına belirtilerin ortadan kalkması için yeterli değildir, atakların düzelme döneminde miyelinizasyon sağlanıncaya kadar olan belirtilerin yanı sıra, atak döneminde kullanılan ilaçların ve hastalık sürecini kontrol eden tedavilerin yan etkilerine ait belirtilerin hastalık belirtilerinden ayırt edilerek tedavi edilmesi önem taşır. Tedavide anti-inflamatuar tedaviler ve hastalık modifiye edici ilaçların doğru kullanımı kadar belirti giderici tedavilerin de uygun şekilde kullanılması son derece önemlidir. Bireylerin yaşamlarında, yaşam kalitelerinde önemli rol oynayan bu belirtilerin giderilmesi çoğu zaman kesin ve multidisipliner yaklaşım gerektirir.

Spastisite

Spastisite, birinci motor nöronun etkilendiği durumlarda/hastalıklarda görülen, üst ekstremitelerde fleksör, alt ekstremitelerde ekstansör kaslarda kas tonusunun arttığı bir hipertoni halinin adıdır. Spastisiteye, patolojik refleksler ve derin tendon reflekslerinde artma gibi birinci motor nöron belirti ve bulguları sıklıkla eşlik eder. Spastisite, piramidal traktus başta olmak üzere inen istemli hareket yollarının lezyonları sonucunda ortaya çıkmaktadır.

Multipl sklerozlu bireylerin %50-85'inde spastisite görülür. Spastisite nedeni ile normal motor hareket sırasında daha fazla enerji gerekmekte, bundan dolayı da hastalar daha kolay yorulmaktadır. Spastisite, hastaların mobilizasyonunun kısıtlanmasına da sebep olmakta, hijyenleri bozulmakta ve hastalarda kronik ağrılar ortaya çıkmaktadır. Ayrıca, ağrılı spazmlarla hastaların uyku kalitesi de bozulabilmektedir. Bu nedenlerle, spastisitenin tedavisi sadece hastaların yaşam kalitesini düzeltmekle kalmaz, uzun süreli hareketsiz kalma nedeni ile ortaya çıkan komplikasyonları da engelleyerek hastalığın tedavisinde önemli katkıda bulunur. İnfeksiyon, ağrı ve sıkı giysiler spastisiteyi arttırabilir, bu nedenle bazen bunların ortadan kaldırılması bile ilaçsız düzelme sağlayabilir. Germe (aktif ve pasif) egzersizleri de spastisiteyi düzeltmektedir.

Spastisiteyi iyileştirmeye yönelik kullanılan tedaviler, bazen spastisiteyi hafifleterek alttaki kas zaafının (parezi) belirginleşmesine neden olabilirler. Bu nedenle antispastik tedavinin dozunu belirlerken, hastanın yürümesini olumsuz etkileyebilecek bir yaklaşımda bulunulmamalıdır. Yüksek dozda ilaç kullanımından dolayı spastisitenin çözülmesiyle alttaki parezisi belirginleşen hastalar, yürüme kalitesinin iyileşmesi bakımından tedaviden net bir yarar görmeyebilir, hatta yürüyememe durumu gelişebilir. Spastisite tedavisinde, fizik tedavi ve başlıca germe egzersizlerinden sonra ilk seçilebilecek ilaçlar baklofen (Lioresal™  tb) ve tizanidin’dir (Sirdalud™ tb/kaps). γ-aminobutirik asit B (GABA_B) anoloğu olan baklofen santral etkili bir kas gevşeticidir. Oral baklofen düşük dozda (10 mg/gün) başlanıp optimal doz sağlanıncaya kadar günde 100 mg’a kadar arttırılabilir. Uyku hali, başta sersemlik hissi, ağız kuruluğu, paresteziler sık karşılaşılan yan etkilerdir, hızlı kesildiği durumlarda psikoz ve epileptik nöbetler görülebilir.

Tizanidin santral etkili bir α2 adrenerjik agonisttir. Etkisi birinci haftadan sonra başlar. Tizanidin’in özellikle uzun süreli kullanımında düzenli olarak karaciğer enzimlerinin izlenmesi gerekir. Tizanidin’in sersemlik,  ağız kuruluğu, somnolans ve karaciğer toksisitesi gibi yan etkileri olabilir. Tizanidin gece 2 mg dozunda başlanıp güvenli bir şekilde günde 48 mg gibi yüksek dozlara çıkılabilir, gerekirse baklofen ile kombine edilebilir.

Spastisitenin tedavisinde diazepam ve klonazepam gibi benzodiazepinler de kullanılabilir. Diazepam postsinaptik düzeyde GABA'nın etkisini arttırıp, eksitatör inen yolları, kas ve derideki reseptörlerden gelen aferentleri de inhibe ederek spastisiteyi azaltmaktadır. Başlıca yan etkileri olan uyku hali ve sersemlik hissi, baklofen ve tizanidin’in yaptığı aynı yan etkilerden daha sık izlenir. Ayrıca, bilişsel işlev bozukluğu olanlarda diazepam’ın kullanılması önerilmez.

Oral tedaviler ile yeterli yanıt alınamayan hastalarda botulinum toksini ve intratekal baklofen pompası gibi yöntemler diğer seçeneklerdir. Botulinum toksini nöromüsküler kavşakta asetilkolin salınımını inhibe ederek etkisini göstermektedir ve bölgesel spastisitede en etkin tedavidir. İlacın etkisi 1. haftadan sonra belirginleşir ve 3-6 ayda bir injeksiyon tekrarı gerekmektedir. İntratekal baklofen özellikle yürüyemeyen ve maksimum oral tedavi dozlarına rağmen yeterli yanıtın alınamadığı, alt ekstremite spastisitesi nedeni ile ağrı, uyku bozukluğu, spazm ve kişisel hijyen sağlanmasının zor olduğu hastalarda seçilebilir. Baklofen’in intratekal uygulanması ile oral tedaviye göre daha düşük dozlarda daha iyi yanıt alınabilir.

Yürüme güçlüğü

Multipl sklerozlu bireylerin yaklaşık yarısında hastalığın 10-15. yılından sonra yürüme güçlüğü görülür. Bunun nedenleri, yıllar içinde motor güç kaybı, spastisite, derin duyu kaybı ve serebellar işlev bozuklukları gibi biriken nörolojik bulguların, özellikle alt ekstremitelerde etkili olarak engellilik yaratmasıdır.  

Multipl sklerozda yürüme güçlüğü ve engelliliği yaratan iki temel neden vardır. Biri, geri dönmeyen nörolojik bulgulara neden olan akson kaybı, diğeri ise ödem ve demiyelinizasyona ikincil gelişen ve düzelebilen ileti yavaşlaması ve santral ileti bloğudur. Fampridin (4-aminopridin) potasyum kanal inhibisyonu ile aksiyon potansiyelinin süresini uzatmaktadır. İlacın görsel işlevler, ambulasyon ve kronik yorgunluk üzerinde olumlu etkisi vardır. Tedaviye yanıt alınan %35'lik gruptaki yürüme hızı artışı sadece %25 düzeyindedir.

Fampridin 2010 yılında piyasaya çıkmıştır. İlaç 10 mg dozunda günde 2 defa olarak kullanılmaktadır. Genel olarak fampiridin’e yanıt ilk 4 haftada ortaya çıkar. Yanıt alınmayan hastalarda ilaca devam edilmesi yararsızdır. Bu nedenle 1. ayın sonunda faydalanmadığı görülen hastalarda tedavi sonlandırılabilir. Fampridin %85 oranında böbrekten atılmaktadır. İlacın ciddi yan etkileri nadirdir ve yan etkileri arasında üriner sistem infeksiyonları, insomnia, başağrısı, dengesizlik, parestezi ve epileptik nöbetler sayılabilir.

Ağrı

Multipl sklerozlu bireylerin %50-60'ı hastalığın bir döneminde ciddi kas, kemik, eklem,  ekstremite ve sırt ağrılarından yakınır. Ağrılı durumlar,   dermatomlara uyabilir. Ağrının sıklığı hastalık süresi ile doğru orantılıdır. Ayrıca depresyon, kronik yorgunluk ve ileri yaş da bu sıklığı arttırabilir. İyi tedavi edilmeyen ağrılar kronikleşerek yaşam kalitesinde belirgin bozulmaya ve depresyona neden olmaktadır.

Multipl sklerozda ağrı farklı mekanizmalarla ortaya çıkabilir. Aferent yolların demiyelinizasyonu sonucu uygunsuz efaptik iletim, desendan inhibitör eferentlerinin inhibisyonu veya ağrı yolaklarının inflamasyon zemininde hipereksitasyonu ağrı hissini ortaya çıkarabilir. Ağrı duyusunu yatıştıran sistemlerde işlev kaybı olması da nöropatik ağrıyı ortaya çıkarabilir. Multipl sklerozlu bireylerde nöropatik yakınmalar sadece ağrı olarak değil, ayrıca dizestezi, acı, yanma ve uyuşma şeklinde de ortaya çıkarabilmektedir. Multipl sklerozda dizestezi ve parestezi ağrıya göre daha sıktır. Multipl sklerozlu bireylerde ağrı ve eşdeğerleri, genellikle santral kökenli ağrılarda da kullanılan antiepileptik tedavilere iyi yanıt verirler. Bu tedavilerin başında karbamazepin ve gabapentin, klonazepam gelmektedir. Bu ilaçların etkinliği periferik nöropatik ağrılarda birçok çalışmada ortaya konmuştur; ancak multipl sklerozdaki ağrılar için randomize, plasebo kontrollü çalışmaları sınırlıdır. Bu tedavilere dirençli hastalarda karbamazepin ve gabapentin’in yanı sıra topiramat, pregabalin, amitriptilin, misoprostol, duloksetin ve gerekirse narkotik analjezikler dahil analjezikler kullanılabilir.

Multipl sklerozlu bireylerde trigeminal nevralji’nin (TGN) önemli bir yeri vardır.  TGN MS’li bireylerde normal popülasyona göre 20 kat daha sık görülür. Bazı olgularda ilk belirti olarak ortaya çıkabilir ve bu durum hastaların yaklaşık olarak %2’sinde izlenir. Klinik olarak MS’li bireylerde görülen TGN’yi idyopatik tipinden ayırt etmek mümkün değildir; ancak idyopatik tipinden farklı olarak hastaların %14'ünde ağrı bilateraldir ve 50 yaşından önce ortaya çıkar. Ayrıca, MS’li hastalarda izlenen TGN'de trigeminal sinire vasküler bası idyopatik trigeminal nevraljiye göre çok nadirdir. Multipl sklerozda izlenen TGN sıklıkla sinir giriş zonunda demiyelinizasyona ikincil olarak oluşur. Patofizyolojideki farklılıklara karşın multipl sklerozlu hastalarda TGN'nin tedavisi idyopatik formdan farklı değildir. Tedavide birinci basamak tedaviyi karbamazepin, pregabalin ve gabapentin gibi antiepileptik ilaçlar oluşturur. Karbamazepin’in motor işlevleri etkileyerek yürüme güçlüğüne sebep olduğu ya da tedaviye dirençli olgularda gabapentin’in 900-3200 mg/gün'lük dozları etkili olabilir. Gabapentin ile yeterli etki sağlanamadığı ya da yan etkiler nedeniyle yüksek dozlara çıkılamadığı durumlarda klonazepam (2-4 mg/gün) ya da kodein fosfat (100mg/gün) ile kombinasyonlar yapılabilir.

TGN, bazen medikal tedaviler ile kontrol altına alınamayabilir. Bu durumlarda radyofrekans ablasyon, trigeminal sinirin perkutan balon mikrokompresyonu, gliserol rizotomi, mikrovasküler dekompresyon, Gamma Knife™ uygulaması, parsiyel duysal trigeminal rizotomi gibi invazif yöntemler de kullanılabilir. Ancak cerrahi yöntemler uzun dönemde idyopatik tip TGN'deki kadar başarılı olamayabilir; nüksler görülerek cerrahi işlemlerin tekrarlanması gerekebilir. Örneğin, perkutan retrogasserian gliserol rizotomi ile hastaların %78'inde işlem sonrasında düzelme izlenmekle birlikte, hastaların %59'unda 17. ayda ağrının tekrar ortaya çıktığı görülmüştür. Gamma Knife uygulamasından sonra hastaların %60'ında tam, %97'sinde ise anlamlı düzeyde ağrı kontrolünün sağlandığı bildirilmiştir. Buna karşın beşinci yılda hastaların ancak yarısında anlamlı düzeyde ağrı kontrolünün sağlanmış ve hastaların %40'ında tekrar Gamma Knife uygulaması gerekmemiştir.

Paroksismal belirtiler

Paroksizmal belirtiler MS’li bireylerde atak dönemleri dışında da oldukça farklı şekillerde ortaya çıkabilmektedir. En sık karşılaşılan tipleri Lhermitte belirtisi (lezyon yerleşimi: servikal medulla spinalisin arka kordonu), paroksizmal dizartri ve ataksi (lezyon yerleşimi: orta serebellar pedinkül), ağrılı tonik spazmlar’dır (lezyon yerleşimi: servikal medulla spinalis ya da kapsula internadan inen kortikospinal yolak).                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 Belirtiler, duysal yollardaki lezyonlara bağlı olarak  genellikle  saniyeler, motor yollardaki plaklara bağlı olarak ise saniyelerden birkaç dakikaya kadar sürebilir;  ve birkaç kezden yüzlerce keze kadar tekrarlayabilir. Geçici ve önceden tahmin edilemeyen pozitif nörolojik belirtiler şeklindedirler ve bulgu bırakmadan tam düzelirler. Bu epizotlar sırasında hastalarda nevralji, hipotermi, tonik spazm, distoni, dizartri-ataksi, diskinezi, koreoatetoz, diplopi, kaşınma, konverjans spazmı, tremor ve parestezi yakınmaları olabilir. Nadir olmakla birlikte paroksizmal belirtiler MS’in ilk belirtisi de olabilir. Paroksizmal tonik spazm, paroksizmal dizartri ve ataksi ve diskinezinin epileptik nöbetlerden ve geçici iskemik ataklardan ayrımı zaman zaman güç olabilir. Epileptik nöbetlerden ayırımında hastaların paroksizmal belirtiler sırasında bilinçlerinin her zaman açık olması ve her bir epizotunun epileptik nöbetlere göre daha uzun sürmesi  yardımcı olur. Geçici iskemik atakta hastalar sıklıkla yaşlıdır ve belirtiler genellikle negatif semptomlardır. Ayrıca geçici iskemik ataklar nadiren stereotipiktir ve sıklıkla tekrar etmezler.

Paroksizmal belirtilerin tedavisinde en sık kullanılan ajanlar antiepileptiklerdir. Bunlar içinde karbamazepin, okskarbazepin, lamotrijin, valproat, gabapentin ve benzodiazepinler sayılabilir. Her ne kadar kısıtlı çalışmalar olsa da karbamazepin’in paroksizmal dizartrinin, okskarbazepin’in de ağrılı paroksizmal semptomların süresini ve şiddetini azalttığı bildirilmiştir. Paroksizmal belirtili hastalar, yeni nesil antiepileptiklerden de yararlanmaktadır. Bu grup içindeki lamotrijin’in paroksizmal dizartride yararlı olduğuna ilişkin olgu bildirileri vardır.

Antiepileptiklerin başarısız olduğu durumlarda bromokriptin ve asetazolamid’den de faydalanılabilir. Bromokriptin özellikle pozitif duysal semptomlarla giden paroksizmal ataklarda ve paroksizmal konverjans spazmının tedavisinde oldukça etkilidir. Ayrıca sistemik oral tedaviler ile kontrol altına alınamayan hastalarda botulinum toksin enjeksiyonu ya da intravenöz metil prednizolon tedavileri de yararlı olur.                                                                                                                                   

İnkontinans

 

Multipl sklerozlu bireylerin %50-80’inde mesane işlev bozuklukları görülür. Bu durum inkontinans, idrar retansiyonu veya idrar tutukluğu şeklinde yakınmalara neden olabilir. Hastaların ev dışında günlük yaşamlarını sürdürmede zorlanmasından dolayı inkontinansın MS’de yaşam kalitesini en çok bozan belirtilerden biri olduğu söylenebilir. Mesanenin detrüsör kası kasılırken internal ve eksternal sfinkterlerin gevşemesi ve depolama sırasında tam tersinin olması normal idrar yapma için zorunludur. Multipl sklerozda izlenen inkontinansın patofizyolojisinde bu sinerjiyi bozan iki mekanizma vardır. Bunlardan birincisi detrüsör hiperaktivitesidir. Detrüsör kasında uygunsuz şekilde ortaya çıkan kasılmalar ani idrar boşaltma hissi ’yetişememe’ ile sonuçlanır; hareket güçlüğü olanlarda ise bu durum sıkışma inkontinansına neden olur. İnkontinansın ikinci nedeni ise mesanenin taşması şeklinde olan inkontinansdır. Bu durumda mesane hacminin artmasına karşın hastada sıkışma hissi yoktur ve mesane taşma şeklinde boşalır. Burada detrüsör kas kasılırken sfinkter miksiyon süresince gevşemesini koruyamaz. Bunun sonucunda miksiyonu başlatamama ve mesane tam olarak boşalıncaya kadar sürdürememe nedeniyle idrar tutukluğu şeklinde yakınmalar ortaya çıkar. Bu durum mesanede artık idrar kalmasına sebep olur. Multipl sklerozlu bireylerde inkontinans sorunu ortaya çıktığında, detrüsör hiperaktivitesine veya taşmaya bağlı olup olmadığı mesanede postmiksiyonel artık idrar miktarının ölçümü ile anlaşılabilir. Post miksiyonel artık idrar 100 ml’nin üzerindeyse temiz aralıklı kateter (TAK) uygulaması yararlı olur. Postmiksiyonel artık idrar miktarı 100 ml’nin altında ise hastalar antikolinerjik ilaçlardan yararlanabilirler. Antikolinerjikler mesanede M2 ve M3 muskarinik reseptörleri bloke ederek detrüsör hiperaktivitesini ortadan kaldırır. Bu grup içinde en sık kullanılan ilaçlar arasında oksibutinin, propiverin, tolterodin, darifenasin ve trospium bulunur. Başlıca yan etkiler ağız kuruluğu, kabızlık ve bulanık görmedir. Tolterodin ve darifenasin bu grup içinde mesaneye en spesifik antikolinerjiklerdir. Detrüsör hiperaktivitesi olan hastalarda özellikle insomnia ve depresyon gibi ek sorunların da olması durumunda amitiriptilin ve imipramin gibi antikolinerjik etkisi fazla olan trisiklik antidepresanlar tercih edilebilir. Bu ilaçlar gece tek doz olarak kullanılabilir.  Her iki ilaç da 10 mg/gün dozunda başlanır ve etkin doza kadar arttırılır. Bu tedavilerden yanıt alınamayan durumlarda desmopresin’in nazal sprey, damla ve oral tablet formları diğer bir seçenektir. Başlıca noktüri şikayeti olanlar bu tedaviden yararlanabilir. Böbrekte toplayıcı tübüllerde suyun rezorbsiyonunu arttıran bu ilaç, su retansiyonu ile hiponatremiye neden olabilir. Bu yan etkisi sıklıkla tedavinin başlandığı ilk haftalar içinde ortaya çıkar. İlacın kullanımı sırasında ilk haftalarda serum sodyum düzeyinin bakılması gerekmektedir.

 

Dirençli olgularda intravezikal ilaç uygulaması bir başka tedavi seçeneğidir. Multipl sklerozlu hastalarda sık karşılaşılan alt üriner sistem infeksiyonlarına yönelik antibiyotik profilaksisi birçok hastada yararlı olabilir. Trimetoprim-sulfometaksozol (40/200 mg/gün dozunda) ve nitrofurantoin’in (50-100 mg/gün doz aralığında) direnç gelişme gibi bir soruna karşın etkili oldukları gösterilmiştir.

 

Konstipasyon ve gaita inkontinansı

 

Multipl sklerozlu bireylerin %60-70’inde gaita inkontinansı ve konstipasyon şeklinde orta bağırsak işlev bozuklukları görülür. Gaita inkontinansı, anal sfinkter işlev bozukluğuna, pelvik taban kas dissinerjisi ve yavaşlamış bağırsak motilitesine bağlı olarak ortaya çıkar. Konstipasyonun şiddeti, engellilik düzeyi, hareketlerin azalması ve otonom işlev kaybı ile orantılıdır. Konstipasyonun tedavisinde medikal tedaviden önce düzenli olarak yapılan 5-10 dakikalık karın masajlarıyla bağırsak hareketlerinin sağlanması, mobilizasyonun ve sıvı alımının arttırılması, posalı besinlerden zengin dietin ve tuvalet alışkanlığının düzenlenmesi gibi konservatif yöntemler denenmelidir. Bu yöntemler düzenli uygulanırsa konstipasyonu azaltabilirler.  Konservatif yöntemlerin yeterince etkili olmadığı olgularda ilaç tedavilerinden yararlanılır. Bu tedaviler arasında laksatifler (laktüloz) ve katartikler kullanılabilir. İlaç tedavisinin yetersiz olduğu durumlarda, enema veya lavman uygulamaları yararlı olur. Gaita inkontinansı, hastalarda sosyal geri çekilme ve psikolojik sorunlara yol açabilir. Bu durumda hastalara öncelikle düzenli olarak tuvalete gitmeleri ve bağırsaklarını kendileri hissetmeseler de boşaltmaları önerilmelidir. Gaita inkontinansında ilaç tedavisi sıklıkla işe yaramamaktadır. Ancak biyogeribildirim yöntemi ile pelvik kasların tekrar eğitimi sağlanabilir. Bunda anüse bir balon prob yerleştirilerek hastaların pelvik taban kaslarını doğru şekilde kasmaları tekrar öğretilmesi yararlı olabilir.

 

Cinsel işlev bozuklukları ve impotans

 

Multipl sklerozda cinsel işlev bozuklukları yaşam kalitesini bozan belirtilerden biridir. Buna karşın günlük pratikte oldukça az sorgulanır.  Cinsel işlev bozukluklarının sıklığı multipl sklerozlu kadınlarda %50-60, erkeklerde ise %70-80 düzeyindedir. Multipl sklerozda her iki cinste cinsel isteksizlik, anorgazmi, kadınlarda lubrikasyon azlığı şeklinde görülebilir. Erkeklerde impotans şeklinde ortaya çıkan yakınmalar medikal tedaviye yanıt verebilir. İmpotansın ortaya çıkışına MSS’deki nöronal hasar dışında depresyon ve kronik yorgunluk gibi sebepler de neden olabilir. Erektil işlev bozukluğunda kullanılan medikal tedavilerin başında fosfodiesteraz inhibitörü olan sildenafil ve tadalafil bulunur. Reseptörleri sadece periferde bulunan bu ilaçlar yalnızca seksüel uyaran varlığında ereksiyon sağlamaktadır. Sildenafii’in 65 yaş altında 50 mg, 65 yaş üzerinde 25 mg’lık başlangıç dozu hastanın gereksinimine göre günde 100 mg’a kadar arttırılabilir. İlacın cinsel ilişkiden 30-60 dakika önce alınması önerilmektedir. Tadalafil’in de MS ile ilişkili erektil disfonksiyonda etkin olduğu gösterilmiştir. Bu ilaçlar, 10 mg’lık başlangıç dozu ile alınmakta, bunun yetersiz olduğu durumlarda 20 mg’a kadar doz yükseltilebilmektedir. Tadalafil’in sildenafil’den en önemli farkı ise cinsel ilişkinin hemen öncesinde alınma zorunluluğunun olmamasıdır. İlaç tedavisine yanıtsız hastalarda penil papaverin enjeksiyonu ve penil protez cerrahisi uygulanabilecek diğer seçeneklerdir.

 

Tremor

 

Multipl sklerozlu hastaların  %20-80’inde postural, aksiyon ve intansiyonel tremor görülebilir. En sık karşılaşılan tremor tipi postural ve kinetik aksiyon tremorudur. Bu duruma sıklıkla rubroserebellar yollarda MS patogenezine bağlı işlev kaybı neden olmakla birlikte izole subkortikal/kortikal lezyonu olan hastalarda da tremor oluşabildiği bildirilmiştir. Hastaların yaklaşık %20’sinde tremor ciddi düzeydedir. Multipl skleroza bağlı tremorun tedavisi oldukça güçtür; bu konuda araştırılmış tedaviler, izoniazid, topiramat, primidon, klonazepam ve botulinum toksini’dir. Primidon’unun ileri düzeyde serebellar tremoru olan MS hastalarında yararlı olduğuna ilişkin olgu bildirileri vardır. Bir çalışmada 30-750 mg/gün dozunda kullanıldığı, ciddi yan etki gözlenmediği ve iyi tolere edildiği bildirilir. Primidon kullanımı sırasında en sık görülen yan etki uyku eğilimindeki artıştır.

 

İlaç değişimli, plasebo kontrollü bir çalışmada botulinum toksini’nin üst ekstremite tremorunu azalttığı gösterilmiştir. Parezisi olmayan ve üst ekstremitesini tremor nedeni ile yeterli şekilde kullanamayan hastalarda botulinum toksini tavsiye edilebilecek bir seçenektir. Medikal tedaviye dirençli ve ciddi işlev kayıplarına neden olan tremorda derin beyin stimülasyonu diğer bir seçenektir. Bu uygulamada, derin beyin stimülatörleri talamusun ventro-infero-medial (VIM) çekirdeğine yerleştirilir. Multipl sklerozda görülen tremorda, hastaların başlangıçta beyin stimülasyonundan faydalanmasına karşın etki genellikle uzun süreli olmaz ve uzun dönemde hastaların çoğu işlevsel açıdan engelli hale gelirler.

 

Bilişsel işlev bozuklukları

 

Multipl sklerozlu bireylerin %40-70’inde nöropsikolojik değerlendirmelerde değişik düzeylerde bozukluklar saptanır. Bilişsel bozukluklar hastalığın ilk dönemlerinde oldukça seyrek görülür. Multipl sklerozdaki bilişsel işlev bozuklukları başlıca bilgiyi işleme hızı, dikkat ve yürütücü işlev bozuklukları şeklinde görülmektedir. Hastaların bellek, implisit öğrenme ve dil işlevleri genellikle sağlamdır. Bu sonuçlar MS’li hastalarda demans düzeyine kadar varan bilişsel yıkımın sık olmadığını ortaya koyar. Bilişsel bozukluklar hastalığı hızlı ilerleyen, progresif gruplarda daha belirgin düzeydedir. Multipl sklerozlu bireylerde, bilişsel bozukluğun şiddeti ile total lezyon yükü arasında bir korelasyon olduğu bildirilmiştir. Multipl sklerozda Alzheimer Hastalığı’na benzer şekilde kolinerjik nöronlarda spesifik bir kayıp saptanmamıştır ve asetilkolinesteraz inhibitörlerinin kullanıldığı klinik çalışmalar başarısızlık ile sonuçlanmıştır. Bu konuda birçok çalışma yapılmasına karşın, bilişsel bozukluğun semptomatik tedavisi klinik pratikte hastaların yaşam kalitesine önemli bir katkı sağlamamıştır. Bu nedenle bilişsel işlev bozukluğuna sahip hastalarda tedavideki temel yaklaşım, MS’in ilerlemesini durdurmak olarak özetlenebilir.

 

Psödobulber duygulanım bozukluğu

 

İstemsiz duygusal dışavurum olarak tanımlanan psödobulber afekt özellikle hastalığın ileri dönemlerinde ortaya çıkar. Patolojik ağlama, patolojik gülmeye göre daha sık görülür. Bu durum özellikle inen yolların bilateral hasarında sık olarak gözlemlenir. Psödobulber afektin tedavisinde kullanılan birinci basamak tedaviler antidepresanlardır ve duygudurum bozukluğunda etkin olan dozlarına göre daha düşük dozlarda bile etki gösterdiği bildirilmiştir. Özellikle patolojik ağlamada düşük doz trisiklik antidepresanlar veya serotonin geri alım inhibitörleri kullanılabilir. Bu grubun yan etkilerinin trisikliklere göre daha az olması nedeni ile öncelikle seçilebilir. Ancak nörojen mesanesi olan hastalarda antikolinerjik yan etkinin yararlı olacağı hastalarda trisiklikler iyi bir seçenek olabilirse de sedatif etkileri kullanım güçlüğü yaratabilir. Psödobulber afektte amitriptilin’in ortalama 50-60 mg/gün dozunda hastaların yaklaşık %75’inde yararlı olduğu bildirilmiştir. Çalışmaların çoğunda vasküler kaynaklı psödobulber semptomlara karşı fluoksetin, sitalopram, sertralin ve paroksetin’inin etkinliğini araştırılmış ve psödobulber duygudurum bozukluğunda etkin oldukları bildirilmiştir. Ayrıca bu ilaçlara iyi yanıt alınamayan olgularda ketiapin gibi atipik antipsikotikler ve tioridazin gibi birinci basamak antipsikotikler etkili olabilir.

 

Patolojik yorgunluk 

 

Multipl sklerozlu bireylerin  %70-95’inin en sık yakındığı yorgunluk, kişiden kişiye göre değişen özellikleri ve tanımının net olmaması nedeniyle değerlendirilmesi güç olan bir belirtidir.  Patolojik yorgunluk günlük rutin işlerin yeterli düzeyde yerine getirilmesine engel olacak şiddette fiziksel ve zihinsel yorgunluk hissi olarak tanımlanabilir. Yorgunluğun değerlendirilmesinde en sık kullanılan ölçek Krupp’un yorgunluk şiddet ölçeğidir. Ancak bu testin sübjektif doğası, hastaların tedaviye yanıtlarının değerlendirilmesini ve bilimsel çalışmaların yapılmasını güçleştirir.

 

Multipl skleroz hastalarında görülen kronik yorgunluğun patofizyolojisi çok net bilinmez. Multipl sklerozlu bireylerde sekonder nedenlerle de kronik yorgunluk ortaya çıkabilir. Bunlar içinde majör depresyon, uyku bozuklukları ve ilaçlara bağlı (örneğin interferonlar) yorgunluk sayılabilir. Multipl skleroza bağlı yorgunluğun depresyonda izlenen keyifsizlik ve iş yapma isteksizliğinden ayırt edilmesinde depresyonda izlenen diğer belirtilerin sorgulanması yardımcı olabilir. Patolojik yorgunlukta en sık kullanılan ilaçlar modafinil ve amantadin’dir. Bir çalışmada, modafinil’in 200 mg/gün dozunda yorgunluk hissini azalttığı ancak ilginç şekilde 400 mg/gün dozda etkisinin ortadan kalktığı gösterilmiştir. Amantadin ile yapılan çalışmalar, ilacın yorgunluk üzerine olan etkisinin sıklıkla sübjektif parametrelerde ve minimal düzeyde olduğu göstermektedir.

Modafinil ve amantadin dışında yüksek doz asetilsalisilik asit de multipl sklerozdaki patolojik yorgunlukta yararlı olabilir. Medikal tedaviler dışında bilişsel davranışsal tedaviler ve gevşeme egzersizlerinin yararlı olduğu bildirilmiştir. Ayrıca aerobik egzersizler, aletli pilates, enerjiyi verimli kullanma yöntemleri, yoga ve beden soğutucu giysiler de yararlı olabilir.

 

 

Kaynaklar

 

1, S. & Banwell, B. Pediatric multiple sclerosis. Curr. Opin. Neurol.2017; 30, 216–221.

2. Multiple Sclerosis International Federation.  Atlas of MS 2013: mapping multiple sclerosis  around the world. MSIF.org https://www.msif.org/ wp- content/uploads/2014/09/Atlas- of-MS.pdf  (2013).

3. Chen, A. Y., Chonghasawat, A. O; Leadholm, K. L. Multiple sclerosis: frequency, cost, and economic burden in the United States. J. Clin. Neurosci. 2017; 45, 180–186 .

4.osati, G. The prevalence of multiple sclerosis in the world: an update. Neurol. Sci. 2001; 22, 117–139

5.  Koch- Henriksen, N. & Sorensen, P. S. The changing demographic pattern of multiple sclerosis epidemiology. Lancet Neurol. 2010; 9: 520–532.

6. Çelik Y, Birgili Ö, Yılmaz H. ve ark. Prevalance of multiple sclerosis in the metropolitan area Edirne City, Turkey. Balkan Med J 2011;28:193-196.

7. Hakkanson I. Biomarkers and disease activity in Multiple Sclerosis (A cohort study on patients with clinically isolated syndrome and reapsing remitting multiple sclerosis. Linkoping University Medical Dissertation no 1697. LiU-Tryck-Linkoping, Sweden 2019 (ıSBN 978-91-7685-012-1)

8.Türkbörü U.Alp R, Sur H, Gul L.Prevalance of multiple sclerosis door-to-door survey in Maltepe,İstanbul, Turkey. Neuroepidemiol 2006; 27:17-21.

9. Diker MH. Lavhavi Tasallup. Asabiye Hastalıkları, İkinci cilt, Devlet Matbaası, İstanbul, 1929, s.142-156.

10. Mutlu N. Multiple Sclerosis in Turkey (Etiologic and symptomatologic study of four hundred ten cases) Arch Neurol Psychiatr. 1954, 55:511-516.

11. Dean G, Aksoy H, Akalın T, Middleton L, Kyriallis K. Multiple sclerosis in the Turkish and Greek-speaking communities of Cyprus. A United Nations (UNHCR) Bicommunual project. J Neurological Sci 1997;145:163-168.

12. Olsson, T., Barcellos, L. F.; Alfredsson, L. Interactions between genetic, lifestyle and environmental risk factors for multiple sclerosis. Nat. Rev. Neurol. 2017:13, 25–36.

13. Arıkanoğlu A, Shugaiv E, Tüzün E, Eraksoy M. Impact of cigarette smoking on conversion from clinically isolated syndrome to clinically definite multiple sclerosis. Int J Neurosci 2013,  7: 476-479 doi:10.3109 / 00207454.2013764498.

14. Baranzini, S. E. & Oksenberg, J. R. The genetics of multiple sclerosis: from 0 to 200 in 50 years. Trends Genet. 2017;33, 960–970. 

2066–2082.

15. Lassmann, H., van Horssen, J., Mahad, D. Progressive multiple sclerosis: pathology and pathogenesis. Nat. Rev. Neurol. 2012;8, 647–656.

16. Lassmann, H. Targets of therapy in progressive MS. Mult. Scler. 2017;23:1593–1599.

17. Miller DH, Barkhof F, Montalban X, Thompson A, Filippi M.Clinically isolated syndromes suggestive of MS: part 1: natural history, pathogenesis, diagnosis and treatment. Lancet Neurol 2005;4: 281–288

18. Compston A, ve ark.. Mc Alpine’s Multiple Sclerosis. Fourth edition Churchill Livingstone, Elsevier, London,2006

19. McDonald WI , Compston A, The symptoms and signs of multiple sclerosis. In: Compston A, Confavreux C, Lassmann H, McDonald W I, Miller D, Noseworthy J, Smith K, Wekerle H eds. McAlpine’s Multiple Sclerosis 4th ed Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2006. s. 285-346.

 20.  Göksungur TM, 2015Göksungur M T, Ailesel Multipl skleroz hastalarının demografik ve klinik özellikleri ile Carter etkisinin araştırılması. Uzmanlık Tezi, 2015

21. Stankiewicz J, Muliple Sclerosis and Allied Demyelinating Diseases. In Adam’s and Victor’s Principlesof Neurology, eds Allan H Roper,Martin A 21muels,Joshua P Klein, Tenth Edition,New York,2014, s.915-945

 22. Paty DW, Ebers GC. (ed) Multiple Sclerosis, Contratemporary Neurology Series.FA Davis Company, Philadelphia, 1998.

23.Tüzün, E., Akman-Demir G,  Eraksoy, M, Paroxysmal attacks in multiple sclerosis. Mult Scler, 2001, 7: 402-404.

24.  Kıyat Atamer A. Multipl skleroz’da patolojik yorgunluk. Uzmanlık Tezi. 2001

25.Tülek Z. Durna Z, Eraksoy M. Exploring sexual problems among patients with multiple sclerosis Acta Neurol Scand 2011,124:68-9 (comment on)

26. Yüceyar N,ve ark, Multipl Skleroz’da Doğal Seyir ve Klinik Prognostik Özellikler. Journal of Neurological Sciences [Turkish], 2007.; 24: 11;135-43

27. Bir LS., Multipl skleroz: doğal seyir ve prognoz. Türkiye Klinikleri Nöroloji Dergisi Multipl Skleroz Özel Sayısı 2009; 2: 29-37

28. Thompson A J, Banwel BL, Barkhof F ve ark. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria Lancet Neurology 2018, 2:162-173.

29. Filippi M,Bar-Or A,Piehl F, ve ark.Multiple Sclerosis, Nature Reviews. 2018; 4(43):1-27.

30. Toledano M,. Weinshenker B G, Solomon A A J. Clinical Approach to the Differential Diagnosis of Multiple Sclerosis Curr Neurol Neurosci Rep 2015; 15: 57

31. Akman Demir FG, Eraksoy M, Gürvit ÝH, Saruhan -Direskeneli G, Aral O ve ark..Paroxysmal dysarthria and ataxia in a patient with Behçet’s disease J Neurol 1995,

32. Kurtuncu M. , Tuzun E. , Durmus H ve ark.Primary cerebral lymphoma with a 5-year tosingle-agentcorticosteroids.Leukemia&Lymphoma, 2009,50:1552-1553.

33. Coban, A, Akman-Demir, G, Ozsut, H Eraksoy, Ml. Multiple Sclerosis–like clinical and magnetic resonance imaging findings in Human Immunodeficiency Virus Positive-Case

The Neurologist:  2007 ; 3 : 154-157

34. Eraksoy M, Özdemir C. Behçet hastalığının nörolojik yönleri (Sinir sistemi belirtisi gösteren 24 olgunun klinik ve laboratuvar özellikleri) Saylan T,Övül C,Azizlerli G, Özarmagan G, (eds) II. Behçet Günü (8 Mart 1984, İstanbul), İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi, Rektörlük No3292.Fakülte No:154 İstanbul, 1984: s25-35

35. Gündüz T,Emir E, Kürtüncü M ve ark.,Cognitive impairment in neuro-Behcet’s disease and multiple sclerosis: a comparative study.Int Nerosci 2012;122:650-656

36. Shugaiv E,.Aydoseli A, Kocasoy,Orhan E, Güngör İ, İzgi AN,Eraksoy M ve ark Demiyelinizan hastalığı taklit eden bir arteryövenöz fistül olgusu. Klin Tıp Bilim Derg 2014,3:48-55